藥物濫用檢測試劑技術審查指導原則（征求意(yi)見稿）
藥(yao)物濫用(yong)(yong)(yong)(Drug Abuse)指非醫療用(yong)(yong)(yong)途濫用(yong)(yong)(yong)麻醉藥(yao)品(pin)和(he)(he)精(jing)神藥(yao)品(pin)的(de)一種行(xing)為，目(mu)的(de)是為體驗該物質(zhi)產(chan)生(sheng)的(de)特殊精(jing)神效(xiao)應，其結果(guo)是對所濫用(yong)(yong)(yong)藥(yao)物產(chan)生(sheng)精(jing)神依賴及軀體依賴，并導致健康(kang)、社會和(he)(he)法律后果(guo)。
藥物濫用(yong)(yong)物質(zhi)根據藥理(li)學（藥效作(zuo)用(yong)(yong)）進行分(fen)類(lei)(lei)(lei)主(zhu)要(yao)包括：(1) 中樞(shu)抑制類(lei)(lei)(lei)：如(ru)鎮靜(jing)催眠藥、阿片類(lei)(lei)(lei)；(2) 中樞(shu)興(xing)奮(fen)類(lei)(lei)(lei)：如(ru)苯丙(bing)胺類(lei)(lei)(lei)、可卡因；(3) 致(zhi)幻(huan)類(lei)(lei)(lei)：如(ru)麥(mai)司(si)卡林、大麻；(4)兼具興(xing)奮(fen)和(he)致(zhi)幻(huan)作(zuo)用(yong)(yong)：如(ru)MDMA (搖(yao)頭丸(wan))。
目前國內常用(yong)的(de)藥(yao)物濫(lan)用(yong)檢(jian)測(ce)(ce)試劑為應用(yong)免(mian)(mian)(mian)(mian)疫(yi)(yi)膠(jiao)體(ti)金技術(shu)（ICT）的(de)定(ding)性檢(jian)測(ce)(ce)試劑，主要(yao)被測(ce)(ce)物為甲(jia)基(ji)苯丙胺（冰毒(du)）、嗎啡(fei)、四氫大麻酚酸、可卡因、氯胺酮等，用(yong)于藥(yao)物濫(lan)用(yong)的(de)初篩。其(qi)他(ta)免(mian)(mian)(mian)(mian)疫(yi)(yi)檢(jian)測(ce)(ce)方法(fa)如(ru)放(fang)射免(mian)(mian)(mian)(mian)疫(yi)(yi)法(fa)（RIA）、酶免(mian)(mian)(mian)(mian)疫(yi)(yi)分(fen)析（EIA）包(bao)括酶聯(lian)放(fang)大的(de)免(mian)(mian)(mian)(mian)疫(yi)(yi)測(ce)(ce)試技術(shu)（EMIT）和酶聯(lian)免(mian)(mian)(mian)(mian)疫(yi)(yi)吸附(fu)測(ce)(ce)試技術(shu)（ELISA）、熒光偏振免(mian)(mian)(mian)(mian)疫(yi)(yi)分(fen)析（FPIA）等國內應用(yong)較少。
本指導原則針(zhen)對應用(yong)膠體金法的藥物濫(lan)用(yong)定性(xing)檢(jian)測試劑，對該類試劑注(zhu)(zhu)冊(ce)(ce)申報(bao)資料(liao)(liao)的準備及撰寫進(jin)行要(yao)求，同時也(ye)為技術審評(ping)部門(men)對注(zhu)(zhu)冊(ce)(ce)申報(bao)資料(liao)(liao)的技術審評(ping)提供參考。
本(ben)指導原則是(shi)對該類試劑注冊申(shen)(shen)報資料的一般要求，申(shen)(shen)請人應(ying)(ying)依據(ju)產品(pin)的具(ju)體特性確定其中內(nei)(nei)容是(shi)否適用，若不適用，需具(ju)體闡述理(li)由及相應(ying)(ying)的科學依據(ju)，并依據(ju)產品(pin)的具(ju)體特性對注冊申(shen)(shen)報資料的內(nei)(nei)容進行充實和細化。如申(shen)(shen)請人認為有必要增加本(ben)指導原則不包含的研究內(nei)(nei)容，可自行補充。
本(ben)指(zhi)導(dao)原(yuan)則是對申請人和審(shen)查人員的指(zhi)導(dao)性(xing)文件，但不(bu)包(bao)括注冊審(shen)批所涉及的行(xing)政事項，亦(yi)不(bu)作為(wei)法(fa)規強制執行(xing)，如果有能夠(gou)滿足相關(guan)法(fa)規要(yao)求的其它方法(fa)，也(ye)可以采用，但需(xu)要(yao)提(ti)供詳細的研究資料和驗證資料，相關(guan)人員應在遵(zun)循相關(guan)法(fa)規的前(qian)提(ti)下使用本(ben)指(zhi)導(dao)原(yuan)則。
本(ben)指(zhi)(zhi)導(dao)原則是在(zai)現(xian)行(xing)(xing)法規(gui)和(he)標(biao)準體系以(yi)及當前認知水平(ping)下(xia)制定的(de)，隨著法規(gui)和(he)標(biao)準的(de)不(bu)斷(duan)完善(shan)，以(yi)及科學技術的(de)不(bu)斷(duan)發展，本(ben)指(zhi)(zhi)導(dao)原則相(xiang)關內容(rong)也將適時進行(xing)(xing)調整。
本指導(dao)原則(ze)主要針對應用(yong)(yong)膠體(ti)金方(fang)(fang)法(fa)(fa)的(de)(de)藥(yao)物濫用(yong)(yong)定(ding)(ding)性(xing)檢(jian)測(ce)(ce)試劑注(zhu)冊申報資料的(de)(de)準備(bei)及(ji)撰寫，其它基于層析法(fa)(fa)的(de)(de)定(ding)(ding)性(xing)檢(jian)測(ce)(ce)試劑或免疫技術(shu)的(de)(de)半定(ding)(ding)量藥(yao)物濫用(yong)(yong)檢(jian)測(ce)(ce)試劑可參(can)照本指導(dao)原則(ze)，但應根據產(chan)品的(de)(de)具體(ti)特性(xing)確定(ding)(ding)其中(zhong)內容是(shi)否(fou)適(shi)(shi)(shi)(shi)用(yong)(yong)，如不適(shi)(shi)(shi)(shi)用(yong)(yong)，應另(ling)行(xing)選(xuan)擇適(shi)(shi)(shi)(shi)用(yong)(yong)自身方(fang)(fang)法(fa)(fa)學(xue)特性(xing)的(de)(de)研究步驟及(ji)方(fang)(fang)法(fa)(fa)。本指導(dao)原則(ze)適(shi)(shi)(shi)(shi)用(yong)(yong)于進行(xing)首次注(zhu)冊申報和相關許可事項變更的(de)(de)產(chan)品。
綜述資料主要(yao)包括產(chan)(chan)品預期用途(tu)、產(chan)(chan)品描述、有關(guan)生物安全(quan)性的(de)(de)說明、研究結(jie)果的(de)(de)總結(jie)評(ping)價以及同(tong)類(lei)產(chan)(chan)品上(shang)市情(qing)況介紹等內容，其(qi)中同(tong)類(lei)產(chan)(chan)品上(shang)市情(qing)況介紹部分應著重從方法學及檢出限、特異(yi)性等方面寫明擬申報產(chan)(chan)品與目(mu)前市場上(shang)已獲批準的(de)(de)同(tong)類(lei)產(chan)(chan)品之間的(de)(de)主要(yao)區別。應符合《體外(wai)診斷試(shi)劑注冊管理辦法（試(shi)行(xing)）》（以下(xia)簡稱《辦法》）和《體外(wai)診斷試(shi)劑注冊申報資料基本要(yao)求》（國食藥(yao)監(jian)械[2007]609號）的(de)(de)相關(guan)要(yao)求。
說明(ming)書承載(zai)了(le)產(chan)品預期用(yong)(yong)途、實(shi)驗(yan)操作方法(fa)(fa)、檢(jian)(jian)(jian)驗(yan)結果(guo)的(de)解(jie)釋(shi)(shi)以及相關注(zhu)意(yi)(yi)事(shi)項(xiang)等重(zhong)(zhong)要信息(xi)，是指導(dao)使(shi)(shi)(shi)用(yong)(yong)人員正(zheng)(zheng)確(que)操作、針對(dui)檢(jian)(jian)(jian)驗(yan)結果(guo)給出(chu)合理醫學解(jie)釋(shi)(shi)的(de)重(zhong)(zhong)要依據，也是體(ti)外診(zhen)斷(duan)試劑(ji)注(zhu)冊(ce)申報的(de)重(zhong)(zhong)要文件(jian)之一。藥(yao)物(wu)濫用(yong)(yong)檢(jian)(jian)(jian)測試劑(ji)通常(chang)用(yong)(yong)于藥(yao)物(wu)濫用(yong)(yong)的(de)初篩檢(jian)(jian)(jian)測。鑒于其預期用(yong)(yong)途的(de)特殊性，說明(ming)書中對(dui)預期用(yong)(yong)途的(de)準確(que)描(miao)述(shu)、對(dui)樣本要求與采集、檢(jian)(jian)(jian)驗(yan)結果(guo)的(de)解(jie)釋(shi)(shi)、檢(jian)(jian)(jian)驗(yan)方法(fa)(fa)的(de)局限(xian)性、注(zhu)意(yi)(yi)事(shi)項(xiang)等內容的(de)解(jie)釋(shi)(shi)尤為重(zhong)(zhong)要，有(you)助(zhu)于使(shi)(shi)(shi)用(yong)(yong)者正(zheng)(zheng)確(que)使(shi)(shi)(shi)用(yong)(yong)試劑(ji)，正(zheng)(zheng)確(que)解(jie)讀(du)結果(guo)。
