作者：田(tian)佳鑫(xin) 王永清 許偉發布日期：2019-04-02
隨著科學技術的(de)發展，越來越多的(de)創新型組合產(chan)品不(bu)斷刷新著現有藥(yao)(yao)械(xie)(xie)組合產(chan)品的(de)概(gai)念，數字化藥(yao)(yao)物、組織工程醫(yi)療產(chan)品、藥(yao)(yao)械(xie)(xie)“融合”產(chan)品等(deng)新型組合產(chan)品紛紛涌(yong)現。無(wu)論國(guo)際、國(guo)內，藥(yao)(yao)械(xie)(xie)組合產(chan)品的(de)申(shen)報都日益(yi)增多。由(you)于藥(yao)(yao)械(xie)(xie)組合產(chan)品具有多樣性和(he)復雜性，申(shen)報注冊中存在的(de)問(wen)題也(ye)日益(yi)凸顯(xian)。
面對創新型(xing)(xing)組合(he)(he)產品(pin)(pin)不斷涌現的大(da)趨勢，我國(guo)(guo)藥品(pin)(pin)監管(guan)部門應(ying)緊(jin)密跟蹤國(guo)(guo)內外組合(he)(he)產品(pin)(pin)發展前沿，借(jie)鑒(jian)國(guo)(guo)外監管(guan)經(jing)驗，建(jian)立適合(he)(he)我國(guo)(guo)的藥械(xie)組合(he)(he)產品(pin)(pin)科(ke)學界定原(yuan)則，以便在創新型(xing)(xing)藥械(xie)組合(he)(he)產品(pin)(pin)研發成熟度不斷提高(gao)的情況下，能夠進(jin)行科(ke)學引導、合(he)(he)理監管(guan)。
藥械組(zu)合產品屬性界定流程
我國2009年就建立了藥(yao)械組合(he)產(chan)(chan)品(pin)(pin)(pin)界(jie)定(ding)(ding)機制(zhi)。根(gen)據原國家(jia)食品(pin)(pin)(pin)藥(yao)品(pin)(pin)(pin)監管局2009年11月(yue)發布的《關(guan)于藥(yao)械組合(he)產(chan)(chan)品(pin)(pin)(pin)注冊有關(guan)事宜(yi)的通告》，擬申(shen)(shen)報(bao)注冊的藥(yao)械組合(he)產(chan)(chan)品(pin)(pin)(pin)，如該類產(chan)(chan)品(pin)(pin)(pin)尚未(wei)在中(zhong)國獲準上市，申(shen)(shen)請人應當在申(shen)(shen)報(bao)注冊前，向國家(jia)藥(yao)品(pin)(pin)(pin)監管部門行(xing)政事項受(shou)理服(fu)務和投訴舉報(bao)中(zhong)心(xin)(xin)（以(yi)下簡稱“受(shou)理中(zhong)心(xin)(xin)”）申(shen)(shen)請產(chan)(chan)品(pin)(pin)(pin)屬性界(jie)定(ding)(ding)。受(shou)理中(zhong)心(xin)(xin)收到申(shen)(shen)請人的屬性界(jie)定(ding)(ding)申(shen)(shen)請后，組織相關(guan)單位(wei)進行(xing)界(jie)定(ding)(ding)，并(bing)將界(jie)定(ding)(ding)結果以(yi)書面通知(zhi)的方式告知(zhi)申(shen)(shen)請人。
2015年(nian)，原國家食品藥(yao)品監管總局(ju)制定(ding)(ding)了(le)藥(yao)械組合(he)產(chan)品屬性界定(ding)(ding)工作程序；2016年(nian)，將原有(you)流程簡化為受理中(zhong)心(xin)(xin)牽(qian)頭，函詢藥(yao)品審(shen)(shen)評(ping)中(zhong)心(xin)(xin)（以下簡稱(cheng)“藥(yao)審(shen)(shen)中(zhong)心(xin)(xin)”）和醫療(liao)(liao)器械技(ji)術審(shen)(shen)評(ping)中(zhong)心(xin)(xin)（以下簡稱(cheng)“器審(shen)(shen)中(zhong)心(xin)(xin)”），兩個審(shen)(shen)評(ping)中(zhong)心(xin)(xin)意見不一致時(shi)(shi)，直接(jie)進入(ru)專家會議決(jue)定(ding)(ding)。藥(yao)械組合(he)產(chan)品屬性界定(ding)(ding)流程的改進，減(jian)少了(le)中(zhong)間環節，縮短了(le)出具界定(ding)(ding)結果(guo)所(suo)需的時(shi)(shi)間周期，提高(gao)了(le)界定(ding)(ding)的效率。2019年(nian)，藥(yao)械組合(he)產(chan)品屬性界定(ding)(ding)工作改由國家藥(yao)品監管局(ju)醫療(liao)(liao)器械標準管理中(zhong)心(xin)(xin)承擔。
