發布日期(qi)：2019-03-29
今(jin)日，美國(guo)國(guo)立衛(wei)生(sheng)研(yan)究(jiu)院(yuan)（NIH）和美國(guo)國(guo)立癌(ai)癥研(yan)究(jiu)所（NCI）的(de)(de)科(ke)學家們帶來了(le)(le)一(yi)項重磅研(yan)究(jiu)，并憑其重要性榮登《科(ke)學》雜志的(de)(de)封面(mian)。研(yan)究(jiu)中，科(ke)學家們發現了(le)(le)突(tu)破癌(ai)癥免(mian)疫療法(fa)瓶頸的(de)(de)一(yi)條康(kang)莊大道。而他們的(de)(de)答案看(kan)似(si)無(wu)比簡(jian)單：鉀離子。
▲本研究榮登《科學》封面(mian)（圖片(pian)來(lai)源：V。 Altounian/Science）
過(guo)去幾(ji)年里(li)，免(mian)疫(yi)療(liao)法(fa)的問世，極(ji)大改變了(le)人類治療(liao)癌癥的格局：在免(mian)疫(yi)療(liao)法(fa)的協助下(xia)，許(xu)多(duo)原本無(wu)藥可治的晚(wan)期癌癥也能得到長期控制，甚至是(shi)“功能性痊愈”。然(ran)而，腫瘤(liu)免(mian)疫(yi)療(liao)法(fa)并非“萬能藥”，而是(shi)有(you)(you)其(qi)瓶頸。其(qi)中，最關鍵的一個瓶頸在于，只有(you)(you)20%-30%的患者對免(mian)疫(yi)療(liao)法(fa)有(you)(you)反應。對于大部(bu)分癌癥患者而言，免(mian)疫(yi)療(liao)法(fa)并不起(qi)效。
令人(ren)奇怪的是，在(zai)(zai)患者的腫(zhong)瘤周圍(wei)，醫生們(men)依然能夠發現(xian)(xian)許(xu)多免(mian)疫T細胞。但這(zhe)些抗癌衛士卻只是靜悄悄地待在(zai)(zai)腫(zhong)瘤旁，遲遲沒(mei)有發動(dong)攻擊，讓人(ren)們(men)百思不得其解(jie)。多年來，科學家們(men)一直想要找到這(zhe)一現(xian)(xian)象的背后(hou)原(yuan)因。目前(qian)的主流觀點認為，腫(zhong)瘤微環境抑制了(le)免(mian)疫T細胞的功能。
▲本研究的(de)負責人Nicholas Restifo博士(shi)（圖片來源：NCI，Bill Branson）
先(xian)前(qian)，癌(ai)癥免疫(yi)專家Nicholas Restifo博士曾帶領團(tuan)隊一探腫瘤微環境的奧秘。他們(men)發(fa)現，死亡的癌(ai)細(xi)胞會(hui)釋放高(gao)濃度的鉀離子，而這些鉀離子能讓周圍的T細(xi)胞喪失攻擊癌(ai)細(xi)胞的能力。在今天的這篇論文里，研究人員們(men)進一步拓展了(le)他們(men)的發(fa)現。而這一發(fa)現有(you)望帶來更好的免疫(yi)療法。
首先，這支團隊回(hui)答了鉀(jia)離子為啥能(neng)夠抑制T細胞(bao)的(de)(de)活性。他們發現(xian)，如果環(huan)境中的(de)(de)鉀(jia)離子濃度過(guo)高，T細胞(bao)的(de)(de)代謝會受到嚴重影響，無法(fa)從(cong)周圍(wei)環(huan)境里吸取營(ying)養(yang)，從(cong)而(er)處于“營(ying)養(yang)不良”的(de)(de)狀態。可以想象，連(lian)飯都吃不到的(de)(de)T細胞(bao)，自然無法(fa)有(you)效(xiao)抗擊腫瘤。
▲鉀離(li)子能對T細胞帶(dai)來(lai)多種影響（圖片來(lai)源：《科學》）