產品(pin)說(shuo)明書的所有(you)內容均應與申請人提交(jiao)的注冊申報資(zi)料中的相(xiang)關(guan)研究結果保持一致，如某些內容引用自參考文獻(xian)，則應以規范(fan)格(ge)式對此內容進行(xing)標注，并單獨(du)列明文獻(xian)的相(xiang)關(guan)信息。結合相(xiang)關(guan)法規要(yao)求及藥物(wu)濫用檢測試劑的特性，下面對說(shuo)明書的重點內容作詳細說(shuo)明。
1.【產品名稱】
產(chan)品的(de)通用(yong)名(ming)(ming)稱按(an)照《辦法》中通用(yong)名(ming)(ming)稱的(de)命(ming)名(ming)(ming)原則應為(wei)：被(bei)檢(jian)物名(ming)(ming)稱+檢(jian)測試(shi)劑盒(he)（膠體(ti)金法）。如：安(an)非(fei)他明檢(jian)測試(shi)劑盒(he)（膠體(ti)金法）；如為(wei)多項(xiang)檢(jian)測試(shi)劑盒(he)，可命(ming)名(ming)(ming)為(wei)：被(bei)檢(jian)物名(ming)(ming)稱（分別列(lie)出）+聯(lian)(lian)合檢(jian)測試(shi)劑盒(he)（膠體(ti)金法）。如：嗎啡、甲基安(an)非(fei)他明、氯胺(an)酮聯(lian)(lian)合檢(jian)測試(shi)劑盒(he)(膠體(ti)金法)。
2.【包裝(zhuang)規格(ge)】
對產品(pin)包裝規(gui)格(ge)的(de)描述應包括試劑(ji)的(de)類型(xing)（條形(xing)、板型(xing)、檢測(ce)杯等）以及每包裝的(de)數量（多少人(ren)(ren)份(fen)）。如：板型(xing) 40人(ren)(ren)份(fen)/盒，條型(xing) 50人(ren)(ren)份(fen)/盒。
3.【預期用途】應至(zhi)少包(bao)括以下(xia)幾部(bu)分內容(rong)：
（1）對預期(qi)用(yong)(yong)途的具體描述(shu)應包(bao)括以(yi)下內容：該產品用(yong)(yong)于定(ding)性檢(jian)(jian)測(ce)；說(shuo)明適(shi)用(yong)(yong)的樣(yang)本類(lei)型，明確被(bei)測(ce)物(wu)(wu)通用(yong)(yong)名，說(shuo)明被(bei)測(ce)物(wu)(wu)的臨界值(zhi)，并強調用(yong)(yong)于“被(bei)測(ce)物(wu)(wu)”的初篩(shai)檢(jian)(jian)測(ce)。如：該產品用(yong)(yong)于定(ding)性檢(jian)(jian)測(ce)人體尿液中臨界濃度(du)為50 ng/ml的四(si)氫(qing)大麻酚(fen)(fen)酸,用(yong)(yong)于四(si)氫(qing)大麻酚(fen)(fen)酸的初篩(shai)檢(jian)(jian)測(ce)。
（2）簡(jian)介待測藥(yao)物(wu)(wu)的特征(zheng)，包括(kuo)分子(zi)(zi)式、分子(zi)(zi)結(jie)構(gou)、其(qi)結(jie)構(gou)類似(si)物(wu)(wu)、主要(yao)(yao)代謝途徑、藥(yao)代動(dong)力學特征(zheng)（半衰期(qi)）、主要(yao)(yao)代謝產(chan)物(wu)(wu)及(ji)其(qi)結(jie)構(gou)類似(si)物(wu)(wu)。簡(jian)介該(gai)藥(yao)物(wu)(wu)的藥(yao)理(li)作用，濫用后導致的軀體及(ji)精(jing)神表現。
（3）被(bei)測物檢測的確認方法。
注意：預期用途中應(ying)描述該試(shi)劑僅用于藥物濫用的(de)(de)(de)初篩檢(jian)測，需要(yao)進(jin)一步確認及評價(jia)的(de)(de)(de)樣本應(ying)采用靈(ling)敏度及特異性更高的(de)(de)(de)檢(jian)測方法(fa)(fa)進(jin)行。如：氣相色(se)譜(pu)法(fa)(fa)/質譜(pu)法(fa)(fa)(GC/MS)、高效液相色(se)譜(pu)法(fa)(fa)（HPLC）等。
4.【主要組成(cheng)成(cheng)分】
（1）應描述試(shi)劑(ji)條/卡結構組成、檢測線(xian)、質(zhi)控線(xian)包(bao)被及金標記(ji)的(de)(de)抗(kang)(kang)(kang)原(yuan)抗(kang)(kang)(kang)體(ti)(ti)的(de)(de)來源信(xin)息(xi)，如抗(kang)(kang)(kang)原(yuan)結合物、單(dan)克隆抗(kang)(kang)(kang)體(ti)(ti)或多克隆抗(kang)(kang)(kang)體(ti)(ti)、抗(kang)(kang)(kang)體(ti)(ti)的(de)(de)動物源性、抗(kang)(kang)(kang)體(ti)(ti)克隆號、包(bao)被或標記(ji)物、包(bao)被抗(kang)(kang)(kang)原(yuan)抗(kang)(kang)(kang)體(ti)(ti)的(de)(de)濃度等信(xin)息(xi)。
（2）應(ying)說明實(shi)驗(yan)需要(yao)(yao)但(dan)本試劑(ji)盒未提供的主要(yao)(yao)材料。
5.【儲存條件及有效期(qi)】
儲存條件及(ji)有(you)效(xiao)期包(bao)括(kuo)試(shi)劑盒的(de)效(xiao)期穩定(ding)性(xing)、開(kai)封穩定(ding)性(xing)、運輸(shu)穩定(ding)性(xing)等有(you)關(guan)試(shi)劑保(bao)存的(de)重要信息(xi)；如(ru)有(you)必要,應注明試(shi)劑表(biao)面變化或變質時情況的(de)描述及(ji)相關(guan)警示。
應注(zhu)意描(miao)述膠體金試(shi)劑對(dui)環(huan)境溫度及濕度的要求，儲存條(tiao)件等(deng)。
6.【樣本要求】
應明確樣(yang)(yang)本(ben)(ben)類(lei)型、采集(ji)(ji)方(fang)法及樣(yang)(yang)本(ben)(ben)采集(ji)(ji)的(de)(de)注意事項(xiang)；描述樣(yang)(yang)本(ben)(ben)應使(shi)用的(de)(de)收(shou)集(ji)(ji)容器，保持樣(yang)(yang)本(ben)(ben)穩定性的(de)(de)儲存、運輸條件及儲存時(shi)間；描述避免使(shi)用的(de)(de)樣(yang)(yang)本(ben)(ben)類(lei)型；描述樣(yang)(yang)本(ben)(ben)處理方(fang)法：如尿液混濁是否需(xu)要離心、過濾等；說(shuo)明樣(yang)(yang)本(ben)(ben)采集(ji)(ji)、儲存不當(dang)可能造(zao)成的(de)(de)影響(xiang)、樣(yang)(yang)本(ben)(ben)中可能含有其他物質（應明確）造(zao)成的(de)(de)影響(xiang)。
7.【檢(jian)驗方法】
建(jian)議描述并以圖示(shi)形式顯(xian)示(shi)正確(que)的檢(jian)驗操(cao)作(zuo)方(fang)法(fa)、程序及(ji)注(zhu)意(yi)事項，可用圖示(shi)顯(xian)示(shi)不正確(que)的操(cao)作(zuo)方(fang)法(fa)等。特別注(zhu)意(yi)應(ying)強調(diao)操(cao)作(zuo)溫度及(ji)濕度條(tiao)件、讀取(qu)結(jie)果(guo)的時(shi)間。
8.【參(can)考值（參(can)考范圍）】
應(ying)說(shuo)明被測(ce)藥(yao)物(wu)在待測(ce)樣(yang)本類型中可檢出的(de)(de)臨界濃(nong)度(du)。應(ying)依據試(shi)劑所能(neng)夠檢測(ce)的(de)(de)目標化合(he)(he)物(wu)情況對參(can)考(kao)值進行科(ke)學描述(shu)，如嗎(ma)啡(fei)檢測(ce)試(shi)劑除對嗎(ma)啡(fei)顯示(shi)陽性結果外(wai)，還對包括代謝(xie)物(wu)為嗎(ma)啡(fei)的(de)(de)原型藥(yao)物(wu)以及(ji)單(dan)乙酰嗎(ma)啡(fei)等代謝(xie)物(wu)呈陽性反應(ying)，因此對參(can)考(kao)值的(de)(de)描述(shu)應(ying)概括為能(neng)夠檢出尿(niao)液樣(yang)本中高于300ng/mL濃(nong)度(du)的(de)(de)嗎(ma)啡(fei)及(ji)相當于300ng/mL嗎(ma)啡(fei)的(de)(de)結構類似(si)化合(he)(he)物(wu)。