在我國，藥械(xie)組(zu)(zu)合產(chan)(chan)品系指由藥品與(yu)醫(yi)療(liao)(liao)器械(xie)共同組(zu)(zu)成，并(bing)作(zuo)為(wei)一個單一實體生(sheng)產(chan)(chan)的產(chan)(chan)品。產(chan)(chan)品屬性的界定是依據(ju)藥械(xie)組(zu)(zu)合產(chan)(chan)品的定義和產(chan)(chan)品的主要作(zuo)用方式進行(xing)判定的，并(bing)以(yi)不造成藥品、醫(yi)療(liao)(liao)器械(xie)管理交(jiao)叉為(wei)基本原則。
以(yi)藥品(pin)作(zuo)用為(wei)主(zhu)的藥械(xie)(xie)(xie)(xie)組合產(chan)品(pin)，申報藥品(pin)注(zhu)冊(ce)，由(you)藥審(shen)(shen)(shen)中(zhong)(zhong)(zhong)心(xin)牽(qian)頭(tou)審(shen)(shen)(shen)評(ping)(ping)；以(yi)醫療器(qi)(qi)(qi)械(xie)(xie)(xie)(xie)作(zuo)用為(wei)主(zhu)的藥械(xie)(xie)(xie)(xie)組合產(chan)品(pin)（以(yi)下(xia)簡稱“含藥器(qi)(qi)(qi)械(xie)(xie)(xie)(xie)”），申報醫療器(qi)(qi)(qi)械(xie)(xie)(xie)(xie)注(zhu)冊(ce)，由(you)器(qi)(qi)(qi)審(shen)(shen)(shen)中(zhong)(zhong)(zhong)心(xin)牽(qian)頭(tou)審(shen)(shen)(shen)評(ping)(ping)。需(xu)要聯合審(shen)(shen)(shen)評(ping)(ping)的藥械(xie)(xie)(xie)(xie)組合產(chan)品(pin)，注(zhu)冊(ce)申報資(zi)料中(zhong)(zhong)(zhong)相(xiang)應部分由(you)牽(qian)頭(tou)審(shen)(shen)(shen)評(ping)(ping)中(zhong)(zhong)(zhong)心(xin)轉交(jiao)協作(zuo)審(shen)(shen)(shen)評(ping)(ping)中(zhong)(zhong)(zhong)心(xin)同步(bu)進(jin)行審(shen)(shen)(shen)評(ping)(ping)。鑒于藥品(pin)和醫療器(qi)(qi)(qi)械(xie)(xie)(xie)(xie)在質(zhi)量體系、檢測、申報要求和上市后(hou)監管等各方面(mian)存在較大差異，為(wei)減輕申請(qing)人(ren)負(fu)擔，鼓勵申請(qing)人(ren)在該類產(chan)品(pin)研(yan)發早期(qi)階段(duan)進(jin)行溝通咨詢和產(chan)品(pin)屬性界定(ding)，避免出現后(hou)期(qi)的注(zhu)冊(ce)路徑和申報資(zi)料準備不合規。
152個組合產品完成屬性(xing)界(jie)定(ding)
