作者：胡麗君(jun)發布日期：2019-02-27
近年來(lai)，我(wo)國醫(yi)療器械檢(jian)查(cha)(cha)員隊伍建設(she)取(qu)得長足發展，日常檢(jian)查(cha)(cha)、飛(fei)行(xing)檢(jian)查(cha)(cha)和境外檢(jian)查(cha)(cha)覆蓋范圍(wei)不斷擴大。隨著(zhu)檢(jian)查(cha)(cha)工作的(de)不斷升級，如何(he)進一步(bu)提高檢(jian)查(cha)(cha)和信息公開(kai)的(de)科(ke)學性(xing)成為業內關注的(de)話題(ti)。
所謂“他(ta)山之石，可以攻(gong)玉”。美國食品(pin)藥品(pin)管(guan)理局（FDA）的醫療器械檢(jian)查(cha)模式(shi)，或許能為我(wo)們提供一(yi)些借(jie)鑒。
檢查的發起
1938年聯邦法典第21冊食品(pin)和藥品(pin)法案（21CFR）以及1976年醫療器械修正(zheng)案，賦予了美國(guo)FDA監督檢查(cha)(cha)醫療器械的權力；外(wai)國(guo)制造商也要(yao)接受檢查(cha)(cha)，否則(ze)產品(pin)會(hui)被FDA不(bu)批(pi)準或(huo)拒(ju)絕進口。FDA在美國(guo)國(guo)內的檢查(cha)(cha)，檢查(cha)(cha)員會(hui)突然(ran)出現在現場(chang)執(zhi)行突擊檢查(cha)(cha)，而境(jing)(jing)外(wai)檢查(cha)(cha)通常會(hui)事先通知。1975年，FDA發(fa)起了第一次境(jing)(jing)外(wai)醫療器械檢查(cha)(cha)。
FDA對醫療(liao)器(qi)械的(de)檢查(cha)主要分為(wei)三(san)類：一是(shi)上市前檢查(cha)(Pre-approval Inspection)，作(zuo)為(wei)醫療(liao)器(qi)械上市前審評的(de)一部分，這主要針(zhen)對的(de)是(shi)三(san)類醫療(liao)器(qi)械；二是(shi)上市后檢查(cha)（Post-market Inspection），是(shi)對上市后的(de)醫療(liao)器(qi)械進行定期合規性檢查(cha)；三(san)是(shi)有因(yin)檢查(cha)（For-cause Inspection），即(ji)基于投訴、召回或不良事件臨時決定開展(zhan)的(de)專(zhuan)門(men)檢查(cha)。
檢查的進行
FDA檢査的(de)(de)目(mu)的(de)(de)，是(shi)(shi)確保在美國(guo)(guo)上市的(de)(de)醫療(liao)器(qi)(qi)械符合(he)21CFR要(yao)求(qiu)(qiu)(qiu)的(de)(de)有效(xiao)性和(he)安全(quan)性。2012 年(nian)開(kai)始(shi)實施的(de)(de)FDA 安全(quan)與(yu)創新法案(an)廢(fei)除了過(guo)去要(yao)求(qiu)(qiu)(qiu)FDA每兩年(nian)檢查一(yi)次生產(chan)場(chang)地的(de)(de)規定，要(yao)求(qiu)(qiu)(qiu)基于(yu)場(chang)地的(de)(de)合(he)規歷史、召回情(qing)況(kuang)、所(suo)生產(chan)醫療(liao)器(qi)(qi)械的(de)(de)風(feng)(feng)險、場(chang)地的(de)(de)檢查歷史、是(shi)(shi)否由(you)外(wai)國(guo)(guo)監管(guan)機構(gou)檢查過(guo)等(deng)風(feng)(feng)險因素來(lai)考慮(lv)檢查頻(pin)率。
現(xian)(xian)場(chang)檢(jian)查(cha)(cha)(cha)(cha)時，FDA檢(jian)查(cha)(cha)(cha)(cha)員最重視符(fu)合(he)性——“說(shuo)你所(suo)做(zuo)，做(zuo)你所(suo)說(shuo)”，沒有(you)證據證明(ming)所(suo)做(zuo)或(huo)所(suo)說(shuo)時，“一(yi)(yi)切(qie)只是(shi)一(yi)(yi)個美好的(de)(de)故(gu)事（it’s just a nice story）”。檢(jian)查(cha)(cha)(cha)(cha)結(jie)(jie)束時，檢(jian)查(cha)(cha)(cha)(cha)員會(hui)做(zuo)一(yi)(yi)個總結(jie)(jie)，列舉企(qi)(qi)(qi)(qi)業質量管理體系與21CFR不符(fu)合(he)的(de)(de)地方(fang)，并指出(chu)有(you)哪幾條(tiao)觀察項(xiang)(xiang)（observation）會(hui)被(bei)寫進(jin)現(xian)(xian)場(chang)觀察報告(gao)（FDA483）之中(zhong)。