發布日期：2019-04-19
在我(wo)們(men)的身體(ti)里(li)，每時每刻(ke)都上演(yan)著細胞(bao)(bao)分裂、衰老(lao)和死亡的戲(xi)碼(ma)，而(er)廣泛存在于人(ren)體(ti)脂肪(fang)、骨髓(sui)、關節(jie)等部位的間充質干細胞(bao)(bao)，在其中扮演(yan)了特殊(shu)的角色(se)。已(yi)有(you)研(yan)究表明(ming)，間充質干細胞(bao)(bao)的衰老(lao)和枯竭是導致骨關節(jie)炎(yan)的重(zhong)要誘因(yin)之一。
為(wei)探究(jiu)(jiu)使間充質干細胞“年(nian)輕化”的(de)因子(zi)，中科院生(sheng)物(wu)物(wu)理所(suo)劉光慧團隊(dui)進行了長達4年(nian)的(de)探索，他(ta)們的(de)研究(jiu)(jiu)成果日前(qian)發(fa)表在《細胞報道》雜志。
歲月催人腿腳老
為什么很多老(lao)人腿(tui)腳不靈便(bian)呢？隨著年齡的(de)(de)增(zeng)長，關(guan)節中(zhong)的(de)(de)軟(ruan)骨細胞會慢慢衰老(lao)，起潤滑作用的(de)(de)軟(ruan)骨黏液也不斷減(jian)少(shao)，造(zao)成關(guan)節疼痛、僵硬，甚(shen)至導致骨關(guan)節炎。
目前的(de)骨(gu)(gu)關節炎治(zhi)療(liao)手(shou)(shou)段主要有非藥(yao)物(wu)、藥(yao)物(wu)、手(shou)(shou)術等方(fang)法。非藥(yao)物(wu)手(shou)(shou)段包括積極鍛煉(lian)、針灸(jiu)、推拿、電療(liao)等，副作用小(xiao)，但效果有限(xian)；藥(yao)物(wu)治(zhi)療(liao)即注射鎮痛劑、軟骨(gu)(gu)保護(hu)劑、玻(bo)璃酸(suan)鈉等，可以快速消除(chu)炎癥刺激，促進軟骨(gu)(gu)的(de)愈合和(he)再生，但注射本身會損傷軟骨(gu)(gu)，不宜反(fan)復使用；必要時會采用手(shou)(shou)術治(zhi)療(liao)，但手(shou)(shou)術有一定(ding)風險，效果也難以保證。
有研究(jiu)表明，骨(gu)關節炎的一個(ge)重要誘因是關節內(nei)的間(jian)充質干（前體）細(xi)(xi)(xi)胞、軟骨(gu)細(xi)(xi)(xi)胞、滑膜細(xi)(xi)(xi)胞的衰老和功能(neng)退化。其中關節間(jian)充質干細(xi)(xi)(xi)胞可(ke)以在關節老化或損傷時分化成(cheng)軟骨(gu)細(xi)(xi)(xi)胞、滑膜細(xi)(xi)(xi)胞、韌帶細(xi)(xi)(xi)胞等。
如(ru)果能發現導致(zhi)間充質干細(xi)(xi)胞(bao)(bao)衰(shuai)老(lao)的(de)關鍵(jian)靶(ba)標(biao)并加以抑制，恢復“年輕(qing)態(tai)”的(de)干細(xi)(xi)胞(bao)(bao)可以更(geng)(geng)有(you)(you)效地分(fen)化(hua)成軟骨細(xi)(xi)胞(bao)(bao)和(he)滑膜細(xi)(xi)胞(bao)(bao)，從(cong)而實現對衰(shuai)老(lao)關節細(xi)(xi)胞(bao)(bao)的(de)及時(shi)“補(bu)充和(he)替代”，這或許(xu)是比(bi)現有(you)(you)治(zhi)療手段更(geng)(geng)安全有(you)(you)效的(de)方法。
基于這樣的(de)(de)猜想(xiang)，劉光慧(hui)研究(jiu)組一直在努力探(tan)索(suo)能夠使(shi)人(ren)間充(chong)質(zhi)干細胞恢復“年(nian)輕(qing)態(tai)”的(de)(de)因子。
年輕因子大顯其能