《關于(yu)藥械組合產(chan)(chan)(chan)品(pin)(pin)(pin)(pin)注(zhu)(zhu)冊有(you)關事宜(yi)的(de)(de)(de)通(tong)告(gao)》中明確(que)規定：“帶藥物涂(tu)層的(de)(de)(de)支架、帶抗菌涂(tu)層的(de)(de)(de)導(dao)管(guan)(guan)、含(han)藥避孕(yun)套、含(han)藥節育環等(deng)(deng)產(chan)(chan)(chan)品(pin)(pin)(pin)(pin)，按(an)醫療(liao)器械進(jin)行注(zhu)(zhu)冊管(guan)(guan)理，含(han)抗菌、消炎(yan)藥品(pin)(pin)(pin)(pin)的(de)(de)(de)創口貼、中藥外用(yong)貼敷類產(chan)(chan)(chan)品(pin)(pin)(pin)(pin)等(deng)(deng)按(an)藥品(pin)(pin)(pin)(pin)進(jin)行注(zhu)(zhu)冊管(guan)(guan)理。”但由于(yu)藥械組合產(chan)(chan)(chan)品(pin)(pin)(pin)(pin)形式(shi)(shi)多樣，不同國家或(huo)地(di)區(qu)對組合產(chan)(chan)(chan)品(pin)(pin)(pin)(pin)的(de)(de)(de)定義和監管(guan)(guan)模式(shi)(shi)不一致，以(yi)及部分產(chan)(chan)(chan)品(pin)(pin)(pin)(pin)本(ben)身的(de)(de)(de)主(zhu)要作用(yong)方(fang)式(shi)(shi)尚(shang)不明確(que)或(huo)存在(zai)(zai)爭議等(deng)(deng)原因(yin)，導(dao)致某(mou)些產(chan)(chan)(chan)品(pin)(pin)(pin)(pin)在(zai)(zai)不同國家或(huo)地(di)區(qu)的(de)(de)(de)監管(guan)(guan)方(fang)式(shi)(shi)存在(zai)(zai)差異，每年仍有(you)相當數量的(de)(de)(de)產(chan)(chan)(chan)品(pin)(pin)(pin)(pin)申請進(jin)行屬(shu)性界(jie)定。
目前(qian)，常(chang)見申請(qing)屬性界定的產品(pin)(pin)包括含藥(yao)品(pin)(pin)涂(tu)層或(huo)藥(yao)品(pin)(pin)浸漬或(huo)與(yu)藥(yao)品(pin)(pin)結(jie)合的器(qi)械、預(yu)填充藥(yao)品(pin)(pin)給藥(yao)裝(zhuang)置/系統(tong)、預(yu)填充生(sheng)物(wu)制(zhi)品(pin)(pin)給藥(yao)裝(zhuang)置/系統(tong)、生(sheng)物(wu)制(zhi)品(pin)(pin)涂(tu)層或(huo)結(jie)合生(sheng)物(wu)制(zhi)品(pin)(pin)的器(qi)械、外用液體(ti)或(huo)凝膠產品(pin)(pin)等(deng)。
國家藥(yao)監局(ju)為(wei)提高藥(yao)械(xie)(xie)(xie)(xie)組合(he)產品(pin)界定(ding)結(jie)果(guo)的(de)(de)(de)(de)透(tou)明度，引(yin)導(dao)申請人合(he)理申報，公布(bu)了歷次產品(pin)屬性(xing)界定(ding)的(de)(de)(de)(de)結(jie)果(guo)。截至2019年3月6日(ri)，國家藥(yao)監局(ju)已發(fa)布(bu)藥(yao)械(xie)(xie)(xie)(xie)組合(he)產品(pin)屬性(xing)界定(ding)結(jie)果(guo)公告12次，累計完(wan)成(cheng)產品(pin)屬性(xing)界定(ding)152個。其中被(bei)界定(ding)為(wei)藥(yao)械(xie)(xie)(xie)(xie)組合(he)產品(pin)的(de)(de)(de)(de)87個，占(zhan)(zhan)總量(liang)的(de)(de)(de)(de)57.2%；非藥(yao)械(xie)(xie)(xie)(xie)組合(he)產品(pin)65個，占(zhan)(zhan)總量(liang)的(de)(de)(de)(de)42.8%。在被(bei)界定(ding)為(wei)藥(yao)械(xie)(xie)(xie)(xie)組合(he)產品(pin)的(de)(de)(de)(de)87個產品(pin)中，以藥(yao)品(pin)作(zuo)用為(wei)主(zhu)的(de)(de)(de)(de)藥(yao)械(xie)(xie)(xie)(xie)組合(he)產品(pin)46個，占(zhan)(zhan)總量(liang)的(de)(de)(de)(de)52.9%；以醫療器械(xie)(xie)(xie)(xie)作(zuo)用為(wei)主(zhu)的(de)(de)(de)(de)藥(yao)械(xie)(xie)(xie)(xie)組合(he)產品(pin)41個，占(zhan)(zhan)總量(liang)的(de)(de)(de)(de)47.1%。
