發布日期：2019-04-18
今年2月份(fen)的(de)最后一(yi)天，我偶然(ran)看到一(yi)個叫Optune的(de)非侵入(ru)性電(dian)場抗癌(ai)設備在香(xiang)港獲批。
非侵入性電場抗癌？奇點糕還(huan)真(zhen)是第(di)一次(ci)聽說。
強烈的好奇(qi)心驅(qu)使我去研究了一下Optune電場抗癌的原理。
就在那一(yi)瞬(shun)間，當特定頻率(lv)的治療(liao)電場(chang)施加到正在分裂的癌細(xi)胞周圍時(shi)，我耳邊立馬回想(xiang)起(qi)了《星際迷航3：超越星辰》中的配樂Sabotage。
尤其是那1分52秒開始的那一聲“Why~~~”。
不過我當時想喊出來的卻是“Wa~~~”；此(ci)時(shi)此(ci)刻，“Why~~~”這(zhe)一聲呼喊，無論如(ru)何都應(ying)該(gai)留給癌(ai)細胞
▲ 施加電場(chang)之后，癌細胞紛紛破裂，場(chang)面與《星際迷航3：超越星辰》一樣刺激！
那么(me)，電場“引爆(bao)”癌細(xi)胞這個酷(ku)炫的抗癌黑科技背后的原理究竟是啥呢？
且邊(bian)聽邊(bian)看奇點糕給你分析(xi)。
變“廢”為寶
事情還(huan)得(de)從2000年說起。
當時(shi)執教于以色列(lie)理(li)(li)工學院(yuan)——一所享(xiang)譽全(quan)球的(de)理(li)(li)工類(lei)大學——的(de)Yoram Palti博士，他想(xiang)基(ji)于自(zi)己(ji)的(de)專業(ye)知識，給癌(ai)癥帶來新療法。
▲ Yoram Palti博(bo)士（novocure.com）
不過，Palti博士是一名(ming)生物物理(li)和電(dian)(dian)生理(li)學專家，這在當時怎么看都與抗(kang)癌扯(che)不上關系。好在他對電(dian)(dian)和生命的理(li)解高(gao)于(yu)常人。
實(shi)際(ji)上，細胞(bao)是由(you)基本的(de)帶電粒子組(zu)成的(de)，在生(sheng)(sheng)命活(huo)(huo)動中(zhong)發揮作用(yong)的(de)很(hen)多大(da)分子都是帶電的(de)，而(er)且細胞(bao)的(de)電活(huo)(huo)動在很(hen)多生(sheng)(sheng)理過程中(zhong)也發揮了重要的(de)作用(yong)[1]，那么，理論上癌(ai)細胞(bao)肯定(ding)會受到電場的(de)影響。
至于究竟哪種電場干預才會導致(zhi)癌細胞(bao)死亡，而不傷害正常細胞(bao)，就是Palti博士需要做的研究。
▲ 癌(ai)細胞(bao)分裂(lie)現場直播(bo)（先變圓，然后(hou)一分為二）
查閱大量文獻資料(liao)之(zhi)后，Palti博士發現，交變電場可以對(dui)活組織(zhi)產生(sheng)廣泛的影響。
那些頻率低于(yu)(yu)1kHz的(de)電場是低頻電場，只(zhi)能干擾(rao)干擾(rao)細(xi)胞膜表面粒子運動[2]。它的(de)使用場景，我們都很熟悉了，可以用于(yu)(yu)刺激神(shen)經、肌肉和心臟[3，4]，甚至還可以刺激骨骼生長(chang)并加速骨折愈合[5]。
而那些頻(pin)率(lv)在10MHz以上(shang)的(de)(de)高頻(pin)電(dian)場，生理作(zuo)用就完(wan)全變(bian)了。它的(de)(de)刺激效果幾乎消失(shi)了，取(qu)而代(dai)之的(de)(de)是熱效應[6]。這(zhe)(zhe)個頻(pin)段也有一些應用，例(li)如(ru)射頻(pin)消融(rong)這(zhe)(zhe)種(zhong)侵入性的(de)(de)腫(zhong)瘤療法[7]等。
最尷尬的就(jiu)數頻率在10kHz到1MHz之間的中(zhong)(zhong)頻電場了，它們(men)既不能(neng)激活神經和肌肉，也不足(zu)以(yi)在低強度下產生(sheng)足(zu)夠的熱能(neng)。所以(yi)很(hen)長一段時(shi)間里，科學家們(men)都覺得中(zhong)(zhong)頻電場很(hen)廢(fei)，對細胞來說(shuo)沒什么有意義的生(sheng)物學效應(ying)[6]。
