由于體外(wai)診(zhen)斷(duan)試(shi)劑(ji)產(chan)(chan)(chan)品具有發(fa)展快、專業跨度大、臨(lin)床(chuang)(chuang)使用目(mu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)各異的(de)(de)(de)(de)(de)(de)特點，不同使用目(mu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)產(chan)(chan)(chan)品，臨(lin)床(chuang)(chuang)研究(jiu)方法(fa)及內容不盡(jin)相同。申(shen)請(qing)人應(ying)在(zai)完成產(chan)(chan)(chan)品分析(xi)性(xing)能(neng)(neng)評估，擬(ni)定產(chan)(chan)(chan)品標準(zhun)后，方可(ke)申(shen)請(qing)體外(wai)診(zhen)斷(duan)試(shi)劑(ji)產(chan)(chan)(chan)品的(de)(de)(de)(de)(de)(de)臨(lin)床(chuang)(chuang)評價(jia)(jia)(jia)。臨(lin)床(chuang)(chuang)評價(jia)(jia)(jia)開始前，申(shen)請(qing)人應(ying)根(gen)據產(chan)(chan)(chan)品特點及使用目(mu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)，確定臨(lin)床(chuang)(chuang)評價(jia)(jia)(jia)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)項目(mu)、方法(fa)，制定合理的(de)(de)(de)(de)(de)(de)臨(lin)床(chuang)(chuang)評價(jia)(jia)(jia)方案，合理、系統地評價(jia)(jia)(jia)申(shen)報(bao)產(chan)(chan)(chan)品的(de)(de)(de)(de)(de)(de)臨(lin)床(chuang)(chuang)性(xing)能(neng)(neng)。本(ben)方案僅用于指導體外(wai)診(zhen)斷(duan)試(shi)劑(ji)檢(jian)測(ce)方法(fa)一致性(xing)臨(lin)床(chuang)(chuang)研究(jiu)，并對臨(lin)床(chuang)(chuang)試(shi)驗機(ji)構的(de)(de)(de)(de)(de)(de)選(xuan)擇、樣本(ben)要求、檢(jian)測(ce)前的(de)(de)(de)(de)(de)(de)準(zhun)備、臨(lin)床(chuang)(chuang)試(shi)驗數(shu)據的(de)(de)(de)(de)(de)(de)分析(xi)等具體操作提(ti)出了一般(ban)性(xing)要求。
申請人應根據國家法律、法規、標準及技術指導原則的要求建立更加可靠、可重復的臨床評價方案，合理評價產品的安全性、有效性。
一、臨床試驗(yan)機構(gou)的選擇
臨床評價(jia)開始前，申請人(ren)應(ying)根(gen)據申報產品特點選擇臨床試(shi)(shi)驗機構。臨床試(shi)(shi)驗機構應(ying)當具(ju)有與申報產品相適(shi)應(ying)的(de)人(ren)員(yuan)、場(chang)地、設備(bei)、儀器和(he)管(guan)理制(zhi)度，試(shi)(shi)驗機構的(de)選擇應(ying)符合以下(xia)標準要求(qiu)：
本方案(an)將(jiang)申(shen)報產品的檢(jian)(jian)測系統稱為(wei)試驗系統，所(suo)選擇(ze)的對(dui)照檢(jian)(jian)測系統稱為(wei)對(dui)照系統。
（一）應選擇至少2家(jia)（含兩家(jia)）省級(ji)衛生醫療機(ji)構(gou)(gou)，特殊使用的產品可(ke)在(zai)市級(ji)以上的疾病控制中心(xin)、專科醫院(yuan)或檢驗(yan)檢疫所、戒(jie)毒中心(xin)等臨(lin)床機(ji)構(gou)(gou)。臨(lin)床機(ji)構(gou)(gou)的檢驗(yan)實(shi)(shi)驗(yan)室(shi)(shi)（簡(jian)稱實(shi)(shi)驗(yan)室(shi)(shi)）應符合(he)《醫療機(ji)構(gou)(gou)臨(lin)床實(shi)(shi)驗(yan)室(shi)(shi)管理(li)辦(ban)法》要求(qiu)；應優先考(kao)慮經CNAS-CL02《醫學實(shi)(shi)驗(yan)室(shi)(shi)能力認可(ke)準(zhun)則》(ISO 15189:2007)認可(ke)或GB17025標準(zhun)認可(ke)的實(shi)(shi)驗(yan)室(shi)(shi)。