9.【檢驗(yan)結果(guo)的解釋(shi)】
建議(yi)明(ming)確該(gai)檢(jian)(jian)測試劑在(zai)(zai)設計(ji)用途范圍(wei)內(nei)能(neng)夠檢(jian)(jian)出的(de)(de)(de)藥(yao)(yao)物(wu)（藥(yao)(yao)物(wu)原(yuan)型及其代謝產物(wu)、同(tong)類(lei)藥(yao)(yao)物(wu)/結(jie)構類(lei)似物(wu)等(deng)）。介紹(shao)可能(neng)造成藥(yao)(yao)物(wu)檢(jian)(jian)測陰(yin)性(xing)的(de)(de)(de)原(yuan)因，可說(shuo)明(ming)藥(yao)(yao)物(wu)轉陰(yin)取決(jue)于多種因素，包括藥(yao)(yao)物(wu)使用頻率、服藥(yao)(yao)量、代謝率和身體脂肪含量等(deng)。結(jie)合(he)藥(yao)(yao)物(wu)的(de)(de)(de)藥(yao)(yao)代動力(li)學及藥(yao)(yao)理(li)作(zuo)用，介紹(shao)待測藥(yao)(yao)物(wu)在(zai)(zai)體內(nei)可能(neng)存在(zai)(zai)的(de)(de)(de)時間(jian)以(yi)及可能(neng)持續作(zuo)用的(de)(de)(de)時間(jian)，描述樣本采集時間(jian)點對檢(jian)(jian)測結(jie)果的(de)(de)(de)影響，有助于結(jie)果的(de)(de)(de)解釋和判斷。
建(jian)議(yi)描(miao)述(shu)并以圖示(shi)形(xing)式顯示(shi)所(suo)有可能(neng)(neng)出現(xian)的檢(jian)測結(jie)果(guo)(guo)(guo)（如陽性(xing)、陰性(xing)、無效等(deng)）及檢(jian)測結(jie)果(guo)(guo)(guo)的解(jie)釋，包括觀察到特定(ding)結(jie)果(guo)(guo)(guo)之后(hou)(hou)(hou)應當采(cai)取的處理方法(fa)(fa)(fa)，如當質控線(xian)未出現(xian)（無效結(jie)果(guo)(guo)(guo)）代表(biao)的意義，原因分析，應采(cai)取的下一(yi)(yi)步方法(fa)(fa)(fa)，復測與(yu)否，復測后(hou)(hou)(hou)結(jie)果(guo)(guo)(guo)仍(reng)無效所(suo)應采(cai)取的措施(shi)，是(shi)(shi)否需(xu)(xu)要使用(yong)特異(yi)性(xing)更高的確(que)認方法(fa)(fa)(fa)等(deng)。服用(yong)藥(yao)(yao)物(wu)之后(hou)(hou)(hou)，可能(neng)(neng)需(xu)(xu)要一(yi)(yi)段時(shi)(shi)(shi)間藥(yao)(yao)物(wu)才會在標本中出現(xian)，且藥(yao)(yao)物(wu)在標本中存在的時(shi)(shi)(shi)間有限，如果(guo)(guo)(guo)樣品采(cai)集過(guo)早(zao)或(huo)過(guo)晚，都可能(neng)(neng)獲得陰性(xing)結(jie)果(guo)(guo)(guo)。建(jian)議(yi)說明“如檢(jian)測結(jie)果(guo)(guo)(guo)是(shi)(shi)陰性(xing)，不一(yi)(yi)定(ding)代表(biao)未服用(yong)藥(yao)(yao)物(wu)，可能(neng)(neng)是(shi)(shi)數天內沒有服用(yong)受試藥(yao)(yao)物(wu)，或(huo)可能(neng)(neng)服用(yong)了藥(yao)(yao)物(wu)，但未檢(jian)出。”應建(jian)議(yi)何種(zhong)情(qing)況下需(xu)(xu)要進(jin)行重新檢(jian)測或(huo)采(cai)用(yong)其他方法(fa)(fa)(fa)，如：當懷疑藥(yao)(yao)物(wu)濫用(yong)時(shi)(shi)(shi)，應當選擇另一(yi)(yi)時(shi)(shi)(shi)間再(zai)次檢(jian)測，或(huo)針對其他不同種(zhong)類藥(yao)(yao)物(wu)進(jin)行檢(jian)測。
10.【檢驗(yan)方(fang)法的局限性】
（1）強(qiang)調該試劑(ji)只用于初篩使用，檢(jian)測結果(guo)不能作為確診(zhen)依據。對結果(guo)的確認必須使用靈敏度和特(te)異性(xing)更高的參(can)考分析方法。
（2）描述該方(fang)法可(ke)能導致假陽性及假陰性結果(guo)的(de)原因。如(ru)造成假陰性結果(guo)的(de)原因包(bao)括：
1）樣(yang)本中藥(yao)物濃度低(di)(di)于檢(jian)測試劑臨界值(zhi)，低(di)(di)濃度樣(yang)本無法檢(jian)出(chu)。
2）操(cao)作不(bu)正確或可能影響(xiang)檢測的其他因素(su)，如運輸及(ji)儲存不(bu)當使試劑失效(xiao)。
造成假陽性結(jie)果的(de)原因包括：服用(yong)某(mou)些常用(yong)藥(yao)物或食(shi)(shi)用(yong)某(mou)些食(shi)(shi)物所致（請舉(ju)例）。
（3）其(qi)他影響產品性(xing)能的因素。
11.【產品性能(neng)指標(biao)】
產(chan)品性能(neng)(neng)指標的(de)(de)描(miao)述應(ying)(ying)與分(fen)析性能(neng)(neng)評(ping)估資料一致，申請人除了提供(gong)分(fen)析性能(neng)(neng)數據的(de)(de)摘要(yao)之(zhi)外，還(huan)應(ying)(ying)對性能(neng)(neng)評(ping)價相(xiang)應(ying)(ying)的(de)(de)試驗方法(fa)（試驗設計(ji)、地點、人員、操(cao)作方法(fa)等）進行簡(jian)要(yao)敘述。具體內容包括(kuo)：
（1）對相應(ying)國家(jia)參考品的符(fu)合情(qing)況。
（2）對臨界濃度(du)、臨界濃度(du)附近(jin)樣本的(de)驗證情況。
（3）特(te)異性研(yan)究結果：
交叉(cha)反(fan)應(ying)：應(ying)列出所有(you)可能產生交叉(cha)反(fan)應(ying)的藥物(wu)/化(hua)合物(wu)及其(qi)臨界濃度(du)，所有(you)經驗證(zheng)的無(wu)交叉(cha)反(fan)應(ying)性(xing)的藥物(wu)/化(hua)合物(wu)及其(qi)驗證(zheng)的最高濃度(du)。
干擾(rao)物質：介紹體(ti)內吸(xi)收的(de)常(chang)用藥物或物質，內源性物質或生理條件變化對檢(jian)測的(de)干擾(rao)驗證情況。
（4）方法學比對試驗方法及(ji)結果。
12.【注意事(shi)項(xiang)】
（1）有關(guan)試劑準備的(de)注意事項：如(ru)保存、運輸條件；檢測(ce)環境要求等。
（2）有(you)關樣(yang)本準備(bei)、儲存(cun)的注意事項；有(you)關樣(yang)本可(ke)能受到污染導致的錯(cuo)誤結果，如(ru)：尿液(ye)中含有(you)漂(piao)白劑、明礬以(yi)及樣(yang)本量是否(fou)會影響(xiang)測(ce)試結果等。
（3）保證檢(jian)測(ce)結果(guo)(guo)正確(que)判(pan)讀的注意事項：如讀取結果(guo)(guo)的時間(jian)、光線條件以及(ji)在判(pan)讀時間(jian)內，顏(yan)色(se)深淺對判(pan)讀結果(guo)(guo)的影(ying)響。
（4）生物(wu)安全性警告：接觸到的(de)臨床樣本、實驗廢(fei)棄物(wu)、一(yi)次(ci)性使用(yong)物(wu)品等材料應(ying)當作為(wei)潛(qian)在傳染物(wu)進行處理，并且采用(yong)符合法規的(de)預防措施。
（5）其他(ta)注意(yi)事項(xiang)。
擬(ni)定產(chan)品標(biao)準應符(fu)合(he)《辦法(fa)》和《體外診斷試(shi)劑注(zhu)冊申報(bao)資(zi)料基(ji)本要求》的相關規定。應至少包括對產(chan)品陽(yang)性(xing)符(fu)合(he)率(lv)、陰(yin)性(xing)符(fu)合(he)率(lv)、重復性(xing)（應在臨(lin)界(jie)值進行）、穩定性(xing)、最低檢(jian)測限等項目的要求。