申報資料常見(jian)問題分(fen)析
國家(jia)(jia)藥(yao)(yao)監局(ju)器審(shen)中(zhong)心(xin)(xin)聯(lian)合(he)藥(yao)(yao)審(shen)中(zhong)心(xin)(xin)、中(zhong)國食品藥(yao)(yao)品檢(jian)定研(yan)究(jiu)院和受(shou)理中(zhong)心(xin)(xin)等多家(jia)(jia)單(dan)位共同(tong)承擔(dan)“藥(yao)(yao)械組合(he)產(chan)品有(you)關管理政策研(yan)究(jiu)”課題，明確了藥(yao)(yao)械組合(he)產(chan)品屬性(xing)界(jie)定申(shen)請資(zi)料清單(dan)，但申(shen)請人提交的屬性(xing)界(jie)定申(shen)報(bao)資(zi)料中(zhong)仍(reng)存在不(bu)少問(wen)題。這些問(wen)題主要有(you)：
提交的產(chan)品基(ji)本信息不完整
建議(yi)申請(qing)人在(zai)屬性界(jie)定申請(qing)資料中明(ming)(ming)確(que)(que)產(chan)(chan)品(pin)的(de)基(ji)本信息。對(dui)(dui)于首次進口的(de)藥械(xie)(xie)組合(he)(he)(he)產(chan)(chan)品(pin)，明(ming)(ming)確(que)(que)產(chan)(chan)品(pin)是否(fou)獲出口國（地區(qu)）批(pi)準上市，申請(qing)資料中明(ming)(ming)確(que)(que)產(chan)(chan)品(pin)的(de)組成及(ji)各組件（分(fen)）的(de)用(yong)(yong)途(tu)(tu)(tu)、產(chan)(chan)品(pin)示(shi)意圖(tu)等，擬采用(yong)(yong)的(de)產(chan)(chan)品(pin)使(shi)用(yong)(yong)說(shuo)明(ming)(ming)書及(ji)標簽(qian)。對(dui)(dui)于組合(he)(he)(he)產(chan)(chan)品(pin)中的(de)藥品(pin)部(bu)分(fen)，應(ying)明(ming)(ming)確(que)(que)藥品(pin)的(de)名稱(cheng)、供應(ying)商、是否(fou)具有在(zai)我國注冊或生產(chan)(chan)國（地區(qu)）批(pi)準上市的(de)證明(ming)(ming)文(wen)件，在(zai)組合(he)(he)(he)產(chan)(chan)品(pin)中使(shi)用(yong)(yong)時(shi)(shi)與其(qi)作為(wei)藥品(pin)單獨上市時(shi)(shi)在(zai)預(yu)期用(yong)(yong)途(tu)(tu)(tu)/適應(ying)證、接(jie)觸(chu)途(tu)(tu)(tu)徑、劑量、禁(jin)忌(ji)證等方面存在(zai)的(de)差(cha)異等；對(dui)(dui)于組合(he)(he)(he)產(chan)(chan)品(pin)中的(de)器械(xie)(xie)部(bu)分(fen)，應(ying)明(ming)(ming)確(que)(que)器械(xie)(xie)的(de)結構組成，若已單獨作為(wei)醫療(liao)器械(xie)(xie)上市，應(ying)提(ti)交上市證明(ming)(ming)文(wen)件，以及(ji)在(zai)組合(he)(he)(he)產(chan)(chan)品(pin)中使(shi)用(yong)(yong)時(shi)(shi)與其(qi)作為(wei)醫療(liao)器械(xie)(xie)單獨上市時(shi)(shi)在(zai)預(yu)期用(yong)(yong)途(tu)(tu)(tu)/適用(yong)(yong)范圍、性能要(yao)求等方面存在(zai)的(de)差(cha)異等。
藥械組合產品的立題依據不充分
