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納米光技術
在新加坡啟奧生物醫藥園,Chi Ching Goh博士給一只麻醉小鼠注入一個亮黃色溶液,然后在顯微鏡下觀察動物耳朵,打開紫外線開關后,顯微鏡視野中皮下血管內血液發出綠色熒光,說明這個溶液可以作為一種活體成像顯色劑。Goh是新加坡國立大學的博士研究生,她希望用這個方法作為炎癥時血管通透性增加的標志物,用于診斷瘧疾或預測中風發生。

這個方法中注射試劑是用發光病毒顆粒,這種顆粒直徑大小只有幾十納米,這就是所謂“納米光技術”,科學家利用這個技術可以靈活調整光學性質,這種顆粒可以吸收特定波長光線,然后可發生另外一個波長光線。許多天然化合物如水母蛋白質和某些稀土化合物也具有這種特征。但納米光更穩定,有更多特性,也更方便制備,使這種材料在工業和學術界受到廣泛重視。
納米光線也屬于量子點范疇,量子點(Quantum Dot)是在把導帶電子、價帶空穴及激子在三個空間方向上束縛住的半導體納米結構。量子點,電子運動在三維空間都受到了限制,因此有時被稱為“人造原子”、“超原子”或“量子點原子”,是20世紀90年代提出來的一個概念。有些納米光顆粒具有大量吸收低能光子,然后產生少數高能光子的性能,這樣可以具有釋放多種顏色光線的特征。也可以用聚合物或有機小分子制造,這樣可以比量子點毒性低。過去科學家一般習慣于用紫外線和碳基化合物進行這種研究。
Goh使用的這種新材料是新加坡國立大學的化學工程師Bin Liu設計的,難得的是,這種方案可以讓有機粒子比無機粒子發射的光線都強。

這種材料目前已經開始有了應用,從新一代電視顯示器到生物化學分析,科學家正在對這種材料用于太陽能、DNA序列分析、運動感知和外科手術等領域。研究熒光納米顆粒的華盛頓大學教授Daniel Chiu說,這一領域發展十分迅速。發明第一個量子點的加州大學化學家Paul Alivisatos說,這個領域的應用潛力巨大,而且十分好玩。

現代量子點技術要追溯到上世紀70年代中期,它是為了解決全球能源危機而發展起來的。通過光電化學研究,開發出半導體與液體之間的結合面,以利用納米晶體顆粒優良的體表面積比來產生能量。初期研究始于上世體80年代早期2個實驗室的科學家,貝爾實驗室的Louis Brus博士和前蘇聯Yoffe研究所的Alexander Efros和Victor.I.Klimov博士。Brus博士與同事發現不同大小的硫化鎘顆粒可產生不同的顏色。這個工作對了解量子限域效應很有幫助,該效應解釋了量子點大小和顏色之間的相互關系,也同時也為量子點的應用鋪平了道路。

新加坡國立大學Yin Thai Chan說,量子點漂亮的色彩吸引了大量關注,但是在應用方面并不理想。2000年代早期,這種純粹的色彩吸引了許多電視制造商和生物醫學研究者。生物醫學主要是希望將這種材料用于蛋白質和DNA片段的示蹤標記。Liu說,量子點有百般優點,但有一個明顯的缺點,就是毒性比較大。最常見的量子點材料含鎘,有很強的生物毒性。這大大限制了量子點的生物醫學應用,一些國家嚴格限制在家用電器中使用含鎘材料。解決問題的辦法是用鋅和銦代替鎘,后者的毒性相對小一些。或者用生物相容性的多聚物將含鎘材料進行包裹起來。但是毒性仍然讓科學家在生物醫學上的應用倍加小心,如在腫瘤周圍進行熒光標記識別腫瘤細胞的外科手術方法。