境內生(sheng)(sheng)(sheng)產(chan)企(qi)業(ye)產(chan)品(pin)(pin)標準附錄中應將主(zhu)要(yao)(yao)原(yuan)材(cai)料(liao)、生(sheng)(sheng)(sheng)產(chan)工藝及半(ban)成品(pin)(pin)要(yao)(yao)求(qiu)納入。主(zhu)要(yao)(yao)原(yuan)材(cai)料(liao)要(yao)(yao)求(qiu)應包括描(miao)(miao)述檢(jian)測(ce)(ce)線(xian)(xian)、質控(kong)線(xian)(xian)包被(bei)及金標記的抗(kang)(kang)原(yuan)抗(kang)(kang)體(ti)(ti)的來源信息；單克(ke)隆(long)抗(kang)(kang)體(ti)(ti)或多克(ke)隆(long)抗(kang)(kang)體(ti)(ti)的免疫原(yuan)及動物來源、抗(kang)(kang)體(ti)(ti)克(ke)隆(long)號等(deng)信息。如為(wei)自制(zhi)應描(miao)(miao)述制(zhi)備(bei)純化具(ju)體(ti)(ti)方法(fa)、質量(liang)要(yao)(yao)求(qiu)；如為(wei)外購應描(miao)(miao)述外購方名稱及產(chan)品(pin)(pin)具(ju)體(ti)(ti)型(xing)號、質量(liang)要(yao)(yao)求(qiu)。工藝要(yao)(yao)求(qiu)應主(zhu)要(yao)(yao)包括描(miao)(miao)述金標物制(zhi)備(bei)、檢(jian)測(ce)(ce)線(xian)(xian)和(he)質控(kong)線(xian)(xian)制(zhi)備(bei)等(deng)各步驟過程方法(fa)、環境溫濕度要(yao)(yao)求(qiu)、質控(kong)標準、包被(bei)濃度要(yao)(yao)求(qiu)等(deng)。可參照《體(ti)(ti)外診斷試(shi)劑生(sheng)(sheng)(sheng)產(chan)及質量(liang)控(kong)制(zhi)技(ji)術(shu)指導原(yuan)則——金標類診斷試(shi)劑生(sheng)(sheng)(sheng)產(chan)及質量(liang)控(kong)制(zhi)技(ji)術(shu)指導原(yuan)則》進行細(xi)化補充(chong)。
如果擬申報試劑(ji)已有相應的(de)國家(jia)/行業標(biao)準發(fa)布(bu)，則企業標(biao)準的(de)要(yao)(yao)求(qiu)不得低(di)于(yu)上(shang)述標(biao)準要(yao)(yao)求(qiu)。
對于首次注冊產品(pin)(pin)，申(shen)請人擬定產品(pin)(pin)標準后，應(ying)當在國(guo)家(jia)食品(pin)(pin)藥品(pin)(pin)監(jian)督管理局認可的、具有相(xiang)(xiang)應(ying)承檢范圍(wei)的醫療(liao)器械檢測機構進行連續3個生(sheng)(sheng)產批次樣品(pin)(pin)的注冊檢測。對于已經有國(guo)家(jia)參考(kao)(kao)品(pin)(pin)的檢測項(xiang)目(mu)，在注冊檢測時(shi)應(ying)采用相(xiang)(xiang)應(ying)的國(guo)家(jia)參考(kao)(kao)品(pin)(pin)進行,對于目(mu)前尚無國(guo)家(jia)參考(kao)(kao)品(pin)(pin)的項(xiang)目(mu)，生(sheng)(sheng)產企業應(ying)建(jian)立自己的質(zhi)控體系并提供相(xiang)(xiang)應(ying)的內(nei)部參考(kao)(kao)品(pin)(pin)。
膠體(ti)金(jin)方法的(de)(de)(de)藥物(wu)濫用(yong)檢測試(shi)劑一(yi)般采(cai)用(yong)競爭法原理，應(ying)(ying)提(ti)供(gong)(gong)主(zhu)(zhu)要(yao)原材(cai)料(liao)(liao)如檢測線上包被(bei)的(de)(de)(de)抗(kang)原結合(he)物(wu)、金(jin)標單(dan)克隆抗(kang)體(ti)、質控線上的(de)(de)(de)第二抗(kang)體(ti)以及企業參(can)考(kao)品等(deng)(deng)的(de)(de)(de)選(xuan)擇與來源、制備過程、質量分析和質控標準等(deng)(deng)的(de)(de)(de)相關研究資(zi)料(liao)(liao)。若主(zhu)(zhu)要(yao)原材(cai)料(liao)(liao)為(wei)企業自己生產，其生產工藝須穩定(ding)；如主(zhu)(zhu)要(yao)原材(cai)料(liao)(liao)源于外購，應(ying)(ying)提(ti)供(gong)(gong)的(de)(de)(de)資(zi)料(liao)(liao)包括：供(gong)(gong)貨(huo)方提(ti)供(gong)(gong)的(de)(de)(de)質量標準、出廠檢定(ding)報告，以及申(shen)請人(ren)的(de)(de)(de)質量標準及該原材(cai)料(liao)(liao)的(de)(de)(de)檢驗資(zi)料(liao)(liao)。應(ying)(ying)提(ti)供(gong)(gong)申(shen)請人(ren)選(xuan)擇該供(gong)(gong)貨(huo)方產品作(zuo)為(wei)主(zhu)(zhu)要(yao)原材(cai)料(liao)(liao)的(de)(de)(de)依據，如：涉(she)及不同供(gong)(gong)貨(huo)方的(de)(de)(de)選(xuan)擇比(bi)對試(shi)驗資(zi)料(liao)(liao)等(deng)(deng)。
1.企業內(nei)部參考品(pin)的制備、定值過程。
可(ke)使(shi)用(yong)已知(zhi)純度的標準物質(zhi)(zhi)精密稱量配制(zhi)儲(chu)備液、逐級(ji)稀釋的方式進行(xing)企業內部參(can)(can)考(kao)品(pin)的制(zhi)備，通(tong)過(guo)計(ji)算確(que)定參(can)(can)考(kao)品(pin)的定值，也(ye)可(ke)通(tong)過(guo)配制(zhi)后使(shi)用(yong)參(can)(can)考(kao)方法如(ru)氣相色譜-質(zhi)(zhi)譜法（GC-MS）進行(xing)檢測定值。制(zhi)備企業內部參(can)(can)考(kao)品(pin)的基質(zhi)(zhi)應采用(yong)與臨(lin)床(chuang)樣本相似的基質(zhi)(zhi)并(bing)說明基質(zhi)(zhi)的具體配制(zhi)過(guo)程(cheng)。
2.主要生物(wu)原料
主(zhu)要(yao)生物原料(liao)包(bao)括(kuo)用(yong)(yong)(yong)于膠體(ti)(ti)金標記、包(bao)被硝酸纖(xian)維膜及用(yong)(yong)(yong)于制備檢(jian)測(ce)線、質控(kong)(kong)線的抗(kang)原或抗(kang)體(ti)(ti)等，如抗(kang)原結合(he)物、金標單(dan)克(ke)隆(long)抗(kang)體(ti)(ti)、第(di)二抗(kang)體(ti)(ti)（多克(ke)隆(long)抗(kang)體(ti)(ti)）等，如質控(kong)(kong)線不使(shi)用(yong)(yong)(yong)上述第(di)二抗(kang)體(ti)(ti)，而采用(yong)(yong)(yong)單(dan)獨的IgG與相應(ying)(ying)金標多克(ke)隆(long)抗(kang)體(ti)(ti)的組合(he)，也應(ying)(ying)納入到主(zhu)要(yao)生物原料(liao)的研究資料(liao)中。使(shi)用(yong)(yong)(yong)前應(ying)(ying)對(dui)生物原料(liao)進(jin)行質量檢(jian)驗。
3.生物(wu)輔料
生(sheng)物輔(fu)料主要包括牛血清白蛋(dan)白等。
4. 其(qi)他物(wu)料
其他(ta)物料包括硝酸纖(xian)維素(su)膜、聚(ju)酯纖(xian)維素(su)膜、濾紙、塑料襯(chen)片等。
以上關于(yu)主要生物(wu)(wu)原(yuan)料、生物(wu)(wu)輔料及其他物(wu)(wu)料研(yan)究資(zi)料要求可參照《體外診斷試劑(ji)生產(chan)及質(zhi)量(liang)(liang)控(kong)制技術(shu)指(zhi)導(dao)原(yuan)則(ze)——金標類診斷試劑(ji)生產(chan)及質(zhi)量(liang)(liang)控(kong)制技術(shu)指(zhi)導(dao)原(yuan)則(ze)》相(xiang)關內容(rong)。
