上(shang)海(hai)：《醫療器械注冊人質量(liang)管理指南(nan)》和《委托生產(chan)質量(liang)協(xie)議編寫指南(nan)》征(zheng)求意(yi)見(jian)
發布日期：2018-05-29
關于《中(zhong)國（上海）自由(you)貿易試(shi)驗區內醫(yi)療器械注冊(ce)人(ren)質(zhi)量管(guan)理體系實(shi)施指(zhi)南》和《中(zhong)國（上海）自由(you)貿易試(shi)驗區內醫(yi)療器械注冊(ce)人(ren)委托生產質(zhi)量協議編寫指(zhi)南》公開征求意見的通知
根據《中國（上海）自由貿易試驗區內醫療器械注冊人制度試點工作實施方案》要求，上海醫療器械行業協會組織行業專家起草，并聽取部分企業、臨床和研究機構的意見，修改形成了醫療器械注冊人制度試點工作實施配套推薦性文件《中國（上海）自由貿易試驗區內醫療器械注冊人質量管理體系實施指南》和《中國（上海）自由貿易試驗區內醫療器械注冊人委托生產質量協議編寫指南》，現公開征求意見。
中國（上海）自由貿易試驗區內醫療器械注冊人質量管理體系實施指南（征求意見稿）
一 適用范圍
本指南是根據上海市食品藥品監督管理局印發《中國（上海）自由貿易試驗區內醫療器械注冊人制度試點工作實施方案》的要求，在《醫療器械生產質量管理規范》及附錄的基礎上針對醫療器械注冊人及其受托生產企業的特殊監管要求提出并細化的指南性意見。
本指南旨在為醫療器械注冊人及其受托生產企業在建立、運行、改進醫療器械生產質量管理體系方面提供指導，以期更好地滿足《醫療器械生產質量管理規范》及附錄的要求，落實醫療器械注冊人和受托生產企業主體責任，確保醫療器械產品上市后的安全、有效。
二 要求
1機構與人員
1.1醫療器械注冊人負責醫療器械生產銷售全鏈條和全生命周期管理，企業負責人是醫療器械產品質量責任人，應當確保企業按照法律、法規和規章的要求對醫療器械設計開發、臨床試驗、生產制造、銷售配送、售后服務、產品召回、不良事件報告等進行醫療器械全生命周期管理。
1.2受托生產企業的企業負責人承擔醫療器械生產環節的質量責任，應當確保企業按照法律、法規、規章以及委托合同、質量協議的要求組織生產。
1.3醫療器械注冊人和受托生產企業的資質、能力及義務和責任應符合《中國（上海）自由貿易試驗區內醫療器械注冊人制度試點工作實施方案》相關規定。
1.4醫療器械注冊人和受托生產企業應當明確各自質量管理體系范圍，建立與過程相適應的管理機構，具備組織機構圖。
1.5醫療器械注冊人和受托生產企業均應當確定一名管理者代表，根據產品生產和質量管理過程需要配備技術、生產、質量管理部門負責人，生產管理部門和質量管理部門負責人不得互相兼任。
1.6醫療器械注冊人應當對受托生產企業從事影響產品質量工作的人員進行與委托生產產品相關的生產、質量方面的培訓。
2廠房與設施
1.7醫療器械注冊人和受托生產企業應在質量協議中明確委托生產產品的廠房與設施要求。
1.8廠房與設施應符合《醫療器械生產質量管理規范》及附錄的要求。
3設備
1.9醫療器械注冊人和受托生產企業應在質量協議中明確與委托生產產品和規模相適應的生產及檢驗設備。
1.10生產設備、工藝裝備、檢驗儀器和設備及計量器具應符合《醫療器械生產質量管理規范》及附錄的要求。
4文件管理
1.11醫療器械注冊人和受托生產企業應當明確各自質量管理體系范圍，建立健全質量管理體系文件，對《醫療器械生產質量管理規范》及附錄有任何刪減或不適用均應詳細說明，且任何刪減或不適用不得影響產品的安全、有效。
1.12醫療器械注冊人和受托生產企業均應當建立文件控制程序、記錄控制程序，且符合《醫療器械生產質量管理規范》及附錄的要求。
1.13醫療器械注冊人應將經驗證或確認的，委托生產產品及過程需要的文件和記錄形成清單及附件有效轉移給受托生產企業，雙方確認并保留憑證；以上文件發生任何變化也應及時轉移給受托生產企業，雙方確認并保留憑證。
