昨天《新英格蘭醫學期刊》（New England Journal of Medicine）報(bao)道了阿斯利康PARP抑(yi)制(zhi)劑奧拉帕尼（Olaparib，商品名：Lynparza）的一項2期(qi)臨床試驗(yan)結果(guo)。這個叫做TOPARPA的(de)臨床研(yan)究(jiu)是一個多中心(xin)、單臂、開放標簽的(de)臨床試驗，招募了49名經過標準療法(fa)治(zhi)療但無(wu)效的晚(wan)期(qi)前列腺癌男性患者(zhe)，其中16例經(jing)二代基因測序顯示(shi)攜帶包括BRCA1/2、ATM、或CHEK2等至(zhi)少一個DNA修復基因突變。結果發現，雖然(ran)奧(ao)拉帕尼對(dui)大部分患者沒(mei)有(you)顯示明(ming)顯療效(xiao)，但(dan)對(dui)那些有(you)DNA修復突變的患者表(biao)現(xian)88%的(de)應答（14/16）。
總生存期長于同類患者預期的存活時間。按照BBC消息，“這是第一個由英國科學家(jia)領(ling)銜(xian)的(de)靶向前列腺癌精確基因突(tu)變并(bing)顯示療效的(de)臨床(chuang)試驗，具(ju)有里程碑式意義。”
前列腺癌是男性的第五大癌癥殺手，對晚期患者尤其缺乏治療選擇。奧拉帕尼是首個上市的PARP抑制劑，去年(nian)獲得(de)EMA和(he)FDA批(pi)準用于治療晚期卵巢癌(ai)并攜帶(dai)遺傳BRCA突變(bian)的女性。雖(sui)然PARP抑制劑(ji)的開發經(jing)歷許多曲(qu)折，但PARP抑制劑終(zhong)于(yu)獲(huo)得監管部門(men)的認可，而(er)且至少6個其它PARP抑制(zhi)劑也在不同階段(duan)的(de)臨床試驗中，評價單(dan)藥(yao)(yao)以及和其(qi)它(ta)多個藥(yao)(yao)物聯合使用(yong)的(de)療(liao)效和安全性。
中國也有多個PARP抑制劑，但只有百濟(ji)神州的(de)BGB-290處于臨床(chuang)開(kai)發(fa)階段(duan)。TOPARPA實驗的(de)基(ji)因突變亞(ya)群顯示(shi)療(liao)效不(bu)僅表明奧拉帕尼(ni)有望(wang)用(yong)于治療(liao)具有DNA修復基因突變(bian)的晚期前列(lie)腺癌(ai)患(huan)者，因為奧拉帕尼已經獲批用于治療BRCA突變的卵巢癌，而且多(duo)個臨床(chuang)試驗顯示對BRCA基因突變的乳腺癌也(ye)有(you)效(xiao)，奧拉帕(pa)尼或許還(huan)有(you)望治療其它腫瘤(liu)中有(you)DNA修復(fu)缺陷的(de)患者。當然這些假設(she)或亞群分析結(jie)果(guo)需(xu)要在(zai)進(jin)一(yi)步(bu)的(de)隨機(ji)、有足夠(gou)樣本數的(de)對照實(shi)驗中(zhong)證實(shi)才能獲批(pi)在(zai)臨床上(shang)使(shi)用。
約翰霍普金斯大學的Dung T. Le教授在今(jin)年的(de)ACSO會(hui)議上報道了PD-1抑(yi)制劑Keytruda的一個(ge)2期臨(lin)床(chuang)實驗結(jie)果（NCT01876511）。有意思的是和以(yi)上PARP抑制劑實(shi)驗類似(si)，雖(sui)然整個有40個受試(shi)者參與(yu)的實(shi)驗(yan)沒有(you)達到(dao)一級(ji)臨床(chuang)終點(dian)，但其中(zhong)的10個包括胃(wei)癌、小腸癌、和卵巢(chao)癌有DNA錯配修復缺陷患(huan)者的(de)應答率高達(da)71%（見美(mei)中(zhong)藥源“PD-1抑制劑Keytruda對錯配修復缺陷（mismatch repair deficiency）的人群(qun)應(ying)答率(lv)好”）。相反錯配修(xiu)復功能完(wan)好的患者對Keytruda沒有表現應答。根據這(zhe)個臨床結果，默沙(sha)東啟(qi)動了Keytruda的一個針對錯配修復缺陷(xian)的結直腸癌臨床實驗。
PARP抑制劑和抗PD-1抗體似乎都對DNA缺陷患者(zhe)更敏感(gan)，一個直接的(de)假設就(jiu)是這兩者(zhe)聯合使(shi)用或(huo)能(neng)顯示(shi)協同效應(ying)，成為治療(liao)這類(lei)患者(zhe)的(de)利器（比(bi)如DNA修復(fu)突(tu)變患者在前列腺癌中占30%左右）。當(dang)然(ran)，聯合用藥的一個(ge)代價(jia)是(shi)明顯抬高藥價(jia)，而且(qie)英(ying)國的監督機構National Institute for Health and Care Excellence已經拒絕(jue)支(zhi)付奧拉帕尼每(mei)個月4000英(ying)鎊的標準收費。
除非藥企同時擁有自己的PARP抑制劑和抗(kang)PD-1單抗才無需(xu)考慮這個(ge)限制(zhi)（百濟神州或恒(heng)瑞這樣的(de)(de)公司不妨一試）。如論如何，利用基因組測序來(lai)檢測攜帶特定可(ke)靶向突(tu)變的(de)(de)腫瘤治療（也就是精(jing)準醫學）是將來(lai)發(fa)展的(de)(de)方(fang)向。
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