參(can)照《體(ti)外診斷試劑生(sheng)產及(ji)質(zhi)量控制(zhi)(zhi)技術指導原(yuan)則(ze)——金標(biao)類診斷試劑生(sheng)產及(ji)質(zhi)量控制(zhi)(zhi)技術指導原(yuan)則(ze)》中第三條試劑盒的(de)制(zhi)(zhi)備(bei)相關內(nei)容(rong)，詳述(shu)試劑制(zhi)(zhi)備(bei)過(guo)程(cheng)中膠體(ti)金標(biao)記物的(de)制(zhi)(zhi)備(bei)、檢測線(xian)和質(zhi)控線(xian)的(de)制(zhi)(zhi)備(bei)以(yi)及(ji)試紙條的(de)組裝、切(qie)割等(deng)過(guo)程(cheng)。應(ying)詳細描述(shu)包(bao)被抗(kang)原(yuan)結合(he)物、金標(biao)單克隆(long)抗(kang)體(ti)工作濃(nong)(nong)度(du)調整、確(que)定(ding)過(guo)程(cheng)，以(yi)及(ji)確(que)定(ding)工作濃(nong)(nong)度(du)后對(dui)檢測臨界濃(nong)(nong)度(du)等(deng)性能的(de)初步(bu)驗證。
申(shen)請人(ren)應提交生產者在(zai)產品研制或成(cheng)品驗(yan)(yan)(yan)證(zheng)階段對(dui)(dui)試(shi)劑(ji)(ji)盒進(jin)行的(de)所有性(xing)能驗(yan)(yan)(yan)證(zheng)的(de)研究資料，對(dui)(dui)于(yu)每(mei)項分析(xi)性(xing)能的(de)評價(jia)(jia)都(dou)應包括(kuo)(kuo)具體研究目(mu)的(de)、實(shi)驗(yan)(yan)(yan)設計(ji)、研究方法、可(ke)接(jie)受標(biao)準(zhun)、實(shi)驗(yan)(yan)(yan)數(shu)據、統計(ji)方法、試(shi)驗(yan)(yan)(yan)結論等詳(xiang)細資料。有關(guan)分析(xi)性(xing)能驗(yan)(yan)(yan)證(zheng)的(de)背景信(xin)息也(ye)應在(zai)申(shen)報(bao)資料中有所體現，包括(kuo)(kuo)實(shi)驗(yan)(yan)(yan)地點（實(shi)驗(yan)(yan)(yan)室）、試(shi)劑(ji)(ji)規格、批號、臨(lin)床樣本來源等。分析(xi)性(xing)能評價(jia)(jia)的(de)實(shi)驗(yan)(yan)(yan)方法可(ke)以(yi)參(can)考相(xiang)關(guan)的(de)CLSI-EP（美國(guo)臨(lin)床實(shi)驗(yan)(yan)(yan)室標(biao)準(zhun)化協(xie)會(hui)批準(zhun)指南）文件或國(guo)內有關(guan)體外診斷產品性(xing)能評估的(de)指導原則進(jin)行。對(dui)(dui)于(yu)藥物濫用(yong)檢測(ce)試(shi)劑(ji)(ji)，建議(yi)重點對(dui)(dui)以(yi)下分析(xi)性(xing)能進(jin)行研究：
1.檢測(ce)臨界濃度(du)的確定與驗證(zheng)
目前(qian)，部分(fen)藥(yao)物濫(lan)用的定性檢測試劑可(ke)參考美國物質濫(lan)用和精神(shen)健康服務管(guan)理局確定的臨界(jie)濃(nong)度(du)，如苯丙胺、可(ke)卡(ka)因、阿片、大麻素(su)、苯環利定等，對于無相(xiang)關推薦(jian)臨界(jie)濃(nong)度(du)的檢測試劑，企業可(ke)根據相(xiang)關藥(yao)物具體代(dai)謝情況自(zi)行確定合理的臨界(jie)濃(nong)度(du)。
利用(yong)膠體(ti)金方(fang)法的(de)試劑的(de)結(jie)果判(pan)(pan)讀(du)(du)，尤其是接近(jin)臨界濃度樣本(ben)的(de)結(jie)果判(pan)(pan)讀(du)(du)，受操作人(ren)員(yuan)的(de)視力和判(pan)(pan)讀(du)(du)能力以及試劑的(de)生產批(pi)次(ci)的(de)影(ying)響。因此，建議在研(yan)(yan)究(jiu)中由多名操作人(ren)員(yuan)（至少(shao)三(san)人(ren)）使用(yong)多個(ge)批(pi)次(ci)的(de)產品(pin)（至少(shao)三(san)批(pi)）進(jin)行試驗。針對研(yan)(yan)究(jiu)參加人(ren)員(yuan)將樣品(pin)進(jin)行隨(sui)機化分配(pei)，并(bing)對樣本(ben)編號進(jin)行掩蔽，以避免出現結(jie)果判(pan)(pan)讀(du)(du)上(shang)的(de)偏離。
建議在至少臨界(jie)(jie)濃(nong)(nong)(nong)(nong)度(du)值(zhi)減去25%的(de)濃(nong)(nong)(nong)(nong)度(du)、臨界(jie)(jie)濃(nong)(nong)(nong)(nong)度(du)值(zhi)和臨界(jie)(jie)濃(nong)(nong)(nong)(nong)度(du)值(zhi)加上(shang)25%的(de)濃(nong)(nong)(nong)(nong)度(du)上(shang)對(dui)具有統(tong)計學意(yi)義(yi)數量(liang)的(de)樣品進行(xing)分(fen)(fen)析。可通過(guo)向已知(zhi)不(bu)含藥(yao)標(biao)本中加入目(mu)標(biao)藥(yao)物的(de)方(fang)法(fa)進行(xing)樣品制備，也可使用通過(guo)氣相(xiang)色譜-質譜法(fa)（GC-MS）或其他(ta)適用的(de)等效分(fen)(fen)析方(fang)法(fa)確定(ding)樣品的(de)濃(nong)(nong)(nong)(nong)度(du)。如(ru)有需要則可適當(dang)擴大濃(nong)(nong)(nong)(nong)度(du)范圍，如(ru)加入低于和高(gao)于臨界(jie)(jie)值(zhi)50%、75%或100%的(de)濃(nong)(nong)(nong)(nong)度(du)水平繼(ji)續進行(xing)相(xiang)應試驗(yan)。
2.特異性研究
（1）交叉反(fan)應
建議(yi)針對同(tong)類藥物(wu)中的(de)所有藥物(wu)/化合物(wu)和(he)藥物(wu)代謝物(wu)，或可能發(fa)生交叉反應(ying)的(de)結構類似物(wu)進行交叉反應(ying)驗證。
可使用(yong)向不(bu)含藥標(biao)本(ben)中添加藥物(wu)化合物(wu)的方法制備(bei)特異性研究用(yong)樣本(ben)，濃度水平應與(yu)人體(ti)內最高(gao)預期水平相當。如果某化合物(wu)檢(jian)測結果為陽性，則逐級對該化合物(wu)樣品進行稀釋(shi)，直至獲得陰性結果。
（2）干擾物質
潛在的干擾物(wu)質(zhi)(zhi)主要包括：體內(nei)(nei)吸收(shou)及(ji)代謝的常用藥(yao)(yao)物(wu)或物(wu)質(zhi)(zhi)，內(nei)(nei)源(yuan)性(xing)物(wu)質(zhi)(zhi)或生(sheng)理條件變化，評價(jia)這些物(wu)質(zhi)(zhi)及(ji)生(sheng)理條件是否會對檢測(ce)結果(guo)造(zao)成影響。（常用藥(yao)(yao)物(wu)干擾應包括常用處(chu)方及(ji)非處(chu)方藥(yao)(yao)物(wu)，如(ru)心血(xue)管治療藥(yao)(yao)物(wu)、降糖藥(yao)(yao)物(wu)、抗(kang)病毒藥(yao)(yao)物(wu)、抗(kang)生(sheng)素(su)和解熱(re)鎮痛藥(yao)(yao)物(wu)等(deng)。）
應使用(yong)醫學相(xiang)(xiang)關水(shui)平(ping)的干(gan)(gan)擾物(wu)濃(nong)度(du)進(jin)行驗(yan)證，另(ling)外，亦建(jian)議申請人在(zai)(zai)每種干(gan)(gan)擾物(wu)質的潛在(zai)(zai)最(zui)大濃(nong)度(du)(“最(zui)差(cha)條件”)進(jin)行評價(jia)。對于常見藥物(wu)干(gan)(gan)擾試(shi)驗(yan)，建(jian)議參(can)照相(xiang)(xiang)應藥物(wu)藥代動力(li)學研究確定的治(zhi)療藥物(wu)濃(nong)度(du)及多次給藥后峰濃(nong)度(du)水(shui)平(ping)添加相(xiang)(xiang)應藥物(wu)制備(bei)干(gan)(gan)擾樣本進(jin)行干(gan)(gan)擾驗(yan)證。內源性物(wu)質（如尿中內源性干(gan)(gan)擾物(wu)）的干(gan)(gan)擾應選(xuan)擇相(xiang)(xiang)應高值干(gan)(gan)擾物(wu)進(jin)行試(shi)驗(yan)。