1.14醫療器械注冊人和受托生產企業應在質量協議中約定文件和記錄的保存期限，在保存期限內，醫療器械注冊人可向受托生產企業獲取委托產品生產相關文件及記錄，以滿足產品質量追溯、產品維修及法規要求等的需要。
5設計開發
1.15醫療器械注冊人應確保設計開發過程符合《醫療器械生產質量管理規范》及附錄的要求，并確保設計開發資料和數據真實、完整、可追溯。
1.16當醫療器械注冊人委托進行設計開發時，與受托設計方簽訂協議，保證設計開發過程滿足法規要求；醫療器械注冊人對整個產品的設計負責，受托設計方承擔協議約定的法律責任。
1.17當設計變更時，醫療器械注冊人負責設計變更并確保變更過程滿足法規要求，并保證產品的安全有效。委托生產產品發生設計變更應及時通知受托生產企業，并監督受托生產企業的變更執行情況。設計變更應保留記錄，并經雙方確認。
1.18受醫療器械注冊人委托進行樣品生產的受托企業，應具備相應的生產條件和質量控制能力。
1.19應當制定風險管理的要求并形成文件，風險管理應當覆蓋產品實現的全過程，醫療器械注冊人和受托生產企業應當根據《醫療器械生產質量管理規范》及附錄的要求，結合產品生產和質量管理過程實施風險管理，將醫療器械產品的風險控制在可接受水平。
6采購
1.20醫療器械注冊人和受托生產企業應在質量協議中約定采購行為、供應商的選擇與評價、采購物品的檢驗或者驗證、采購變更等活動實施的責任分工，采購過程應符合《醫療器械生產質量管理規范》及附錄的要求。
1.21受托生產企業應當按照醫療器械注冊人要求的采購途徑、質量標準、檢驗要求實施采購；由醫療器械注冊人采購并提供給受托生產企業的物料，由受托生產企業按照醫療器械注冊人要求進行倉儲、防護和管理；應保留物料采購憑證，滿足可追溯要求。
1.22醫療器械注冊人應按照法規要求實施采購變更，變更應書面通知受托生產企業并監督變更執行情況。
1.23醫療器械注冊人在簽訂委托合同前，應對受托生產企業的質量管理、綜合生產能力進行評估，并提供綜合評價報告；委托生產期間，醫療器械注冊人每年應對受托生產企業開展不少于一次的全面質量管理評審。
7生產管理
1.24醫療器械注冊人應當明確委托生產的產品及范圍、生產環境、工藝流程、工藝參數及生產記錄和可追溯性等的具體要求，明確關鍵工序和特殊過程；受托生產企業根據醫療器械注冊人轉移的的技術文件，編制生產作業指導書等（需要時，醫療器械注冊人可以參與制定相關作業指導書）。
1.25受托生產企業根據委托合同/質量協議和《醫療器械生產質量管理規范》及附錄的要求組織生產，填寫生產記錄。
1.26受托生產過程中出現可能影響產品質量的偏差、變更、異常情況應及時向醫療器械注冊人報告，保留處理記錄。
1.27應采用適宜的方法，對醫療器械注冊人財產（包括受托生產相關且屬于醫療器械注冊人所有的各類物料、半成品及成品、留樣品、包裝、標簽、工裝夾具以及其他設備或輔助器具等）進行識別、驗證、保護和防護，若醫療器械注冊人財產發生丟失、損壞或發現不適用情況，應向醫療器械注冊人報告并保留記錄。
8質量控制
1.28醫療器械注冊人應在質量協議中明確生產放行和產品上市放行程序、條件和放行批準要求，受托生產企業負責生產放行，醫療器械注冊人負責產品上市放行。
1.29質量協議中應當明確委托生產產品的質量標準，檢驗職責、留樣及觀察（如涉及）等質量控制過程的職責分工，質量控制過程應符合《醫療器械生產質量管理規范》及附錄的要求。
1.30醫療器械注冊人應當根據強制性標準以及經注冊的產品技術要求制定產品的檢驗規程，以委托合同附件的形式轉移給受托生產企業，雙方確認并保留確認的記錄。
9銷售和售后服務
1.31醫療器械注冊人應根據《醫療器械生產質量管理規范》及附錄的要求進行銷售和售后服務。
1.32醫療器械注冊人有委托受托生產企業實施銷售、運輸、售后服務的，受托生產企業同時作為經營企業應符合《醫療器械經營質量管理規范》等醫療器械經營相關法規要求。
10不合格品控制