要想找到使間充(chong)質(zhi)干細(xi)(xi)胞(bao)(bao)年(nian)(nian)輕化的(de)(de)奧秘，首先(xian)要探究(jiu)(jiu)年(nian)(nian)輕和(he)年(nian)(nian)老的(de)(de)間充(chong)質(zhi)干細(xi)(xi)胞(bao)(bao)有什(shen)么不同(tong)。研(yan)究(jiu)(jiu)人(ren)員(yuan)分(fen)別對年(nian)(nian)輕和(he)年(nian)(nian)老間充(chong)質(zhi)干細(xi)(xi)胞(bao)(bao)中的(de)(de)基(ji)因表達(da)水平進行(xing)檢測和(he)對比，很快(kuai)發現(xian)(xian)，在(zai)年(nian)(nian)老的(de)(de)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)系(xi)中，PRC1蛋(dan)白(bai)復合物的(de)(de)組分(fen)之一CBX4蛋(dan)白(bai)表達(da)量較低，明顯低于年(nian)(nian)輕的(de)(de)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)系(xi)。后來(lai)他們(men)又檢測了老年(nian)(nian)人(ren)組織(zhi)分(fen)離出(chu)的(de)(de)原代間充(chong)質(zhi)干細(xi)(xi)胞(bao)(bao)，也發現(xian)(xian)了同(tong)樣的(de)(de)現(xian)(xian)象。
“CBX4蛋白在生(sheng)理(li)性(xing)衰老(lao)、遺(yi)傳(chuan)性(xing)加速衰老(lao)以及復(fu)制(zhi)性(xing)衰老(lao)的間(jian)充質(zhi)干細胞中都(dou)表(biao)現(xian)出表(biao)達量(liang)的降低。考慮到它作為表(biao)觀遺(yi)傳(chuan)調節因子(zi)的特(te)性(xing)，我們猜測，這(zhe)可能是間(jian)充質(zhi)干細胞衰老(lao)的一個驅動力(li)。”論文第一作者、中科院生(sheng)物物理(li)所博(bo)士后任曉慶說。
研究人員利用CRISPR/Cas9技(ji)術(shu)對CBX4進行靶向敲除后發(fa)現(xian)，缺(que)失CBX4的間充質干細(xi)胞確實會加速衰老(lao)。那CBX4在細(xi)胞中(zhong)的過量(liang)表達是否可(ke)以使老(lao)化的細(xi)胞變年(nian)輕呢？
為了檢驗這一點，研究(jiu)人員將CBX4的基因(yin)編碼序列克隆到慢病毒的表達載體(ti)中(zhong)。這種慢病毒載體(ti)經過基因(yin)工程改(gai)造已經不再(zai)具(ju)有病毒的“毒力”，但可以作(zuo)為基因(yin)導(dao)入(ru)工具(ju)將目標蛋白導(dao)入(ru)哺乳動物細胞(bao)中(zhong)，是(shi)人類疾病基因(yin)治(zhi)療實踐中(zhong)的常用手段。
當裝載著CBX4基因編碼序(xu)列的(de)慢病毒載體導入衰老(lao)的(de)人類間充質干細(xi)胞中后，這些干細(xi)胞變(bian)得(de)更(geng)加“年輕”，重新恢復了快速(su)生(sheng)長(chang)的(de)特性。研究(jiu)人員指出，這可能是因為CBX4阻止了細(xi)胞內(nei)蛋白(bai)的(de)過度合成，從而減緩細(xi)胞衰老(lao)的(de)速(su)度。
助力解決衰老相關疾病
除(chu)了細胞(bao)水平的實(shi)驗之外，研究人員還進(jin)行了動物實(shi)驗。他們(men)將小鼠(shu)(shu)的前(qian)交叉韌帶切斷，模擬骨關節(jie)炎(yan)的發生(sheng)。隨后將過表(biao)達CBX4的慢病毒(du)載(zai)體(ti)注入小鼠(shu)(shu)關節(jie)腔中。發現關節(jie)內(nei)衰老細胞(bao)的比例降低，軟骨再生(sheng)作用明(ming)顯，炎(yan)癥(zheng)反應也得到(dao)了抑(yi)制，骨關節(jie)炎(yan)的癥(zheng)狀得到(dao)有效緩解。
“這項研究首次從(cong)概念上證明了通過基因(yin)導入干(gan)細胞(bao)‘年輕化’因(yin)子(zi)治療(liao)骨(gu)關節(jie)炎的(de)可行性，為衰老相關疾病的(de)干(gan)預提供(gong)了全(quan)新的(de)解(jie)決方案，在老年醫(yi)學和(he)再生醫(yi)學中具有廣闊的(de)應用前景。”該論文的(de)通訊作者(zhe)劉光(guang)慧(hui)說。
來源：中國科學報
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