建議(yi)在臨界濃(nong)度值附近水平對每種干擾(rao)物(wu)質的陽性(xing)和陰(yin)性(xing)干擾(rao)影(ying)響(xiang)(xiang)進(jin)行評(ping)(ping)價。分別(bie)向兩(liang)組(zu)樣本中加入相關濃(nong)度的各(ge)種藥物(wu)/化合(he)物(wu)及內源性(xing)物(wu)質：一組(zu)為已(yi)知(zhi)會得(de)到(dao)陽性(xing)結(jie)果的最低(di)濃(nong)度目標藥物(wu)(評(ping)(ping)估陰(yin)性(xing)干擾(rao)影(ying)響(xiang)(xiang))；另(ling)一組(zu)為已(yi)知(zhi)會得(de)到(dao)陰(yin)性(xing)結(jie)果的最高濃(nong)度目標藥物(wu)(評(ping)(ping)估陽性(xing)干擾(rao)影(ying)響(xiang)(xiang))。如(ru)果觀察發現(xian)預期結(jie)果出現(xian)變(bian)化，建議(yi)對干擾(rao)物(wu)進(jin)行逐級(ji)稀釋，直(zhi)至不(bu)發生干擾(rao)影(ying)響(xiang)(xiang)。
評(ping)價(jia)生理條件(jian)變(bian)化(hua)對(dui)檢測的影響(xiang)，可對(dui)上述兩組濃度的樣本進行調(diao)整，以(yi)反映體內可能存(cun)在的各(ge)種生理條件(jian)變(bian)化(hua)。例如(ru)：可將樣本的pH值范圍修(xiu)改為3至9，觀察(cha)不(bu)同pH條件(jian)下檢測結果與預期(qi)結果是否存(cun)在變(bian)化(hua)。鑒于(yu)本類試劑結果判讀依賴顯色肉眼觀察(cha)，建(jian)議對(dui)光致變(bian)色物(wu)質的影響(xiang)進行評(ping)價(jia)，包括血紅蛋白(bai)、肌紅蛋白(bai)及其他人工或天(tian)然(ran)形(xing)成的食用色素、藥(yao)物(wu)等。
3.方法學比對
方法學比(bi)對分為與(yu)已上市同類試(shi)劑的(de)比(bi)對和與(yu)參(can)考方法的(de)比(bi)對。
與已(yi)上(shang)市同類試劑的比對
選(xuan)擇已上(shang)市(shi)(shi)的(de)同類試(shi)(shi)劑(ji)(ji)與(yu)被考核試(shi)(shi)劑(ji)(ji)進(jin)行方法學比(bi)對，所(suo)選(xuan)同類試(shi)(shi)劑(ji)(ji)應(ying)與(yu)被考核試(shi)(shi)劑(ji)(ji)具有(you)相同的(de)臨(lin)界值，且檢(jian)(jian)測范圍上(shang)限應(ying)不低于被考核試(shi)(shi)劑(ji)(ji)，通過比(bi)對說明被考核試(shi)(shi)劑(ji)(ji)與(yu)已上(shang)市(shi)(shi)試(shi)(shi)劑(ji)(ji)是否等效(xiao)。樣本數量應(ying)具有(you)統(tong)計(ji)學意義，包(bao)含(han)(han)陰性和陽性樣本，且能夠(gou)覆(fu)蓋(gai)檢(jian)(jian)測范圍，并(bing)包(bao)含(han)(han)部分干擾樣本。
與參(can)考方(fang)法的比對
鑒于與已上市(shi)同類試劑的比對(dui)(dui)所能提供(gong)的性(xing)(xing)能信息(xi)較為有限，且抗體對(dui)(dui)待檢藥物/化合物的反(fan)應性(xing)(xing)不同，以及考(kao)慮(lv)到交(jiao)叉反(fan)應等因素，建(jian)議(yi)將被(bei)考(kao)核試劑與參考(kao)方(fang)(fang)法進行比對(dui)(dui)。參考(kao)方(fang)(fang)法包(bao)括氣(qi)相色譜(pu)-質譜(pu)法（GC-MS）、高效液(ye)相色譜(pu)法（HPLC）等，應根據待測化合物特性(xing)(xing)選擇適宜的參考(kao)方(fang)(fang)法。
與參考方法的比(bi)對應使用有統計學意義(yi)數量的樣(yang)本，應以陽性(xing)樣(yang)本為主，并包括部(bu)分陰(yin)(yin)性(xing)樣(yang)本，低(di)濃度(du)樣(yang)本應涵蓋臨(lin)界值、臨(lin)界值上下約50%濃度(du)，對于臨(lin)床較難獲(huo)(huo)得的低(di)值樣(yang)本，可采用陰(yin)(yin)性(xing)基質對高值樣(yang)本進(jin)行(xing)稀釋(shi)的方式獲(huo)(huo)得，但應對稀釋(shi)樣(yang)本進(jin)行(xing)說明(ming)。
應(ying)當考慮(lv)到已知具有明顯(xian)交叉反應(ying)性的(de)(de)所有藥物(wu)或(huo)代(dai)謝物(wu)，如(ru)嗎啡(fei)檢測(ce)試劑，除了對嗎啡(fei)樣本進行(xing)對比(bi)實(shi)驗(yan)外，還應(ying)考慮(lv)對主要代(dai)謝產(chan)物(wu)為(wei)嗎啡(fei)的(de)(de)原型藥物(wu)（可(ke)待(dai)(dai)因(yin)、海洛因(yin)、阿片等）、相關(guan)的(de)(de)代(dai)謝產(chan)物(wu)如(ru)O6-單乙酰嗎啡(fei)以及(ji)福爾可(ke)定(ding)、二(er)氫可(ke)待(dai)(dai)因(yin)等具有明顯(xian)交叉反應(ying)的(de)(de)化合物(wu)進行(xing)參考方法的(de)(de)比(bi)對。應(ying)重點對這些化合物(wu)臨界值附近濃(nong)度進行(xing)考察。
應對參考方法(fa)(fa)的(de)方法(fa)(fa)建立及方法(fa)(fa)學(xue)考察(cha)結果(guo)進(jin)行詳細描(miao)述。如氣相色譜(pu)-質譜(pu)法(fa)(fa)（GC-MS）應詳細介紹樣本的(de)衍生化(hua)方法(fa)(fa)、色譜(pu)條件、質譜(pu)條件、檢(jian)(jian)測離子(zi)并(bing)提供色譜(pu)圖(tu)與質譜(pu)圖(tu)，并(bing)說明對確定(ding)的(de)檢(jian)(jian)測條件進(jin)行方法(fa)(fa)學(xue)考察(cha)的(de)具體結果(guo)，如靈敏(min)度、線(xian)性、精密度、回收率等。
由于某些藥物在樣(yang)本(ben)中存在分解(jie)或反應過程，因此為保(bao)證對比實驗結(jie)果的準(zhun)確(que)，應盡量(liang)同步進行參考方法和被考核試(shi)劑的檢測(ce)(ce)，避免兩種檢測(ce)(ce)方法之間樣(yang)本(ben)的長時間放置。
如(ru)(ru)被考核(he)試(shi)(shi)(shi)劑已有同(tong)類(lei)產品(pin)上(shang)市，可(ke)結(jie)合與同(tong)類(lei)試(shi)(shi)(shi)劑對(dui)比的(de)實驗結(jie)果，選(xuan)取其中陽性(xing)樣本(ben)(ben)(ben)(ben)和部分陰性(xing)樣本(ben)(ben)(ben)(ben)進行(xing)(xing)參(can)考方法的(de)比對(dui)，重點(dian)考察臨界值(zhi)及臨界值(zhi)附近樣本(ben)(ben)(ben)(ben)的(de)性(xing)能。如(ru)(ru)使(shi)用參(can)考方法對(dui)整體(ti)臨床樣本(ben)(ben)(ben)(ben)（包括陰性(xing)樣本(ben)(ben)(ben)(ben)、臨界值(zhi)及臨界值(zhi)附近樣本(ben)(ben)(ben)(ben)、中高值(zhi)樣本(ben)(ben)(ben)(ben)）進行(xing)(xing)比對(dui)試(shi)(shi)(shi)驗，可(ke)不進行(xing)(xing)同(tong)類(lei)試(shi)(shi)(shi)劑的(de)比對(dui)試(shi)(shi)(shi)驗。如(ru)(ru)被考核(he)試(shi)(shi)(shi)劑無同(tong)類(lei)產品(pin)上(shang)市，則應擴大與參(can)考方法比對(dui)的(de)樣本(ben)(ben)(ben)(ben)數量及檢測范圍，對(dui)試(shi)(shi)(shi)劑進行(xing)(xing)全面評價(jia)。
對于此類(lei)試劑正(zheng)常未使(shi)用(yong)相應藥物的人群樣本(ben)中(zhong)無(wu)可檢出(chu)的特(te)定藥物及(ji)其代謝產物，因此不涉(she)及(ji)參考范圍的內(nei)容。試劑本(ben)身的臨界濃度水平即作為能(neng)否檢出(chu)目標物質的CUT-OFF值，此部分內(nei)容在分析性(xing)能(neng)評估(gu)資料中(zhong)已作詳(xiang)細說明(ming)，此處不再重復。