檢(jian)查(cha)(cha)(cha)(cha)員無權告(gao)知企(qi)(qi)(qi)(qi)業是(shi)否通過檢(jian)查(cha)(cha)(cha)(cha)，但(dan)在(zai)檢(jian)查(cha)(cha)(cha)(cha)期間會(hui)向企(qi)(qi)(qi)(qi)業明(ming)確表示(shi)觀察項(xiang)(xiang)的(de)(de)重要性和不采取(qu)應對(dui)措(cuo)施的(de)(de)后果(guo)。檢(jian)查(cha)(cha)(cha)(cha)結(jie)(jie)果(guo)由FDA進(jin)一(yi)(yi)步評估(gu)最終決定。值得注意的(de)(de)是(shi)，觀察項(xiang)(xiang)不是(shi)建議項(xiang)(xiang)（suggestion/opportunity for improvement）或(huo)輕微不合(he)格(ge)項(xiang)(xiang)（minor nonconformity），檢(jian)查(cha)(cha)(cha)(cha)員出(chu)具FDA483時，一(yi)(yi)般都是(shi)企(qi)(qi)(qi)(qi)業存(cun)(cun)在(zai)嚴重不合(he)格(ge)項(xiang)(xiang)。所(suo)謂“零483”，也不是(shi)企(qi)(qi)(qi)(qi)業真的(de)(de)不存(cun)(cun)在(zai)缺陷(xian)，而是(shi)檢(jian)查(cha)(cha)(cha)(cha)員沒有(you)發現(xian)(xian)可以寫進(jin)FDA483的(de)(de)觀察項(xiang)(xiang)，但(dan)這意味(wei)著(zhu)企(qi)(qi)(qi)(qi)業已順利通過現(xian)(xian)場(chang)檢(jian)查(cha)(cha)(cha)(cha)。
為了(le)統一(yi)檢(jian)查(cha)員出具(ju)觀察(cha)項(xiang)的(de)(de)尺度，FDA對如(ru)何撰寫FDA483提出了(le)明(ming)確原則：所有觀察(cha)項(xiang)都(dou)是嚴(yan)(yan)重(zhong)(zhong)（significant）的(de)(de)，并且與(yu)被檢(jian)查(cha)產品質量控制密切相關；存(cun)疑(yi)的(de)(de)嚴(yan)(yan)重(zhong)(zhong)觀察(cha)項(xiang)，不建議寫入FDA483，應(ying)當與(yu)企業管理層充(chong)分討論，告(gao)知其不正(zheng)當的(de)(de)行為可(ke)能會(hui)導(dao)致的(de)(de)違法結果，這(zhe)種討論細節可(ke)以寫進現場檢(jian)查(cha)報告(gao)（EIR）；每(mei)一(yi)個觀察(cha)項(xiang)必須都(dou)是清晰(xi)、具(ju)體、嚴(yan)(yan)重(zhong)(zhong)和(he)不能重(zhong)(zhong)復的(de)(de)；最(zui)嚴(yan)(yan)重(zhong)(zhong)的(de)(de)觀察(cha)項(xiang)應(ying)該寫在最(zui)前面。
檢查的后續處理
FDA在完成(cheng)現場檢查時，一般會對企(qi)業出具三(san)種(zhong)文件，以顯示(shi)對檢查結果的判(pan)定(ding)和后續處理(li)。
一(yi)是FDA483，也(ye)稱現場觀察報(bao)告(gao)（Inspectional Observation）， 它是FDA 檢(jian)查員對醫療(liao)器械企業(ye)的(de)質量管理體系進(jin)行(xing)(xing)(xing)現場檢(jian)查過(guo)程中(zhong)所發現不符合21CFR的(de)總結清單。因(yin)為(wei)該報(bao)告(gao)在FDA所有(you)正式表格中(zhong)的(de)編號是483，所以簡稱FDA483。企業(ye)必須對FDA483中(zhong)提(ti)及(ji)的(de)缺(que)陷逐一(yi)進(jin)行(xing)(xing)(xing)分析(xi)，制訂詳細的(de)預防和糾正措施并進(jin)行(xing)(xing)(xing)充分整改，同時回(hui)復給FDA。值得注意的(de)是，企業(ye)回(hui)復內容的(de)質量將直(zhi)接影響FDA對檢(jian)查結果的(de)判(pan)定，回(hui)復不充分有(you)可能(neng)直(zhi)接導(dao)致FDA查封企業(ye)，扣(kou)押、召回(hui)相關產品(pin)，甚至(zhi)簽發警告(gao)信(xin)。