1.33醫療器械注冊人和受托生產企業應當建立不合格品控制程序，對不合格品進行標識、記錄、隔離、評審，評審包括是否需要調查和通知對不合格負責的所有外部方。
1.34產品銷售后發現產品不合格時，醫療器械注冊人應及時采取相應措施，如召回、銷毀等。
11不良事件監測、分析和改進
1.35醫療器械注冊人和受托生產企業應當建立數據分析、糾正措施、預防措施、質量管理體系內部審核等程序并定期開展管理評審；醫療器械注冊人應當負責處理顧客投訴并建立產品信息告知程序，及時將產品變動、使用等補充信息通知使用單位、相關企業或消費者。
1.36醫療器械注冊人應當建立醫療器械不良事件監測制度，承擔不良事件報告的主體責任，并直接向相應的醫療器械不良事件監測技術機構報告。
1.37對存在安全隱患的醫療器械，醫療器械注冊人應當按照有關法規要求采取召回等措施，并按規定向有關部門報告。
1.38受托生產企業發現上市后的醫療器械發生重大質量事故的，應當在24小時內報告上海市食品藥品監督管理局和醫療器械注冊人。
三 參考文獻
1《醫療器械監督管理條例》（國務院令第650號）
2國家食品藥品監督管理總局令第4號《醫療器械注冊管理辦法》
3國家食品藥品監督管理總局令第6號《醫療器械說明書和標簽管理規定》
4國家食品藥品監督管理總局令第7號《醫療器械生產監督管理辦法》
5食藥監械管〔2015〕63號食品藥品監管總局關于印發境內第三類醫療器械注冊質量管理體系核查工作程序（暫行）的通知
6總局關于上海市食品藥品監督管理局開展醫療器械注冊人制度試點工作的公告（2018年第1號）
7滬食藥監械管〔2017〕257號上海市食品藥品監督管理局關于實施《中國（上海）自由貿易試驗區內醫療器械注冊人制度試點工作實施方案》的通知
中國（上海）自由貿易試驗區內醫療器械注冊人委托生產質量協議編寫指南（征求意見稿）2018年05月
上海醫療器械行業協會
前言
醫療器械委托方和受托生產企業通過《醫療器械委托生產質量協議》的簽訂，明確雙方在保證產品質量安全方面的責任，規范雙方在實施醫療器械委托生產時，明確各質量體系要素的分工、職責，形成完善的醫療器械質量管理體系，確保醫療器械生產質量管理規范的各項要求得到有效落實。
本指南旨在為醫療器械委托方和受托方在簽訂《醫療器械委托生產質量協議時》提供指導原則。
本指南由上海醫療器械行業協會提出。
中國（上海）自由貿易試驗區內醫療器械注冊人委托生產質量協議編寫指南（征求意見稿）1 范圍
本指南旨在指導在進行醫療器械委托生產時，委托與受托生產雙方通過《委托生產質量協議》的簽訂，明確雙方在醫療器械委托生產時在產品質量實現的全過程中雙方各自應當承擔的職責、權利和義務；規范雙方對委托生產的醫療器械應承擔的產品質量安全責任和義務；保證委托生產的醫療器械符合生產許可和注冊的有關要求，切實保證上市醫療器械的安全、有效、質量可控，保障患者的用械安全。
本指南提供了在編制《委托生產質量協議》時，應包含的基本要素；提供了《委托生產質量協議》撰寫時應考慮的原則與方法。
本指南適用于醫療器械委托生產時，編制委托生產質量協議時參照。
2 規范性引用文件
醫療器械生產質量管理規范 國家食品藥品監督管理總局公告2014年第64號
醫療器械供應商審核指南 國家食品藥品監督管理總局2015年 第1號
中國（上海）自由貿易區內醫療器械注冊人制度試點實施方案
3 定義
3.1 委托生產放行
委托生產放行是指受托生產方通過審核醫療器械生產批次的生產過程記錄及質量檢驗記錄，證實已按照委托雙方確定的技術文件要求完成生產，并證實已完全符合雙方規定的關于原材料、中間過程控制以及最終產品質量規范的要求，經受托方確認產品已符合委托方的驗收標準，可以放行交付委托方。
3.2 上市放行
上市放行，是指由委托方通過對受托方生產放行的產品全過程記錄的審核，確保批次產品符合雙方質量協議規定的要求，證實該批次的產品已符合注冊產品技術文件的要求，并證實已完全符合雙方規定的從原材料、中間過程控制到最終產品質量規范的要求，批準放行用于上市銷售。
4 委托生產質量協議的基本要素