不過Palti博士(shi)沒(mei)有因此(ci)就放過了沒(mei)人愛的中頻(pin)電場。
他(ta)仔細研究了中頻電場(chang)的過往研究，發現(xian)中頻電場(chang)能影響到(dao)細胞(bao)內部粒子的排(pai)列，而(er)且細胞(bao)在電場(chang)中還會旋轉(zhuan)[8-10]。
這些現(xian)象吸(xi)引了(le)他們的(de)注意。
于是(shi)，Palti博士在自家車庫里(li)開始了自己的研究。
▲ Palti博士研究(jiu)的(de)(de)中頻電場的(de)(de)位置（onclive.com）
2004年五一，Palti博士的研究(jiu)成(cheng)果成(cheng)功發表在著名期(qi)刊《癌癥(zheng)研究(jiu)》上(shang) [11]。首次證實(shi)極低強度（＜2V/cm）的中頻(pin)電場（100-300kHZ），可以擾亂癌細(xi)胞的有(you)絲分裂，進而抑制癌細(xi)胞的增(zeng)殖，在小鼠模型上(shang)也表現出了良好的抑制腫瘤生長效果。
他們把(ba)這(zhe)(zhe)種療(liao)(liao)法稱(cheng)為(wei)腫瘤電場治療(liao)(liao)（Tumor Treating Fields，TTFields）。這(zhe)(zhe)種療(liao)(liao)法不僅無創，而且沒(mei)有任何顯著(zhu)的(de)副(fu)作用。
電場“引爆”癌細胞
寫(xie)到此處，本奇點糕就不(bu)再賣(mai)關子了。
現在Palti博士已經知道(dao)，中(zhong)頻電場主要通過兩(liang)種方式“引爆”癌(ai)細胞。
第一種(zhong)，在(zai)癌細胞(bao)(bao)分裂(lie)的中期(qi)，電場影響紡錘體微管的形成，導致染(ran)色體分離異常，使(shi)癌細胞(bao)(bao)無法(fa)分裂(lie)直至凋亡(wang)(wang)；第二種(zhong)，在(zai)癌細胞(bao)(bao)分裂(lie)末期(qi)，電場將(jiang)電荷推(tui)向(xiang)分裂(lie)細胞(bao)(bao)頸部，破壞(huai)癌細胞(bao)(bao)結構，最終導致細胞(bao)(bao)死(si)亡(wang)(wang)[12]。
我們先(xian)來(lai)看第一種。
首先請大家(jia)和(he)我一起看看細胞。
▲ 中間“X”狀的是(shi)染(ran)色體(ti)，橢圓(yuan)的是(shi)線粒體(ti)， 兩(liang)頭放(fang)射狀的是(shi)拖動染(ran)色體(ti)的紡錘絲
細胞(bao)中間(jian)的(de)“X”狀的(de)物質(zhi)就是染(ran)色體(ti)，我(wo)們的(de)遺傳信息都存在里面，細胞(bao)在分(fen)裂的(de)時候(hou)，首(shou)先會(hui)(hui)把染(ran)色體(ti)復制一份出來，然后染(ran)色體(ti)會(hui)(hui)在紡錘絲的(de)牽引下，均(jun)勻地分(fen)成兩份，分(fen)別從細胞(bao)中間(jian)往兩極移動(dong)。緊接著(zhu)，細胞(bao)從中間(jian)凹陷(xian)，一個細胞(bao)就變成兩個了。
如果(guo)牽引染色(se)體(ti)的紡錘絲被破(po)壞，染色(se)體(ti)就不(bu)能均勻(yun)的分配給兩個細胞，就導致(zhi)癌細胞分裂出(chu)的兩個子細胞出(chu)現(xian)“內亂(luan)”，最終崩潰而亡。
▲ 看右上角的那個癌細胞，它正在分(fen)裂
好，知道了這些(xie)之(zhi)后，我們來看看電場對(dui)紡錘絲(si)形成的影(ying)響。
紡(fang)錘絲是由微管(guan)蛋白組成的。
▲ 歡快(kuai)的微管蛋白
由(you)于微(wei)管蛋白(bai)是有極(ji)性的(de)(de)，所以正常情況下，每個微(wei)管蛋白(bai)都可(ke)以根據自身的(de)(de)結(jie)構和(he)極(ji)性，自動組裝成紡錘絲。
▲ 微(wei)管蛋白正在(zai)自動組裝成(cheng)紡錘絲