建議申(shen)請人(ren)在(zai)研(yan)(yan)發(fa)(fa)早(zao)期(qi)充分(fen)(fen)(fen)考慮藥械(xie)(xie)(xie)(xie)(xie)(xie)組(zu)(zu)合產品的(de)立題依(yi)據。以(yi)含藥器(qi)(qi)械(xie)(xie)(xie)(xie)(xie)(xie)為(wei)例，在(zai)醫(yi)(yi)療器(qi)(qi)械(xie)(xie)(xie)(xie)(xie)(xie)中添(tian)(tian)加(jia)(jia)藥物等活性成(cheng)(cheng)分(fen)(fen)(fen)，應(ying)(ying)論證添(tian)(tian)加(jia)(jia)活性成(cheng)(cheng)分(fen)(fen)(fen)的(de)立題依(yi)據是(shi)否合理，不鼓勵(li)在(zai)器(qi)(qi)械(xie)(xie)(xie)(xie)(xie)(xie)上(shang)盲目(mu)添(tian)(tian)加(jia)(jia)活性成(cheng)(cheng)分(fen)(fen)(fen)。例如，在(zai)醫(yi)(yi)療器(qi)(qi)械(xie)(xie)(xie)(xie)(xie)(xie)中添(tian)(tian)加(jia)(jia)抗菌成(cheng)(cheng)分(fen)(fen)(fen)，帶來收益的(de)同時(shi)也存在(zai)風險，抗菌成(cheng)(cheng)分(fen)(fen)(fen)可隨器(qi)(qi)械(xie)(xie)(xie)(xie)(xie)(xie)直接與局部組(zu)(zu)織接觸，甚至突破人(ren)體的(de)血藥屏障(zhang)，改(gai)變抗菌成(cheng)(cheng)分(fen)(fen)(fen)原有暴露途徑(jing)，因此(ci)，研(yan)(yan)發(fa)(fa)時(shi)就應(ying)(ying)考慮所(suo)用抗菌成(cheng)(cheng)分(fen)(fen)(fen)是(shi)否有相應(ying)(ying)的(de)臨(lin)床使用史(shi)和耐藥性等問題，同時(shi)需考慮其能(neng)否實現預(yu)期(qi)的(de)局部抑菌效果。另(ling)外，含藥器(qi)(qi)械(xie)(xie)(xie)(xie)(xie)(xie)的(de)研(yan)(yan)發(fa)(fa)、生(sheng)產企(qi)業多為(wei)醫(yi)(yi)療器(qi)(qi)械(xie)(xie)(xie)(xie)(xie)(xie)科研(yan)(yan)機構(gou)或生(sheng)產企(qi)業，常缺乏藥學相關專(zhuan)業技術人(ren)員，在(zai)開發(fa)(fa)藥械(xie)(xie)(xie)(xie)(xie)(xie)組(zu)(zu)合產品時(shi)應(ying)(ying)更為(wei)慎重。
產品(pin)作(zuo)用機制及主要(yao)作(zuo)用方式缺乏支(zhi)持資料
建議申請人在屬性界定申請資(zi)料(liao)中(zhong)提(ti)交(jiao)支持資(zi)料(liao)論(lun)證(zheng)(zheng)產(chan)品(pin)的(de)(de)作(zuo)用機(ji)制及主要作(zuo)用方式。部(bu)分申請人在申請資(zi)料(liao)中(zhong)提(ti)出產(chan)品(pin)中(zhong)所含(han)成(cheng)(cheng)分不(bu)具有(you)活(huo)性，但未能(neng)提(ti)交(jiao)充分的(de)(de)支持資(zi)料(liao)予以證(zheng)(zheng)明(ming)(ming)所述觀(guan)點。國家藥(yao)品(pin)監管(guan)部(bu)門在2013年部(bu)署開展的(de)(de)貼敷類醫療器械(xie)注(zhu)冊專項檢查工作(zuo)中(zhong)明(ming)(ming)確，對僅(jin)含(han)有(you)化學(xue)成(cheng)(cheng)分、中(zhong)藥(yao)材（或(huo)(huo)天然植物）及其提(ti)取物等的(de)(de)貼敷類產(chan)品(pin)，所含(han)成(cheng)(cheng)分無論(lun)藥(yao)典是否收載(zai)，都必須(xu)說明(ming)(ming)并(bing)驗證(zheng)(zheng)添加此類成(cheng)(cheng)分的(de)(de)預期目的(de)(de)和(he)作(zuo)用機(ji)理(li)。如(ru)所含(han)成(cheng)(cheng)分發(fa)揮藥(yao)理(li)學(xue)、免疫學(xue)或(huo)(huo)者(zhe)(zhe)代謝作(zuo)用的(de)(de)，或(huo)(huo)者(zhe)(zhe)不(bu)能(neng)證(zheng)(zheng)明(ming)(ming)不(bu)發(fa)揮藥(yao)理(li)學(xue)、免疫學(xue)或(huo)(huo)者(zhe)(zhe)代謝作(zuo)用的(de)(de)，則不(bu)應按醫療器械(xie)進行注(zhu)冊管(guan)理(li)。
