（原創 2019-03-15 CMDE 中國器審）
血液透析（HD）是應用于腎臟替代治療的主要方法，用于清除終末期腎病（ESRD）患者體內積累的代謝廢物。盡管近年來HD 技術的迅速發展明顯改善了ESRD 患者的臨床預后，但其患病率和病死率仍高出一般人群，主要原因是與其不能完全替代正常腎臟功能有關。進一步改善透析質量，是提高ESRD 患者生存率的關鍵途徑[1]。
透析膜作為HD 治療的核心部分，其性能不僅影響血液與透析液間的“運輸”，決定著不同分子質量物質的膜間轉運效率，而且影響機體的生物相容性反應。對透析膜進行不斷的改進和完善，使其在結構和功能上更接近生理腎臟，一直是血液凈化領域重要的研究方向。本文從透析膜的形態特征、滅菌方法和國內上市情況等方面對血液透析膜材料進行簡要綜述，并通過總結幾篇近年發表的透析器相關研究文章了解產品材料發展最新動態。但由于篇幅所限，本文不能涵蓋所有最新研究進展，亦不能作為當前技術審評觀點和指導性文件。
一、透析膜的形態特征
臨床早期采用平板型透析器，雙層透析膜由上下兩片支撐片支撐壓緊，血液在膜中間流動，透析器尿素清除率可達100-150ml/min。臨床應用較多的是封閉式的盤管型透析器，透析膜扁寬，用尼龍或聚乙烯塑料網片做夾具，將透析袋夾與網片之間，卷成桶裝。血液在透析膜之間流動，尿素清除率為110-150ml/min。目前臨床使用最多，效果最好的是空心纖維型透析器，透析膜形態上類似海綿狀，其橫斷面結構主要包含分隔層和支撐層。依據分隔層與支撐層比例，膜形態分為對稱型和非對稱型，也可以是不規則型。現階段臨床應用的合成膜多為非對稱型；血液經空心纖維管內，纖維膜外有透析液流動，空心纖維透析器尿素清除率可達160ml/min，肌酐清除率130ml/min。《血液凈化學》第三版[2]從超濾量、預充血量、血流阻力、血流厚度和殘血量等方面對三種類型的透析器進行比較，見表1。 
表1 三(san)種類型透析器比較
二、滅菌方法
目前透析膜的滅菌方式主要有3種：射線滅菌(γ、β)、蒸汽滅菌和環氧乙烷(EO)滅菌；其中EO滅菌雖然較少引起膜結構的改變，卻不可避免EO的殘留和環境的污染，而γ射線與蒸汽滅菌對膜孔徑及其分布有影響。不同材料的透析膜選擇的滅菌方式可能不同：有些膜材料如三醋酸纖維素膜和聚丙烯腈膜不能耐受高壓蒸汽滅菌；高劑量γ射線滅菌可能會導致聚合物的降解。
目前國內已上市產品中，通過對注冊證數量統計，選擇γ射線滅菌透析器約占59%，選擇蒸汽滅菌的透析器約占26%，選擇EO滅菌和其他滅菌方式的的透析器約占15%。近年來，研究人員對不同滅菌方式可能對產品生物相容性產生的影響進行了相關研究，如Togo K等[3]人比較了高壓蒸汽滅菌和γ射線滅菌對聚砜膜產品生物相容性試驗的影響，發現兩種滅菌方式對產品的致敏和血小板減少影響并無顯著性差異。但不同滅菌方式對產品生物相容性的影響仍有待進一步探討。
三、國內上市情況
從透析器的安全有效性和生物相容性出發，用于人工腎用的透析膜有以下要求：容易透過需要清除的分子較低和中等分子量的溶質，不允許透過蛋白質；具有適宜的超濾滲水性，具有足夠的濕態強度與耐壓性，具有好的血液相容性，不引起血液凝固、溶血現象發生；滅菌處理后，膜性能不能改變，對人體安全無害。
近年來世界范圍開發了許多符合臨床要求的透析膜品種，如以聚甲基丙烯酸甲酯、聚砜、聚醚砜等作為材料的透析膜，Claudio R等[4]人通過電子顯微鏡觀察一些商業合成透析膜的結構特征（圖1）。
圖(tu)1 常(chang)見透析(xi)膜的(de)結構電子顯(xian)微圖(tu)（左）、纖維壁（中(zhong)）以及(ji)放(fang)大(da)的(de)內部皮膚的(de)橫(heng)截面(mian)圖(tu)層（右(you)）
目前國內上市的透析器使用膜材料主要有天然高分子膜材料如三醋酸纖維素等；合成高分子材料如聚砜、聚醚砜等。透析膜是透析器最重要的部分，透析膜材料是影響血液透析治療效果的關鍵因素，不同膜的主要特性也有所不同，楊立峰[5]等人將常見的透析膜的主要特性進行了匯總（表2）。 