當我們(men)把(ba)Palti博士(shi)開發(fa)的(de)TTFields施加到分裂(lie)中的(de)細胞身上之后，微(wei)管蛋白就立(li)馬調整(zheng)自己的(de)方向(xiang)，保(bao)持和電場線平齊。
▲ 施加電場之后，微管蛋白迅速(su)調整角度，讓(rang)極性與電場保(bao)持平齊
由于TTFields是(shi)頻(pin)率為100-300kHZ交變電場(chang)(chang)。就意味(wei)著(zhu)TTFields的(de)電場(chang)(chang)方向在一秒(miao)鐘之內要變換幾十萬次。這(zhe)個速度讓微管(guan)蛋白徹底傻眼，呆在原地不動，紡(fang)錘絲就不能(neng)形成了(le)。
▲ TTFields的交變電場讓微管蛋白呆(dai)若木雞
▲ TTFields導致微管蛋白停止組裝成紡錘絲
在這種情(qing)況下，攜(xie)帶(dai)遺傳信息的(de)染色體的(de)分配肯定亂成一團(tuan)糟(zao)，最(zui)終兩個子細胞只能走向滅(mie)亡。
▲ 紡錘(chui)絲(si)消散，癌(ai)細胞(bao)“Boom”，死了
我們再來看看癌細胞的(de)第二種死法(fa)。
這第二種死(si)法啊，是癌細胞分裂(lie)(lie)末期向(xiang)內凹陷的(de)時候，在兩個子癌細胞之(zhi)間形成(cheng)了“卵裂(lie)(lie)溝”。這種特殊的(de)細胞結構，會(hui)引發交變電(dian)場(chang)線聚集在凹陷處形成(cheng)一個非均勻交變電(dian)場(chang)。
▲ 細胞分裂凹陷，導致電場線彎(wan)曲匯聚
這種非均勻的交變電場，會(hui)導致(zhi)細胞(bao)內的帶電的細胞(bao)器一股腦地涌向(xiang)凹陷處(chu)，使卵(luan)裂溝壓力(li)升高(gao)。細胞(bao)分裂被(bei)迫中(zhong)斷，沒能完成分裂的癌(ai)細胞(bao)也就會(hui)起泡、破裂，最(zui)終含(han)恨(hen)而死。
▲ 電場線的匯集，導致已經分離的細胞器和染色體重新聚集在凹陷處，癌細胞分裂被阻斷
▲ 分裂(lie)不(bu)能完成，癌細胞起泡、破裂(lie)，死~
以上(shang)就是在TTFields交(jiao)變電場的(de)作用(yong)下，癌細胞(bao)的(de)死法。
可能有讀者會(hui)問了，這難道(dao)不(bu)會(hui)傷害健康的(de)細胞么(me)？
實(shi)際上，癌(ai)癥之所以厲害，主要在于癌(ai)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)的無限增殖(zhi)和侵(qin)襲能力。相較于正常(chang)(chang)成人體(ti)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)而言，癌(ai)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)的增殖(zhi)速度要快非(fei)常(chang)(chang)非(fei)常(chang)(chang)多(duo)。而成人的很多(duo)類型(xing)的體(ti)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)甚至都(dou)失去了分裂增殖(zhi)的能力，例如神經細(xi)(xi)胞(bao)(bao)。
此外(wai)，TTFields對正(zheng)常的產生影響的頻(pin)率也與(yu)癌細胞差(cha)異較(jiao)大。
▲ 不(bu)同的細胞類(lei)型對應(ying)不(bu)同頻率的交變(bian)電(dian)場(chang)
正是(shi)這(zhe)種差(cha)異讓TTFields幾乎不損害(hai)正常體細胞。這(zhe)也(ye)是(shi)它副作用(yong)小的原因。
另外，雖然(ran)奇點糕把上面(mian)的(de)機制拆解的(de)很簡(jian)單，其實治(zhi)療設備和治(zhi)療的(de)過程都沒那么簡(jian)單。
▲ 電場(chang)“引爆”癌細胞現場(chang)直播 （這張圖是前面那(nei)張現場(chang)直播動圖的(de)(de)續集， 在TTFields的(de)(de)作(zuo)用下分裂(lie)出來(lai)的(de)(de)兩個癌細胞，沒(mei)多久(jiu)就自行(xing)死亡了(le)）