穩(wen)(wen)定(ding)(ding)性(xing)(xing)(xing)研(yan)究(jiu)資料主要(yao)涉及兩部分內容，試劑的(de)穩(wen)(wen)定(ding)(ding)性(xing)(xing)(xing)和樣本的(de)穩(wen)(wen)定(ding)(ding)性(xing)(xing)(xing)研(yan)究(jiu)。前者主要(yao)包括(kuo)實(shi)時(shi)穩(wen)(wen)定(ding)(ding)性(xing)(xing)(xing)（有(you)效期(qi)）、運(yun)輸(shu)穩(wen)(wen)定(ding)(ding)性(xing)(xing)(xing)以及開封穩(wen)(wen)定(ding)(ding)性(xing)(xing)(xing)等研(yan)究(jiu)，申請人(ren)可根據(ju)(ju)實(shi)際(ji)需要(yao)選(xuan)擇合理的(de)穩(wen)(wen)定(ding)(ding)性(xing)(xing)(xing)研(yan)究(jiu)方案。穩(wen)(wen)定(ding)(ding)性(xing)(xing)(xing)研(yan)究(jiu)資料應(ying)包括(kuo)研(yan)究(jiu)方法的(de)確定(ding)(ding)依據(ju)(ju)、具體(ti)的(de)實(shi)施(shi)方案、詳細的(de)研(yan)究(jiu)數據(ju)(ju)以及結論。對于(yu)實(shi)時(shi)穩(wen)(wen)定(ding)(ding)性(xing)(xing)(xing)研(yan)究(jiu)，應(ying)提供至少(shao)三(san)批樣品(pin)在實(shi)際(ji)儲存(cun)條(tiao)件下保存(cun)至成品(pin)有(you)效期(qi)后的(de)研(yan)究(jiu)資料。
某些藥物(wu)在樣(yang)本放置過(guo)程(cheng)中有代(dai)謝或消減過(guo)程(cheng)，因此應進行(xing)樣(yang)本保(bao)存(cun)穩定性(xing)的研究，說明(ming)被測藥物(wu)在樣(yang)本中的穩定性(xing)。建議申請人提交相關實(shi)驗資(zi)料，說明(ming)樣(yang)本儲存(cun)條件及存(cun)放時間(jian)。
1.研究方法
（1）境內(nei)已有同類試劑(ji)批準(zhun)上市產品的臨床研究：
選擇中(zhong)國(guo)境(jing)內已(yi)(yi)批(pi)準上(shang)市、臨(lin)床普遍認(ren)為質(zhi)量較好的同類試(shi)(shi)劑(ji)作為對(dui)(dui)比(bi)試(shi)(shi)劑(ji)，與(yu)擬申報產(chan)(chan)品（以下稱考(kao)核試(shi)(shi)劑(ji)）進行對(dui)(dui)比(bi)試(shi)(shi)驗研究(jiu)。對(dui)(dui)比(bi)試(shi)(shi)劑(ji)應(ying)與(yu)考(kao)核試(shi)(shi)劑(ji)具有相同臨(lin)界值水平。考(kao)核試(shi)(shi)劑(ji)與(yu)對(dui)(dui)比(bi)試(shi)(shi)劑(ji)檢測(ce)不符的樣本(ben)應(ying)進行復測(ce)，復測(ce)結果仍不符的樣本(ben)應(ying)采用參(can)考(kao)方(fang)法進行確認(ren)。通過比(bi)對(dui)(dui)試(shi)(shi)驗，證明(ming)考(kao)核試(shi)(shi)劑(ji)與(yu)已(yi)(yi)上(shang)市產(chan)(chan)品等(deng)效或優(you)于(yu)已(yi)(yi)上(shang)市產(chan)(chan)品。
同時(shi)選(xuan)擇檢測(ce)范圍內一定數(shu)量（50例）樣本(ben)與參考方法(fa)（如氣(qi)相(xiang)色譜(pu)-質譜(pu)法(fa)）進(jin)行比對試驗，特別是臨界值附近樣本(ben)。
（2）境內無同類試劑(ji)批準上市產品的臨床研究：
使用考(kao)(kao)核試劑與相(xiang)應參(can)考(kao)(kao)方法（如氣相(xiang)色譜-質(zhi)譜法、高效液相(xiang)色譜法等）進行臨(lin)床比對，考(kao)(kao)察考(kao)(kao)核試劑臨(lin)床檢測結果的靈敏度和特異性。
2.試驗方案
臨(lin)(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)試(shi)驗實(shi)施前，研(yan)究人(ren)員(yuan)應(ying)(ying)設(she)計科學合理的(de)(de)臨(lin)(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)研(yan)究方(fang)案(an)。各(ge)臨(lin)(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)研(yan)究機(ji)構的(de)(de)方(fang)案(an)設(she)置應(ying)(ying)基本(ben)一致，且保證在(zai)整個臨(lin)(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)試(shi)驗過程中遵循預定(ding)的(de)(de)方(fang)案(an)實(shi)施，不(bu)可隨(sui)意改動(dong)。確定(ding)嚴格的(de)(de)病例納入(ru)/排(pai)除標準(zhun)，任何已經入(ru)選的(de)(de)病例再被排(pai)除出臨(lin)(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)研(yan)究都(dou)應(ying)(ying)記(ji)錄(lu)在(zai)案(an)并(bing)明確說明原因。整個試(shi)驗過程應(ying)(ying)在(zai)臨(lin)(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)研(yan)究機(ji)構的(de)(de)實(shi)驗室(shi)內并(bing)由本(ben)實(shi)驗室(shi)的(de)(de)技(ji)術(shu)人(ren)員(yuan)操作(zuo)完(wan)成，申報(bao)單位的(de)(de)技(ji)術(shu)人(ren)員(yuan)除進行必(bi)要的(de)(de)技(ji)術(shu)指(zhi)導外，不(bu)得(de)隨(sui)意干涉實(shi)驗進程，尤(you)其是數據收集過程。
臨(lin)床研究(jiu)人員(yuan)應注(zhu)意(yi)某(mou)些藥(yao)物在(zai)臨(lin)床樣(yang)本中的(de)含量(liang)會隨(sui)時間(jian)的(de)推移(yi)而逐漸減少，在(zai)設計方(fang)案及試(shi)驗操作(zuo)步驟(zou)上，應盡(jin)可能的(de)縮短在(zai)考核試(shi)劑與對比試(shi)劑/參考方(fang)法間(jian)的(de)樣(yang)本放置時間(jian)，避(bi)免(mian)由此(ci)帶來的(de)試(shi)驗結果偏差。
3.臨床研(yan)究單位的選(xuan)擇
臨(lin)(lin)床研(yan)究應(ying)選(xuan)擇三家以上（含(han)三家）省(sheng)級醫療(liao)衛(wei)生單位進行。由于該產品(pin)具有特(te)殊使(shi)用目的(de)(de)(de)，可(ke)以在(zai)(zai)相應(ying)的(de)(de)(de)市級以上專科醫院(yuan)、戒毒中(zhong)心、其(qi)它相關診療(liao)機構（相應(ying)的(de)(de)(de)檢測實驗(yan)室應(ying)具備中(zhong)國合格評定(ding)國家認可(ke)委員(yuan)會即(ji)CNAS資質）開展臨(lin)(lin)床研(yan)究。其(qi)中(zhong)部(bu)分樣本(ben)與參(can)考(kao)(kao)方(fang)法的(de)(de)(de)比(bi)(bi)對可(ke)在(zai)(zai)其(qi)中(zhong)一家臨(lin)(lin)床試(shi)(shi)驗(yan)單位進行，三家臨(lin)(lin)床單位中(zhong)至(zhi)少應(ying)包含(han)一家臨(lin)(lin)床機構。實驗(yan)操(cao)作人(ren)員(yuan)應(ying)有足夠的(de)(de)(de)時間熟悉檢測的(de)(de)(de)各(ge)環節，熟悉評價方(fang)案。在(zai)(zai)整個實驗(yan)中(zhong)，考(kao)(kao)核試(shi)(shi)劑和(he)對比(bi)(bi)試(shi)(shi)劑都應(ying)處于有效的(de)(de)(de)質量控制下(xia)，最大(da)限度保證試(shi)(shi)驗(yan)結果的(de)(de)(de)準確性及可(ke)重復(fu)性。
4.樣本例(li)數(shu)
該類試(shi)劑與(yu)麻醉藥品(pin)、精神藥品(pin)檢測(ce)相(xiang)關，依據《體外診(zhen)斷試(shi)劑臨床(chuang)研究技(ji)術指導原則(ze)》的(de)要求，臨床(chuang)樣本(ben)總(zong)例(li)(li)數應不少于(yu)500例(li)(li)。建議其中陽性例(li)(li)數以總(zong)樣本(ben)的(de)50%為宜。聯檢試(shi)劑應滿足(zu)每一個檢測(ce)項目總(zong)例(li)(li)數均不少于(yu)500例(li)(li)的(de)要求。
5.臨床病例選擇