此外，研究人員們還發(fa)現了(le)一(yi)個非常有趣(qu)的(de)(de)現象(xiang)。在(zai)鉀(jia)離子的(de)(de)影響(xiang)(xiang)下，T細(xi)胞(bao)的(de)(de)表(biao)觀遺(yi)傳學(xue)修(xiu)飾會發(fa)生(sheng)變化(hua)，影響(xiang)(xiang)T細(xi)胞(bao)的(de)(de)分化(hua)。于是，這(zhe)些(xie)T細(xi)胞(bao)一(yi)直被束縛(fu)在(zai)“干細(xi)胞(bao)狀態”之下，只會不斷自我復(fu)制(zhi)，卻無法順利(li)分化(hua)成具有殺傷(shang)性(xing)的(de)(de)效(xiao)應T細(xi)胞(bao)。這(zhe)就能(neng)夠解釋，為啥聚集(ji)在(zai)腫瘤周(zhou)圍(wei)的(de)(de)大量T細(xi)胞(bao)會對病灶無動于衷。
理清生物學機(ji)理后，“干細胞狀(zhuang)態”這(zhe)五個字吸引了研究人員的注意。
▲本研究(jiu)有望帶來更好的免疫療(liao)法（圖(tu)片來源(yuan)：《科(ke)學》）
原來，人們正在積極研(yan)發(fa)一種新型的(de)(de)(de)免疫療(liao)(liao)法——醫生(sheng)們期望(wang)從患(huan)者(zhe)體內(nei)分離出腫(zhong)瘤浸潤(run)的(de)(de)(de)免疫T細(xi)(xi)(xi)胞，在體外(wai)不斷擴增，并將(jiang)T細(xi)(xi)(xi)胞大軍(jun)輸(shu)回患(huan)者(zhe)體內(nei)，以求對腫(zhong)瘤發(fa)起兇(xiong)猛的(de)(de)(de)攻擊(ji)。這一療(liao)(liao)法被(bei)稱為“過繼性T細(xi)(xi)(xi)胞療(liao)(liao)法”，僅(jin)在少數患(huan)者(zhe)中取得了成功。多項臨床前和臨床試驗(yan)表明，T細(xi)(xi)(xi)胞的(de)(de)(de)“干(gan)細(xi)(xi)(xi)胞狀態”是這種療(liao)(liao)法的(de)(de)(de)成功關鍵。既然長期接觸高濃度鉀離子(zi)的(de)(de)(de)T細(xi)(xi)(xi)胞還能保持“干(gan)細(xi)(xi)(xi)胞”的(de)(de)(de)初心，它(ta)們能否帶來更(geng)強力的(de)(de)(de)過繼性細(xi)(xi)(xi)胞療(liao)(liao)法？
為了驗證這一策(ce)略的(de)可行性(xing)，研究(jiu)人員們(men)首先(xian)從多位癌(ai)癥患者身上(shang)分(fen)離出了腫(zhong)瘤浸潤T細胞，并在(zai)富(fu)含鉀(jia)離子的(de)體外(wai)環(huan)(huan)境(jing)中進(jin)行擴增。研究(jiu)證實了他們(men)的(de)猜(cai)測——盡管鉀(jia)離子在(zai)腫(zhong)瘤微環(huan)(huan)境(jing)中會抑(yi)制免(mian)疫T細胞的(de)活性(xing)，但它(ta)給(gei)過(guo)繼(ji)性(xing)細胞療法帶(dai)來的(de)收益卻(que)更(geng)為明(ming)顯：這些(xie)T細胞的(de)一些(xie)關鍵生(sheng)物標(biao)志物水平明(ming)顯升高，預示(shi)它(ta)們(men)可能(neng)具有更(geng)強的(de)療效(xiao)。