Optune是非侵(qin)入性便(bian)攜式設備，負責提供交變(bian)電場。僅有這個硬件是不(bu)夠的(de)(de)(de)，為了(le)精準(zhun)的(de)(de)(de)治療(liao)，達到更(geng)好的(de)(de)(de)治療(liao)效(xiao)果，Optune還有個配套的(de)(de)(de)NovoTAL系統。
NovoTAL是一種軟件(jian)程(cheng)序，可根據頭部大小和(he)腫瘤位置(zhi)優(you)化患者的換(huan)能(neng)器陣列的布局。二者結合，才保證了TTFields的療效。
無與倫比的第四種抗癌新技術
至于TTFields的治療效果，從2017年發表在(zai)頂級醫學期刊JAMA上的文章(zhang)中(zhong)可見(jian)一斑。中(zhong)位無進展生(sheng)存(cun)期從4個(ge)月(yue)(yue)提高(gao)到了6.7個(ge)月(yue)(yue)；而中(zhong)位總生(sheng)存(cun)期從16個(ge)月(yue)(yue)，提高(gao)到了20.9個(ge)月(yue)(yue)，五年生(sheng)存(cun)率，也(ye)從5%提高(gao)到了13%[13]。
還有(you)研究表明，Optune穿戴(dai)時(shi)間(jian)越(yue)長(chang)效果(guo)越(yue)好：每天使用(yong)時(shi)間(jian)超(chao)過22小時(shi)的患者(zhe)，中位生存期延長(chang)到了25個月，五年生存接近30%[14]。
▲ 治療過程示意圖
實際(ji)上(shang)，由于(yu)TTFields的療效優異(yi)，早在2011年(nian)就被(bei)FDA以最為(wei)嚴格的醫療器械“上(shang)市(shi)前審(shen)批(pi)（PMA，premarket approval）”標(biao)準(zhun)，批(pi)準(zhun)用于(yu)復發性惡性腦膠質瘤(liu)治(zhi)療。與(yu)免疫治(zhi)療同一時間閃(shan)亮登場。
2013年(nian)，NCCN指南首次將電(dian)場治(zhi)療(liao)納入。2015年(nian)，TTFields又被FDA批準(zhun)用于22歲(sui)以上的(de)新診(zhen)斷(duan)的(de)惡(e)性膠質(zhi)母細胞(bao)瘤治(zhi)療(liao)。到2018年(nian)， 最(zui)新NCCN指南，甚至將電(dian)場治(zhi)療(liao)提升為惡(e)性膠質(zhi)母細胞(bao)瘤治(zhi)療(liao)的(de)1類推薦。
就連我國的《腦膠(jiao)質瘤診療規范（2018年版）》中[15]，也明確推薦：“目前研究(jiu)顯示電場治(zhi)療安全且有效，推薦用(yong)于(yu)新發GBM（1級(ji)證據(ju)）和(he)復(fu)發高級(ji)別腦膠(jiao)質瘤的治(zhi)療（2級(ji)證據(ju)）。”
▲ TTFields的發展歷程（nature.com）
其實，從2004年(nian)和2007年(nian)的(de)研究論文(wen)就(jiu)可以看出，TTFields是(shi)可以影響多種癌(ai)細(xi)胞增(zeng)殖的(de)。因此(ci)，它在其他癌(ai)種中潛在的(de)使(shi)用(yong)價(jia)值也非常大。
目(mu)前，TTFields正(zheng)在包括胸膜間皮瘤，卵巢癌(ai)，非小細胞(bao)肺癌(ai)和胰腺癌(ai)在內的多種大腦(nao)外的實體腫瘤中開展(zhan)臨床(chuang)研究[16]。胰腺癌(ai)和非小細胞(bao)肺癌(ai)的臨床(chuang)研究已經(jing)進(jin)入(ru)到(dao)III期階段。
在可以預(yu)見的(de)未來(lai)，TTFields有(you)望與(yu)免(mian)疫治療一樣(yang)在更多的(de)癌種中開疆拓(tuo)土。
來源：奇點網
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