表2 透析膜的分(fen)類(lei)及主要特性
通過統計注冊證數量，國(guo)內已(yi)上市產品(pin)中，三醋酸纖維素占(zhan)比約(yue)12%、聚(ju)砜(feng)約(yue)占(zhan)43%、聚(ju)醚砜(feng)約(yue)占(zhan)40%，其他膜(mo)材料如聚(ju)甲基丙(bing)烯(xi)(xi)酸甲酯、甲基丙(bing)烯(xi)(xi)磺酸鈉-丙(bing)烯(xi)(xi)腈共聚(ju)物等約(yue)占(zhan)5%（圖2）。 
圖2 國內(nei)已上市產品透(tou)析膜使用種類及占比(bi)
四、不同膜材料差異
不同膜材料透析器在安全性、有效性等方面的差異一直是行業進步的源動力，也是審評中關注的重點。2017年發表的一篇包含7種透析膜材料透析器使用患者生存率的研究，為不同材料透析器間的比較提供了初步的結論。Abe M等[6]人通對日本境內142412位血液透析患者進行為期1年的隨訪，發現半數以上患者使用聚砜材料透析器；調查和比較使用7種透析膜材料（聚砜膜、三醋酸纖維素、聚醚砜、PEPA、聚甲基丙烯酸甲酯膜、聚丙烯腈和聚乙烯-乙烯醇膜）的患者1年內的生存率結果顯示：以聚砜膜為參比組，除聚醚砜外，其他膜材料組的風險比均高于參比組。若綜合考慮營養、感染和透析等相關因素的影響，聚甲基丙烯酸甲酯膜和聚醚砜膜組的風險比低于聚砜膜參比組。然而，僅通過少量文獻判斷不同膜材料的差異是不夠的，對于膜材料性能的評價和提高還有待更多的研究和實踐。
自1926年Georg Haas首次將一種火棉膠制成管狀透析器用于人體，血液透析已有90 多年的歷史，經過這些年的發展，血液透析的安全性和有效性有了極大的提高，明顯有效的改善了尿毒癥患者的生活質量。然而由于對具體尿毒癥毒素和透析患者遠期并發癥的具體機制還未完全認識清楚，制約了透析膜材料研究的進一步發展，目前血液透析治療比起腎臟自身的功能還相差甚遠，透析膜的生物相容性、對小分子和中分子毒素的選擇通透性還需進一步改善。隨著材料科學和醫療技術的不斷發展，相信與人類血管內皮接近的透析膜在不久的將來會出現，廣大腎病患者都將能得到更好的透析治療。
參考文獻：
[1] 朱冬冬，劉必成，透析膜材料的應用進展[J], 2014, 13(6):325-328
[2] 王質剛，《血液凈化學》, 2010.10
[3] Togo K, Yamamoto M, Ono T, Imai M, Akiyama K, Ebine K, Yamashita AC, Comparison of biocompatibility in polysulfone dialysis membranes with different sterilization[J], Hemodial Int.2018,22(S2):S10-S14
[4] Claudio R, William R, Haemodialysis membranes[J], Nat Rev Nephrol.2018, 14(6):394-410
[5] 楊立峰，柯軍，顏林，徐紅蕾，血液透析器的生物相容性研究及其臨床應用現狀[J], 臨床醫學工程, 2012 (2):320-322
[6] Abe M, Hamano T, Wada A, Nakai S, MasakaneI, Effect of dialyzer membrane materials on survival in chronic hemodialysis patients: Results from the annual survey of the Japanese Nationwide Dialysis Registry[J], Plos One.2017,12(9):e0184424
審評五部 朱俊泰 楊宇希 供稿 | 
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