4.1 委托生產質量協議的基本要素應包含以下內容：
a）委托生產的目的、范圍；
b）委托生產的有效期和終止條款；
c）適用法規、標準的要求；
d）質量管理規范或體系的要求
e）產品的性能、生產、質控要求
f）雙方各自權利、責任和義務；
g）分歧的解決；
h）委托生產的變更控制與審批；
i）知識產權的保護。
4.2 委托生產職責的分解
按照適用的質量體系或法規的要求，在《委托生產質量協議》中一般應明確委托方和受托生產企業雙方的職責。職責的劃分通常可依據《醫療器械生產質量管理規范》或ISO13485質量體系的各要素進行規定。委托雙方職責的劃分，通常應包括醫療器械產品從產品設計、開發、生產到售后的整個生命周期。
4.3 在《委托生產質量協議》中一般應明確委托方和受托生產企業雙方的以下職責：
a）管理責任
b）資源管理
c）質量管理體系
d）產品實現變更控制
4.3.1 管理責任
委托雙方在落實管理責任時，管理層應考慮人員、廠房、設施、檢驗設備和倉庫等生產條件，以滿足合同規定的產品生產和質量保證的要求， 確保實現質量目標。
一般需要安排指定人員負責委托生產的質量管理，確保其質量管理體系涵蓋委托生產的要求。
4.3.2 資源管理
委托雙方在簽訂質量協議時，應考慮確保滿足產品生產的各項資源得以適當配備與落實。委托雙方應從人、機、料、法、環五個環節考慮各項資源管理的要求。
人力資源的滿足可從人員資格的要求、培訓計劃等方面，明確委托雙方應承擔的職責。
從滿足相關法規、標準的要求上，識別所使用的機器設備和運行環境的要求，對這些管理要求，應在質量協議中進行明確。
資源的提供原材料采購的要求，這些原材料的采購和提供方式，可在質量協議中進行規定。
4.3.3 質量管理體系要素的選擇
在起草、編制委托生產質量協議時，應選取適用的質量體系要素。在起草、撰寫質量協議時，對適用的每一質量體系要素，規定委托雙方的職責、權利和義務。這些質量體系的要素可參照《醫療器械生產質量管理規范》和/或ISO13485中的體系要素。
委托生產質量協議中，一般應包含以下體系要素：
a）文件與記錄的控制
b）技術文件的轉移
c）采購控制
d）生產與過程控制
e）產品放行控制
f）檢查、測量與測試
g）質量體系審核
h）產品投訴與上報
i）變更控制
4.4 質量管理體系各要素管理職責的規定
4.4.1 文件與記錄的管理
委托生產質量協議中，委托生產雙方應商定生產過程文件和記錄管理的要求。這些主要質量文件可能會涉及委托生產產品的清單、原材料規范文件、委托生產的產品技術要求或適用標準規范、產品放行和質量檢驗的要求、追溯管理的要求。這些質量記錄可能會涉及制造記錄、包裝記錄、檢查記錄、批次票/卡/記錄以及質量記錄、校準日志、培訓記錄、質量審核、管理評審等。
4.4.2 技術文件轉移的管理
委托生產質量協議中，應明確委托方應對委托生產的產品的每一類或者系列產品整理并保持設計文檔，并應負責向受托方實施產品的設計轉移；同時，在協議中應考慮規定受托方應為每一類受托生產的產品編制并維持生產技術文件的要求。應制定轉移文件清單并附具體文檔，由雙方確認。
4.4.3 采購控制
委托生產質量協議中，應明確委托生產企業和受托生產企業雙方對建立物料質量標準，供應商的質量審核、批準及監督，物料的取樣、檢驗和放行等活動實施的責任分工。
4.4.4 生產與過程控制
委托生產質量協議中，應明確雙方在醫療器械委托生產所涉及的全部相關設施、設備及設備系統，明確其確認，驗證與維修活動的要求和責任方，如計算機化系統、自動化控制系統、環境監控系統、生產環境的潔凈度分級、公用設施，以及其它在受托生產現場使用的、需要實施維修和保養設備和設施。
4.4.5 產品放行控制
在委托生產質量協議中，應考慮規定進行成品的標識、抽樣測試工作的職責。一般應當明確委托方質量部門負責產品的上市放行，上市放行應基于對批記錄和測試報告的審核。