量子點的這些局限迫使科學家從自然材料中尋找納米顆粒。量子點等發光性質決定于材料組成,而非顆粒大小和形狀。這給科學家降低了制造特定顏色材料的難度,因為不需要將所有材料制造程同樣尺寸,也就是只需要在材料成分上下功夫。在備用材料方面,如從1950年代開始就開始研究的半導體多聚物。這種鏈式結構是簡單成分組成,電子可以在其中自由移動,但是材料的成分決定只允許某種能量的電子自由移動。當外部能量如紫外線進入這種材料可以將電子釋放出來,這導致材料的能級下降。這種多聚物可以進行修飾,以獲得更多特性。例如可以靶向癌癥細胞和增加水溶性。當這種聚合物被組裝成為納米顆粒或P點,其光亮度可以達到同樣大小量子點的30倍。

用于量子點的半導體聚合物不如無機半導體穩定,但因為這種材料骨架為碳,沒有任何金屬成分,生物兼容性比較好。P點已經用于細胞成像,也用于氧氣、蛋白酶活性或銅離子的分析。2013年,Chiu等報道P點結合鋱離子可以探測細菌孢子釋放的生物分子。在紫外燈照射下,P點發暗藍色光,而鋱離子發微弱綠熒光。當這種材料與生物分子結合后,鋱離子發光增強為亮綠色,而P點發光特征沒有變化,后者可以作為內參標準。不幸的是,P-dots也有一個缺點,密切擁擠在一起的聚合物分子會發生淬滅現象,這種現象導致大部分外來能量迅速消散,無法長時間持續激發熒光。

臺灣中山大學化學家Yang-Hsiang Chan說,淬滅是工作效率的重要影響因素,一個方案是加入一些聚合物骨架避免這些聚合物過于緊湊。但是這會導致顆粒體積增多,增加擴散進入細胞的難度。如何把握平衡是這種工作的關鍵技術。
關鍵解決方案的線索最早是2001年被香港科技大學Ben Zhong Tang發現的,他們課題組發現一類有機物分子只有聚集在一起時可以發出熒光,這些分子的形狀類似螺旋槳和紙風車,當聚合在一起時由于運動受到限制,能量損耗減少,用發光作為釋放能量的方式。Tang已經給這種材料命名為聚合誘導激發aggregation-inducedemission (AIE),這種分子被稱為AIE基AIE-gens。隨后幾年,Tang和學生們改變這些分子基團,增加一些元素如氧和氮,AIE-gens能發射從紫外線到近紅外全部波長的光線。現在已經實現任意調整光線,隨時大量制備的技術。

2011年,在新加坡材料與工程研究院政府合作項目中,Tang遇到Liu。Tang的AIE-gens那時除了沒有水溶性外,已經制作非常完善,不溶解水是限制生物應用的障礙。Liu恰好是這方面的專家,于是兩人開始合作。通過將聚合物進行水溶和脂溶雙頭修飾,Liu解決了這種材料無法水溶解的問題。AIE-gens材料的脂溶端朝內聚合在一起,水溶端朝外形成一個保護性外殼,形成一個能溶解于水的內部充滿AIE-gens材料的微小膠囊。

這次材料被稱為AIE點,這種材料也可以進行各種化學修飾,用于不同的目的。這種外殼能包裹各種類型的AIE-gens,這給篩選最佳分子提供了高效率。

AIE點已經被用于各種組織染色,從腫瘤血管到亞細胞結構。2015年,liu和Tang等報道了AIE用于光敏納米材料療法,這種材料攜帶兩個分子,一個攜帶AIE點進入腫瘤細胞,另一個協助與線粒體結合。用外來光源照射后,AIE點在線粒體附近產生紅色光制造氧自由基,將癌細胞破壞殺死。最好的AIE點亮度可以超過量子點40倍,Liu實驗室的研究助理Guangxue Feng說,利用這種AIE點材料可在狹小空間內制造強光。這非常適合于組織顯微成像和長期示蹤的研究,理論上每次細胞分裂,這種材料濃度會下降一半。但是亮度增加也是有代價的,AIE點可以制造出大范圍波長和更多色彩,但是光線的純度和色彩的鮮艷度不如量子點。

Liu已經在新加坡創辦了一家公司LuminiCell專門生產三種色彩和三種大小的AIE點材料。Tang也準備開一家公司,兩人都希望能獲得美國FDA授權,將這種材料用于人類外科手術精確切除的輔助分辨。
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