進(jin)行(xing)臨床(chuang)研究時，除有針(zhen)對性(xing)選擇目標人群(qun)外，還應選擇其(qi)他藥物(wu)濫用(yong)的(de)交叉反應病例(li)、服用(yong)常(chang)見(jian)藥物(wu)的(de)潛(qian)在(zai)干(gan)擾病例(li)。所有臨床(chuang)樣本來源(yuan)應可(ke)追溯。
6.結果不(bu)符(fu)樣本(ben)的驗證
對(dui)于兩種試劑的(de)(de)檢測結果不符的(de)(de)樣本，應(ying)進行必要(yao)的(de)(de)重復檢測并(bing)采用參考方法(fa)進行復核。
7.統計方法(fa)：
該類產品一(yi)般(ban)為定性檢(jian)(jian)(jian)(jian)測(ce)試劑，通常應使用四格表進(jin)行(xing)統(tong)計，報(bao)告敏感性（使用參(can)考方法時）、特(te)異性（使用參(can)考方法時）或陽性符(fu)合率、陰性符(fu)合率等(deng)，結(jie)果(guo)應報(bao)告95%置信區間并進(jin)行(xing)統(tong)計檢(jian)(jian)(jian)(jian)驗（kappa檢(jian)(jian)(jian)(jian)驗，卡(ka)方檢(jian)(jian)(jian)(jian)驗等(deng)）。對于聯檢(jian)(jian)(jian)(jian)試劑盒，各(ge)檢(jian)(jian)(jian)(jian)測(ce)項目的檢(jian)(jian)(jian)(jian)測(ce)結(jie)果(guo)應分(fen)別統(tong)計和報(bao)告。
8.臨(lin)床試驗報告
根據《體外診斷試(shi)(shi)劑(ji)臨床研究技(ji)術指(zhi)導(dao)原則》的要求，臨床試(shi)(shi)驗(yan)(yan)(yan)報告應(ying)對(dui)試(shi)(shi)驗(yan)(yan)(yan)的整(zheng)體設計及各個關(guan)鍵點給予清(qing)晰、完整(zheng)的闡述(shu)，應(ying)該(gai)對(dui)整(zheng)個臨床試(shi)(shi)驗(yan)(yan)(yan)實施(shi)過程、結果分(fen)析、結論等進(jin)行條理分(fen)明(ming)的描述(shu)，并(bing)應(ying)包(bao)括必要的基礎數據和統計分(fen)析方法(fa)。建議在臨床試(shi)(shi)驗(yan)(yan)(yan)報告中對(dui)以下(xia)內容進(jin)行詳述(shu)。
（1）臨床試(shi)驗總體設(she)計及方案描述
①臨床(chuang)(chuang)試(shi)驗(yan)的整體(ti)管理情況、臨床(chuang)(chuang)研究單(dan)位(wei)選(xuan)擇(ze)、臨床(chuang)(chuang)主(zhu)要(yao)研究人員簡介(jie)等基本情況介(jie)紹。
②病例(li)(li)納入/排除(chu)標(biao)準、不同類(lei)型病例(li)(li)的預期選擇例(li)(li)數。
③樣本類型，樣本的收集、處理及保存(cun)等。
④統計方法、統計軟件、評價統計結果的標準。
（2）具體(ti)的臨床(chuang)試(shi)驗情況(kuang)
①說明考(kao)核(he)試(shi)劑(ji)和對比試(shi)劑(ji)的(de)名稱、批號、有效(xiao)期等(deng)信(xin)(xin)息；考(kao)核(he)試(shi)劑(ji)該批次自(zi)檢或經其(qi)他(ta)機構檢測合格情(qing)況(kuang)；對比試(shi)劑(ji)的(de)境內外批準情(qing)況(kuang)等(deng)信(xin)(xin)息。
②臨床總結報告應對各研究單(dan)位的病例(li)(li)數(shu)、病例(li)(li)類(lei)型分(fen)(fen)布情況(kuang)進(jin)行總合，建議以列表或圖示方式給出具體例(li)(li)數(shu)及百分(fen)(fen)比。
③描述(shu)質量控(kong)制方(fang)法及(ji)質控(kong)情況，試驗人員(yuan)的培訓情況。
④描述具體試(shi)驗過程，樣本檢測、數據(ju)收(shou)集、結果(guo)不一致樣本的重復檢測、確(que)認試(shi)驗等。
⑤詳細(xi)描(miao)述參考方(fang)法的建立，說明檢(jian)測條件(jian)及方(fang)法學考察結果。
（3）統計學分析
①說明數據預處理、對(dui)無效結果的處理和(he)排(pai)除情況、研究過(guo)程(cheng)中是(shi)否涉及對(dui)方(fang)案的修改、差(cha)異數據的重復檢測與否以及是(shi)否納入最終數據統計。
②數(shu)據統(tong)計：
對(dui)考(kao)核試劑(ji)與對(dui)比(bi)試劑(ji)的(de)(de)(de)試驗結(jie)(jie)果(guo)進行統計，對(dui)于不(bu)一致樣本，應統計例數，并(bing)對(dui)經確認后(hou)的(de)(de)(de)結(jie)(jie)果(guo)單獨進行說明。與參考(kao)方法比(bi)對(dui)的(de)(de)(de)結(jie)(jie)果(guo)應單獨統計，并(bing)依據結(jie)(jie)果(guo)對(dui)檢測結(jie)(jie)果(guo)濃度(du)范(fan)圍進行說明。
應對納入(ru)臨床試驗的(de)病(bing)例類型進行(xing)總(zong)結歸納，說明交(jiao)叉反應及(ji)干擾病(bing)例的(de)情況。
③統計方(fang)法：可以采用(yong)四(si)格表進行統計，報告(gao)敏感性（使用(yong)確認(ren)方(fang)法時）、特異性（使用(yong)確認(ren)方(fang)法時）或(huo)陽性符合(he)率、陰性符合(he)率等，結果應(ying)報告(gao)95%置信區間并進行統計檢驗(yan)（kappa檢驗(yan)等）。對于(yu)聯檢試劑盒，各(ge)檢測(ce)項(xiang)目的檢測(ce)結果應(ying)分別進行統計并報告(gao)。
（4）討(tao)論(lun)和結論(lun)
對(dui)(dui)總體結(jie)果(guo)進行總結(jie)性描述(shu)并(bing)(bing)簡要分析試(shi)驗結(jie)果(guo)，對(dui)(dui)于結(jie)果(guo)差異樣本(ben)應分析原因(yin)并(bing)(bing)討(tao)論，對(dui)(dui)本(ben)次臨(lin)床(chuang)研究有無(wu)特(te)別說(shuo)明(ming)，最后得出(chu)臨(lin)床(chuang)試(shi)驗結(jie)論。
檢測(ce)臨(lin)(lin)界濃(nong)度：是指(zhi)樣(yang)品中用(yong)于(yu)區分陽性(xing)和陰(yin)性(xing)檢測(ce)結果的(de)藥物(wu)或藥物(wu)代謝物(wu)特定(ding)(ding)濃(nong)度。高于(yu)臨(lin)(lin)界濃(nong)度的(de)樣(yang)品被確(que)(que)定(ding)(ding)為陽性(xing)；低(di)于(yu)臨(lin)(lin)界濃(nong)度的(de)樣(yang)品被確(que)(que)定(ding)(ding)為陰(yin)性(xing)。
分析特異性：是指(zhi)測(ce)量某(mou)種方法專門(men)確定特定藥物(wu)和/或藥物(wu)代(dai)謝(xie)物(wu)、且不與其(qi)他有關物(wu)質發(fa)生交(jiao)叉反應的能力。
交叉反應性：是指分析(xi)物不會(hui)導致錯誤結果增(zeng)多的能力(li)。
干擾性：是指某種(zhong)外(wai)部吸收化合物(或一組化合物)或內(nei)部存在的生理條件(jian)對試驗(yan)測量準確(que)性造成的影響。
1. 《體外(wai)診(zhen)斷試劑注冊(ce)管理(li)辦(ban)法（試行）》，（國食藥(yao)監械[2007]229號(hao)），2007年4月19日。
2. 《體外診斷試劑(ji)臨床研究(jiu)技術指導原則(ze)》，（國食(shi)藥監械[2007]240號(hao)），2007年4月28日。
3. 《體外診(zhen)斷試劑說(shuo)明書編(bian)寫指(zhi)導原則》，（國食藥(yao)監械[2007]240號(hao)），2007年4月28日(ri)。
4. Mandatory Guidelines for Federal Workplace Drug Testing Programs. DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES，Federal Register / Vol. 73, No. 228 / Tuesday, November 25, 2008 / Notices.
5. Premarket Submission and Labeling Recommendations for Drugs of Abuse Screening Tests . Draft Guidance for Industry and FDA Staff .
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