FDA483一般是不(bu)公(gong)開的，僅(jin)企業自己(ji)會(hui)收到；只有當FDA認為有必要(yao)或者有其他企業向FDA要(yao)求公(gong)開的情況下，FDA才會(hui)予以公(gong)開。
二是EIR，即企(qi)(qi)業檢(jian)(jian)(jian)查(cha)(cha)(cha)(cha)(cha)報(bao)告（Establishment Inspection Report），它是由(you)FDA檢(jian)(jian)(jian)查(cha)(cha)(cha)(cha)(cha)員(yuan)撰寫的(de)(de)(de)現場檢(jian)(jian)(jian)查(cha)(cha)(cha)(cha)(cha)總結(jie)(jie)(jie)報(bao)告，內(nei)容包括企(qi)(qi)業及(ji)產品基(ji)本介紹、參(can)與(yu)檢(jian)(jian)(jian)查(cha)(cha)(cha)(cha)(cha)相關(guan)人(ren)員(yuan)及(ji)職責(ze)信息、檢(jian)(jian)(jian)查(cha)(cha)(cha)(cha)(cha)內(nei)容以及(ji)檢(jian)(jian)(jian)查(cha)(cha)(cha)(cha)(cha)結(jie)(jie)(jie)論等(deng)。若檢(jian)(jian)(jian)查(cha)(cha)(cha)(cha)(cha)員(yuan)沒(mei)有(you)開出(chu)(chu)觀察項(xiang)，則(ze)會(hui)(hui)在(zai)EIR檢(jian)(jian)(jian)查(cha)(cha)(cha)(cha)(cha)結(jie)(jie)(jie)論中說(shuo)(shuo)明(ming)沒(mei)有(you)開出(chu)(chu)FDA483；若有(you)則(ze)會(hui)(hui)在(zai)檢(jian)(jian)(jian)查(cha)(cha)(cha)(cha)(cha)結(jie)(jie)(jie)論中說(shuo)(shuo)明(ming)，并將(jiang)FDA483作(zuo)為(wei)附(fu)件附(fu)在(zai)EIR報(bao)告后(hou)。檢(jian)(jian)(jian)查(cha)(cha)(cha)(cha)(cha)員(yuan)在(zai)收到企(qi)(qi)業對FDA483的(de)(de)(de)回復(fu)后(hou)，會(hui)(hui)將(jiang)該回復(fu)以及(ji)EIR一并交給(gei)FDA相關(guan)部門及(ji)負(fu)(fu)責(ze)人(ren)審(shen)核(he)，由(you)該部門負(fu)(fu)責(ze)人(ren)最(zui)終(zhong)審(shen)核(he)形成(cheng)一封告知(zhi)函發(fa)(fa)給(gei)企(qi)(qi)業負(fu)(fu)責(ze)人(ren)，以正(zheng)式通知(zhi)企(qi)(qi)業檢(jian)(jian)(jian)查(cha)(cha)(cha)(cha)(cha)結(jie)(jie)(jie)果。此(ci)函由(you)監管(guan)部門主管(guan)簽(qian)字，EIR報(bao)告由(you)檢(jian)(jian)(jian)查(cha)(cha)(cha)(cha)(cha)員(yuan)簽(qian)字，現場檢(jian)(jian)(jian)查(cha)(cha)(cha)(cha)(cha)結(jie)(jie)(jie)果也可在(zai)FDA官網上查(cha)(cha)(cha)(cha)(cha)詢。需要注意(yi)的(de)(de)(de)是，EIR報(bao)告雖然不會(hui)(hui)對檢(jian)(jian)(jian)查(cha)(cha)(cha)(cha)(cha)形成(cheng)最(zui)終(zhong)結(jie)(jie)(jie)論，但由(you)于其會(hui)(hui)非常(chang)客觀地說(shuo)(shuo)明(ming)現場檢(jian)(jian)(jian)查(cha)(cha)(cha)(cha)(cha)的(de)(de)(de)一切情況、存(cun)在(zai)問題、企(qi)(qi)業態(tai)度(du)以及(ji)企(qi)(qi)業整改(gai)措施，并對企(qi)(qi)業是否通過(guo)檢(jian)(jian)(jian)查(cha)(cha)(cha)(cha)(cha)提(ti)出(chu)(chu)個人(ren)建議(yi)，因此(ci)EIR對FDA做出(chu)(chu)批(pi)(pi)準或不批(pi)(pi)準企(qi)(qi)業通過(guo)檢(jian)(jian)(jian)查(cha)(cha)(cha)(cha)(cha)的(de)(de)(de)決定具(ju)有(you)關(guan)鍵性影響(xiang)。