未明確產品中藥品部(bu)分和(he)器(qi)械部(bu)分的(de)組合方式(shi)及產品的(de)使用(yong)方法或步驟
建議申請人在屬(shu)(shu)性(xing)界定(ding)申請資料中(zhong)明確產(chan)(chan)(chan)品(pin)(pin)(pin)中(zhong)藥(yao)品(pin)(pin)(pin)部分(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)和器(qi)械(xie)(xie)部分(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)的(de)(de)組(zu)合(he)方(fang)式，以(yi)及產(chan)(chan)(chan)品(pin)(pin)(pin)的(de)(de)使用(yong)方(fang)法或使用(yong)步驟(zou)，以(yi)便判斷產(chan)(chan)(chan)品(pin)(pin)(pin)是否(fou)符合(he)藥(yao)械(xie)(xie)組(zu)合(he)產(chan)(chan)(chan)品(pin)(pin)(pin)的(de)(de)定(ding)義(yi)。例如，有一款申請屬(shu)(shu)性(xing)界定(ding)的(de)(de)含抗凝(ning)劑(ji)血液成(cheng)(cheng)分(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)分(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)離(li)(li)器(qi)械(xie)(xie)，根(gen)據(ju)其說明書(shu)中(zhong)的(de)(de)產(chan)(chan)(chan)品(pin)(pin)(pin)使用(yong)方(fang)法，該產(chan)(chan)(chan)品(pin)(pin)(pin)中(zhong)抗凝(ning)劑(ji)由藥(yao)品(pin)(pin)(pin)公司生產(chan)(chan)(chan)和供應，是單獨的(de)(de)滅菌(jun)包裝，與血液成(cheng)(cheng)分(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)分(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)離(li)(li)器(qi)械(xie)(xie)打(da)包放在一個套裝內，在使用(yong)時用(yong)注(zhu)射器(qi)抽(chou)取抗凝(ning)劑(ji)預充至分(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)離(li)(li)器(qi)械(xie)(xie)。由使用(yong)方(fang)法可以(yi)看出(chu)，這款產(chan)(chan)(chan)品(pin)(pin)(pin)并不符合(he)我(wo)國(guo)藥(yao)械(xie)(xie)組(zu)合(he)產(chan)(chan)(chan)品(pin)(pin)(pin)的(de)(de)定(ding)義(yi)，因(yin)此該產(chan)(chan)(chan)品(pin)(pin)(pin)的(de)(de)界定(ding)結果為(wei)不屬(shu)(shu)于藥(yao)械(xie)(xie)組(zu)合(he)產(chan)(chan)(chan)品(pin)(pin)(pin)，應分(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)別申報。 （作者單位：國(guo)家藥(yao)監局醫療器(qi)械(xie)(xie)技術審評(ping)中(zhong)心）
來源：中國醫藥報
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