（二(er)）實驗室所釆用的檢(jian)(jian)測(ce)(ce)系(xi)統(tong)應為完整、有效的, 檢(jian)(jian)測(ce)(ce)系(xi)統(tong)包括申(shen)報產品的檢(jian)(jian)測(ce)(ce)系(xi)統(tong)和所選擇的對照檢(jian)(jian)測(ce)(ce)系(xi)統(tong)。對照檢(jian)(jian)測(ce)(ce)系(xi)統(tong)的試劑、校準品、儀器等應是(shi)經(jing)注冊批準的；其主要分析(xi)性(xing)能(neng)指標（如準確(que)性(xing)、精密度、線性(xing)范圍、參考區間(jian)、測(ce)(ce)量范圍等）滿足(zu)臨(lin)床要求。
申報產(chan)品的(de)檢(jian)測(ce)系統與所選(xuan)擇的(de)對照(zhao)檢(jian)測(ce)系統最好為同一類型的(de)檢(jian)測(ce)方法(fa)（如(ru)同為酶(mei)聯免疫反應、同為化學發光免疫反應等），如(ru)為非同一類型的(de)檢(jian)測(ce)方法(fa)，盡可能選(xuan)擇分析性能較近似(si)的(de)方法(fa)。
（三）實驗室應(ying)有(you)完善的(de)室內質控程序(xu)；應(ying)優(you)先選擇(ze)連續(xu)兩(liang)年以上室間質量評價結(jie)果為滿意的(de)實驗室。
（四）實驗室的該項目(mu)檢測人(ren)(ren)員應(ying)具(ju)有(you)相應(ying)資質（項目(mu)負責(ze)人(ren)(ren)至少具(ju)有(you)中級以(yi)上技術職稱），對選擇對照系統的項目(mu)檢測具(ju)有(you)一定(ding)經驗。
（五）應有能力(li)提供臨(lin)床評價(jia)所需的各類樣本(ben)。
二、試驗樣本的選擇
（一(yi)）應明確臨床樣本(ben)的(de)采(cai)集要求(qiu)：血(xue)清(qing)/血(xue)漿應明確抗凝(ning)劑的(de)要求(qiu)、存貯(zhu)條件、可否(fou)凍融(rong)等(deng)要求(qiu)及(ji)避免(mian)使用的(de)樣本(ben)。
注：盡可能釆用新鮮樣品，避(bi)免貯(zhu)存。如無法(fa)避(bi)免使用貯(zhu)存樣品時，注明貯(zhu)存條件(jian)及時間(jian)，在數據分析時應考慮其影響。
對(dui)檢測(ce)結果有明顯干擾作用的樣本,如溶血(xue)、脂血(xue)、或渾濁的樣本盡量(liang)避免使用。
試驗系統(tong)(tong)與對照系統(tong)(tong)選擇的樣本及其要求(qiu)應一致。
（二）應考慮(lv)樣(yang)(yang)本量的分布(bu)。樣(yang)(yang)本量的選(xuan)擇應符合(he)統(tong)計(ji)學及相關(guan)指(zhi)導原則的要求。
定(ding)量測(ce)試的產品(pin)，樣(yang)本中待測(ce)物(wu)濃度應(ying)(ying)覆蓋(gai)分析系統檢(jian)測(ce)范圍，并應(ying)(ying)包含醫學決(jue)定(ding)水(shui)平，且盡可(ke)能(neng)均勻分布(bu)。盡可(ke)能(neng)使50%樣(yang)本的測(ce)定(ding)值處于(yu)參考(kao)區間以外，但在測(ce)量范圍內。
定性(xing)測試的產(chan)品，應該包含(han)陽性(xing)、陰(yin)性(xing)和接近臨(lin)界值的樣(yang)本，并且樣(yang)本數目盡可(ke)能均勻分(fen)布。
三、檢測前的準備
（一）檢測前的準備
負責(ze)臨床試(shi)驗的檢測(ce)人(ren)員必須熟悉(xi)評價方案；熟悉(xi)申報(bao)產品的檢測(ce)系(xi)統(tong)和對照系(xi)統(tong)中試(shi)劑及其檢測(ce)方法的特點，檢測(ce)程序(xu)和儀器的操作及維護程序(xu)；進行預試(shi)驗。
（二）室內質控
檢(jian)測系統(tong)和對照系統(tong)都應建立(li)適當的質控程序，應保證檢(jian)測結(jie)果的可靠性。
四、試驗過(guo)程(cheng)的管理(li)及(ji)數據分析