在小(xiao)(xiao)鼠(shu)(shu)(shu)體內，這(zhe)些(xie)細(xi)胞(bao)(bao)的(de)(de)療效也(ye)得到(dao)了(le)(le)(le)證實。同樣是經(jing)過鉀離子的(de)(de)處理后，擴增的(de)(de)T細(xi)胞(bao)(bao)被輸(shu)注回了(le)(le)(le)黑色素瘤小(xiao)(xiao)鼠(shu)(shu)(shu)體內。研究發現，沒(mei)有(you)接(jie)受(shou)任何T細(xi)胞(bao)(bao)輸(shu)注的(de)(de)小(xiao)(xiao)鼠(shu)(shu)(shu)，不到(dao)20天(tian)就全(quan)部死(si)亡；接(jie)受(shou)普通(tong)T細(xi)胞(bao)(bao)輸(shu)注的(de)(de)小(xiao)(xiao)鼠(shu)(shu)(shu)雖然活得更久，但在治療的(de)(de)30多(duo)天(tian)后，死(si)亡率(lv)就接(jie)近80%。相比之下(xia)，已經(jing)在體外歷經(jing)過鉀離子洗禮的(de)(de)T細(xi)胞(bao)(bao)，面(mian)對惡劣的(de)(de)腫(zhong)瘤微環境，展現出了(le)(le)(le)驚(jing)人(ren)的(de)(de)治療效果。30多(duo)天(tian)后，小(xiao)(xiao)鼠(shu)(shu)(shu)的(de)(de)存活率(lv)高達(da)100%，腫(zhong)瘤面(mian)積也(ye)得到(dao)了(le)(le)(le)很(hen)好的(de)(de)控制(zhi)。
▲經(jing)過鉀(jia)離子處(chu)理后，體外擴(kuo)增的(de)T細胞在小鼠模型里展現了驚人的(de)抗(kang)癌效果（圖片來源：《科學》）
更令人欣(xin)喜的(de)是(shi)，通(tong)(tong)(tong)過(guo)對背后生物學通(tong)(tong)(tong)路的(de)理解，我們(men)有望(wang)直接使用藥(yao)物，達到(dao)同樣的(de)效(xiao)果。研(yan)究人員們(men)發現(xian)，通(tong)(tong)(tong)過(guo)直擊這條(tiao)通(tong)(tong)(tong)路里的(de)關鍵酶，一種叫做2-HC的(de)分子(zi)也可(ke)以提高T細胞的(de)抗癌效(xiao)果。
同樣是在(zai)小鼠模(mo)型(xing)里，沒有接受(shou)T細胞的小鼠在(zai)20天(tian)左(zuo)(zuo)右(you)全部死(si)亡，接受(shou)了普通T細胞輸注的小鼠，在(zai)50天(tian)左(zuo)(zuo)右(you)全部死(si)亡。
而當(dang)T細胞接(jie)受(shou)了2-HC處理，并輸注到(dao)小鼠(shu)體內的(de)50天后，這些小鼠(shu)的(de)存活率同樣達到(dao)了100%！
▲本研究的關鍵(jian)信號(hao)通路（圖片來源：《科學》）
“本研究幫助我(wo)們更(geng)好地理(li)解了癌(ai)癥(zheng)免(mian)(mian)疫療法(fa)的(de)機制，也有望讓免(mian)(mian)疫療法(fa)變(bian)得更(geng)好，更(geng)為持久。” Restifo博士(shi)說道。《科學》雜(za)志(zhi)的(de)專文評(ping)述也指出，該研究帶來了增強免(mian)(mian)疫療法(fa)的(de)新策略(lve)。
未來(lai)，這(zhe)群科學家期望啟動臨床試驗(yan)(yan)，檢驗(yan)(yan)這(zhe)一(yi)療法在人類患者中(zhong)的治(zhi)療潛(qian)力(li)。我(wo)們(men)期待(dai)早日聽到(dao)好消(xiao)息！
來源：學術經緯
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