在(zai)EIR報(bao)告中可能出(chu)(chu)現的(de)(de)(de)審(shen)核(he)建議(yi)包括：檢(jian)(jian)(jian)查(cha)(cha)(cha)(cha)(cha)期(qi)未發(fa)(fa)現違(wei)規，不需采(cai)取措施（NAI）；檢(jian)(jian)(jian)查(cha)(cha)(cha)(cha)(cha)期(qi)發(fa)(fa)現違(wei)規行(xing)(xing)為(wei)，但不需官方(fang)采(cai)取行(xing)(xing)動，公司所有(you)行(xing)(xing)為(wei)都基(ji)于自愿（VAI）；檢(jian)(jian)(jian)查(cha)(cha)(cha)(cha)(cha)期(qi)發(fa)(fa)現違(wei)規行(xing)(xing)為(wei)，需要采(cai)取官方(fang)行(xing)(xing)動（OAI），例(li)如警(jing)告信。2018年(nian)FDA發(fa)(fa)布(bu)的(de)(de)(de)49項(xiang)對中國醫(yi)療器械企(qi)(qi)業的(de)(de)(de)檢(jian)(jian)(jian)查(cha)(cha)(cha)(cha)(cha)結(jie)(jie)(jie)果中，NAI有(you)34項(xiang)、VAI有(you)13項(xiang)、OAI有(you)2項(xiang)。
同FDA483類似，EIR一般也是不公開的(de)，只有企業自己會收到；作為《信息自由法案(an)》的(de)一部分，其他企業也可以(yi)申請查看(kan)EIR。但經(jing)驗顯示，申請查看(kan)企業的(de)EIR要花費相當長時(shi)間。
三是(shi)(shi)Warning Letter，即警(jing)(jing)告(gao)信(xin)(xin)，是(shi)(shi)FDA通過(guo)信(xin)(xin)件(jian)(jian)通知企(qi)(qi)業在檢查或調查中有(you)(you)違(wei)法(fa)違(wei)規的(de)事實。如(ru)果檢查中發(fa)現了嚴重缺陷，且對(dui)FDA483的(de)回(hui)(hui)復被認為是(shi)(shi)不充分的(de)，則(ze)FDA會(hui)簽發(fa)警(jing)(jing)告(gao)信(xin)(xin)。此(ci)時，FDA483表格、書面EIR報告(gao)、檢查過(guo)程(cheng)中在企(qi)(qi)業收(shou)集的(de)所(suo)有(you)(you)證據(ju)和文件(jian)(jian)記錄，以及由企(qi)(qi)業做出(chu)的(de)所(suo)有(you)(you)回(hui)(hui)復，一起(qi)構(gou)成了發(fa)布警(jing)(jing)告(gao)信(xin)(xin)的(de)證據(ju)鏈。如(ru)果收(shou)到FDA發(fa)出(chu)的(de)警(jing)(jing)告(gao)信(xin)(xin)，意味著問(wen)題很嚴重，對(dui)進口(kou)產品多數情(qing)況下(xia)會(hui)先禁止通關(guan)(guan)（import alert）。此(ci)時企(qi)(qi)業應當對(dui)警(jing)(jing)告(gao)信(xin)(xin)進行(xing)答復，詳細解釋如(ru)何更正錯誤，避免(mian)問(wen)題再次出(chu)現。一旦FDA完成了企(qi)(qi)業對(dui)警(jing)(jing)告(gao)信(xin)(xin)回(hui)(hui)復的(de)糾(jiu)正措施的(de)評估，還可能(neng)會(hui)簽發(fa)一封(feng)警(jing)(jing)告(gao)信(xin)(xin)關(guan)(guan)閉函(han)；如(ru)果警(jing)(jing)告(gao)信(xin)(xin)中包(bao)括的(de)違(wei)規行(xing)為是(shi)(shi)無法(fa)糾(jiu)正的(de)，則(ze)不會(hui)簽發(fa)關(guan)(guan)閉函(han)。
與(yu)FDA483和(he)EIR不(bu)同，警告信會(hui)完全公(gong)開(kai)在FDA網(wang)站(zhan)上。（作者(zhe)單位：上海(hai)市藥(yao)品監管局）
來源：中國醫藥報
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