本文主要考(kao)慮(lv)采(cai)用已批準上市產品(pin)作(zuo)為對照(zhao)系(xi)統，評(ping)(ping)價試驗(yan)系(xi)統和對照(zhao)系(xi)統的一致(zhi)性(xing)，臨床試驗(yan)研(yan)究還應考(kao)慮(lv)診斷(duan)敏(min)感度(du)、診斷(duan)特異(yi)度(du)等其他性(xing)能的評(ping)(ping)估。對于定量檢(jian)測(ce)，可以通過分(fen)析檢(jian)測(ce)結果的偏倚估計來(lai)評(ping)(ping)價；定性(xing)檢(jian)測(ce)，可以通過分(fen)析檢(jian)測(ce)結果的一致(zhi)性(xing)進行(xing)等效性(xing)評(ping)(ping)價。
（一）試(shi)驗過程的管理
臨床試(shi)(shi)(shi)驗(yan)建議分(fen)若干天(tian)（例如5天(tian)）內完成，應規(gui)定(ding)(ding)每天(tian)完成的樣(yang)本(ben)數。每天(tian)試(shi)(shi)(shi)驗(yan)時(shi)(shi)間應根據被測(ce)物(wu)在樣(yang)本(ben)中的穩定(ding)(ding)性及試(shi)(shi)(shi)驗(yan)時(shi)(shi)間長短決定(ding)(ding)，并作出規(gui)定(ding)(ding)，其原則為試(shi)(shi)(shi)驗(yan)時(shi)(shi)間不(bu)得(de)長于(yu)被測(ce)物(wu)在樣(yang)本(ben)中的穩定(ding)(ding)時(shi)(shi)間。每天(tian)試(shi)(shi)(shi)驗(yan)必須保證(zheng)同(tong)一(yi)樣(yang)本(ben)在試(shi)(shi)(shi)驗(yan)系(xi)統和(he)對(dui)照系(xi)統上在規(gui)定(ding)(ding)時(shi)(shi)間內完成對(dui)比試(shi)(shi)(shi)驗(yan)。
試(shi)(shi)(shi)驗過程(cheng)中(zhong)應(ying)規定檢(jian)測(ce)(ce)順序，可(ke)(ke)以(yi)先用(yong)對照系(xi)統進行(xing)檢(jian)測(ce)(ce)，再用(yong)試(shi)(shi)(shi)驗系(xi)統進行(xing)檢(jian)測(ce)(ce)；亦(yi)可(ke)(ke)先檢(jian)測(ce)(ce)試(shi)(shi)(shi)驗系(xi)統，再用(yong)對照系(xi)統進行(xing)檢(jian)測(ce)(ce)。試(shi)(shi)(shi)驗過程(cheng)中(zhong)要觀察離(li)(li)群(qun)值(zhi)，離(li)(li)群(qun)值(zhi)的個(ge)(ge)數不得(de)(de)超過2.5%，即在(zai)100個(ge)(ge)樣(yang)本(ben)的臨(lin)床試(shi)(shi)(shi)驗中(zhong)，不得(de)(de)出現3個(ge)(ge)離(li)(li)群(qun)值(zhi)。如出現3個(ge)(ge)或3個(ge)(ge)以(yi)上(shang)離(li)(li)群(qun)值(zhi)，應(ying)尋(xun)找原因，如僅僅是樣(yang)本(ben)問題(ti)，則更換這(zhe)些(xie)樣(yang)本(ben)；如找不到原因，又影(ying)響“等效(xiao)”的分析時，停止試(shi)(shi)(shi)驗并(bing)通知(zhi)試(shi)(shi)(shi)驗申請(qing)者。
（二）偏倚(yi)估計的數據分析(xi)
2.1作圖
（1）試驗系統每次測定(ding)值與相(xiang)對應的對照(zhao)系統每次測定(ding)值作散布圖；
以上(shang)以試驗系統作Y軸，對照系統作X軸，作散布圖。
（2）試(shi)驗(yan)系(xi)(xi)統與對照系(xi)(xi)統每次(ci)測定值(zhi)之差與相應(ying)對照系(xi)(xi)統均值(zhi)作(zuo)圖(中心水平線為零)。
2.2目測線性，計(ji)算(suan)相關(guan)系數
目測線(xian)(xian)性，非線(xian)(xian)性段(duan)可截去；如(ru)線(xian)(xian)性范圍太短，則停止評(ping)價。對線(xian)(xian)性段(duan)作相關分析，要求r>0.975，如(ru)r<0.975， 應擴(kuo)大樣本量以(yi)擴(kuo)大數據范圍。
2.3建立回歸(gui)方程(cheng)并分析
計算a值(zhi)及(ji)b值(zhi),列出(chu)線性回歸(gui)方程式。
Y=a+bX----------------------------（3）
按下列(lie)方程式計算平均偏倚(yi)B及(ji)試驗(yan)系(xi)統(tong)與對(dui)照系(xi)統(tong)測定值差值的標準差SD。