通常委托生產產品放行的過程包括委托產品的生產放行和產品的上市放行。委托方的上市放行應在受托方的生產放行工作完成后進行。協議中應考慮規定委托方經受托方考核后可以授權受托方完成產品實現全過程的記錄審核，確認受托方提交的審核報告和檢測報告，也可以要求受托方提供全部或部分的生產過程記錄。
4.4.6 檢查、測量與測試的管理
在委托生產質量協議中，通常應規定委托生產產品所涉及的檢測實驗室的要求，這些要求包括對檢驗場所、檢驗用儀器設備的要求，以確保可以完成最終產品放行所需要的檢驗工作。協議應該明確對產品的抽樣及檢驗的責任分工。雙方應該在委托生產質量協議中明確質控實驗室進行偏差結果處理的責任分工和責任人。
4.4.7 質量體系審核
在委托生產質量協議中，通常應規定委托生產企業對受托生產企業質量體系審核的要求，通常每年進行不少于一次的質量體系審核。用以評估受托方是否按照質量協議的規定執行并符合相關法律、法規的要求。
在委托生產質量協議中還應該包括向委托方通告在受托方發生的外部質量審核的情況，明確雙方針對通報檢查或質量審核中所發現的問題所需采取措施的原則。
4.4.8 產品投訴與上報
在委托生產質量協議中，應當明確對產品投訴、不良事件上報的管理職責。這些職責的分配包括投訴檔案的管理，投訴數據的收集和分析。在協議中一般規定受托方負責調查與本方生產有關的原因調查，包括生產批記錄與不合格的審查，必要時，按照委托方要求，執行與制造相關的投訴的糾正和預防措施。
4.4.9 變更控制
委托方和受托生產企業雙方應該在質量協議中同意并明確規定哪些變更需要經注冊人對變更申請審核并批準后方可以實施，哪些變更僅需要通報即可執行；
在委托生產質量協議中應該包括變更相關的條款。這些變更包括但不僅限于原輔料及其供應商、生產場地、生產工藝、引入其它產品到共用的生產線與生產設施、檢驗操作規程、主要生產設備、運輸方式、批號、產品密封和防篡改方式、關鍵操作人員的變更等；
5 委托生產質量協議的制定步驟
5.1 在委托生產質量協議中應規定醫療器械委托生產的范圍，具體包括：
a）委托生產企業所需醫療器械委托生產服務的詳細內容；（委托需求）
b）受托生產企業的名稱與生產場地的地址；
c）受托生產企業的供應商（必要時）；
d）委托生產合同的時限與條件；
e）委托生產內容的詳細描述，即受托生產企業所提供的委托生產的內容及其對最終產品的影響；
f）委托生產所涉及的法律和法規；
g）質量保證系統的具體要求。
5.2 確定委托方和受托生產企業各自的責任和義務
a）描述委托方和受托生產企業的責任范圍，以及經雙方協商確認的各自責任分工；
b）完成所需醫療器械委托生產服務內容的詳細清單；
c）規定委托方在執行常規與待定情況的質量審核及參與藥品監管部門檢查中的責任；
d）規定委托生產企業在保證符合質量管理規范法規與監管要求的責任，以及提供相應的條件以確保注冊人對受托方實施質量監管。
5.3 規定醫療器械產品委托生產服務的結果
a）規定受托生產企業提供的產品或服務的具體要求；
b）規定所需要的特殊工藝、質量檢驗項目及質量指標；
c）明確受托生產企業具有確保產品質量與安全所需的資質；
d）明確受托產品運輸交付條件。
5.4 制定溝通機制
a）制定如何在影響產品的生產和質量問題出現后雙方保持暢通溝通的方案；
b）制定針對變更控制、偏差控制、不良事件、質量事件及監管部門檢查的溝通方案。
c）溝通方案應該明確時間、方式以及針對產品質量、安全等問題的信息聯系人。
5.5 文件的制定
明確放行的相關文件清單，包括產品或委托生產服務信息、質量檢驗報告、物料安全數據信息、偏差及超標結果調整、放行記錄等。依據注冊人和受托生產企業雙方的合作關系與質量量度表現，可以增加諸如批生產和批檢驗記錄以及檢驗原始記錄等文件。
5.6 制定考核指標
規定注冊人對受托生產企業的監督和考核方法，如偏差發生的數量與頻次、超標結果的數量與頻次、自檢和外部檢查的結果，持續工藝確認、客戶投訴及不良反應等指標；確定持有人和受托生產企業雙方共同考核的頻次并持續進行考核，積極主動防止缺陷的產生及影響病人安全的風險。
全國服務熱線：