B=Σ(Yi-Xi)/N-----------------------------(4)
----------------(5)
(其中B是適當(dang)濃(nong)度范(fan)圍內的(de)估計的(de)預(yu)期(平均) 偏倚； X為(wei)對照系(xi)統(tong)測定(ding)值(zhi)；Y為(wei)試驗系(xi)統(tong)測定(ding)值(zhi)；SD為(wei)兩系(xi)統(tong)測定(ding)值(zhi)差值(zhi)的(de)標準差)
計(ji)(ji)算醫學決(jue)定(ding)水平(Xc) 處(chu)預期偏倚估計(ji)(ji)值( )及(ji)其95%區(qu)間。
-----------------------(6)
--------(7)
2.4結果判斷與(yu)解釋(shi):
將醫學(xue)決定(ding)水平(ping)預(yu)期(qi)偏倚(yi)的可信(xin)區間與允許(xu)誤(wu)差的限(xian)值(zhi)相比較(允許(xu)誤(wu)差推薦為小于(yu)(yu)或等于(yu)(yu)1/2CLIA88或者(zhe)室(shi)間質評(ping)可接(jie)受(shou)范圍)。預(yu)期(qi)偏倚(yi)可信(xin)區間小于(yu)(yu)規定(ding)的允許(xu)誤(wu)差的限(xian)值(zhi),試驗系統(tong)可被接(jie)受(shou)；預(yu)期(qi)偏倚(yi)可信(xin)區間大(da)于(yu)(yu)規定(ding)的允許(xu)誤(wu)差的限(xian)值(zhi), 試驗系統(tong)不被接(jie)受(shou)。
2.5 統計學分析
試驗(yan)系(xi)統與(yu)對照系(xi)統之(zhi)間(jian)結果作(zuo)配對t檢(jian)驗(yan)。如t檢(jian)驗(yan)有(you)顯著(zhu)差(cha)異，則兩者(zhe)有(you)系(xi)統誤差(cha)，需要進一步(bu)分析(xi)原因（可(ke)能與(yu)參考(kao)區(qu)間(jian)有(you)關）必要時(shi)需要重新設計臨床試驗(yan)方案。
3.一致(zhi)性的數(shu)據(ju)分(fen)析
對(dui)(dui)(dui)于定性檢測的產品(pin)，臨(lin)床試(shi)(shi)驗(yan)還應關注診斷敏感(gan)度、診斷特異度、陽(yang)性符(fu)合(he)率(lv)和(he)陰性符(fu)合(he)率(lv)，并且對(dui)(dui)(dui)于患病(bing)(bing)和(he)非患病(bing)(bing)的對(dui)(dui)(dui)象應通(tong)過(guo)臨(lin)床診斷金標準選取(qu)。本文僅介紹采用已批準上市(shi)、臨(lin)床公(gong)認較好(hao)的產品(pin)作為對(dui)(dui)(dui)照系統，評價(jia)試(shi)(shi)驗(yan)系統和(he)對(dui)(dui)(dui)照系統的一致性。
定性檢測產品(pin)的結果多為計數(shu)統(tong)計資(zi)料(liao)，可按下(xia)表進行統(tong)計分(fen)析：
表(biao)1. 配對(dui)計數資料(liao)統計表(biao)
對照系統 陽性 陰性 | 合 計 | |
試驗 陽性 系統 陰性 | a b c d | a+b c+d |
合 計 | a+c b+d | a+b+c+d |
對上述基數資料進行Kappa一(yi)(yi)致(zhi)性分(fen)析，Kappa系(xi)數>0.8，為(wei)高度一(yi)(yi)致(zhi)，認為(wei)兩系(xi)統等(deng)效； 0.4<Kappa系(xi)數<0.8認為(wei)一(yi)(yi)致(zhi)，需進行陽性符(fu)合率(lv)和(he)陰性符(fu)合率(lv)比較并進行統計學分(fen)析；Kappa系(xi)數<0.4則認為(wei)兩系(xi)統不一(yi)(yi)致(zhi)，兩系(xi)統不等(deng)效。
臨床試驗還應比較陽(yang)(yang)性符合(he)(he)率和(he)陰性符合(he)(he)率的(de)相關要求(qiu)，一般來說，陽(yang)(yang)性符合(he)(he)率和(he)陰性符合(he)(he)率的(de)公式(shi)為：
陽性符(fu)合(he)率和陰性符(fu)合(he)率滿足臨床要求，認為兩個方法或產品(pin)等效；陽性符(fu)合(he)率和陰性符(fu)合(he)率相差過大，則需(xu)重新(xin)設計(ji)臨床方案。
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