（原創 2019-04-04 CMDE 中國器審）
從國際和國內情況來看，隨著科技的進步，再生醫學發展迅速，相關產品研發和申報數量日益增多。2018年，再生醫學與組織工程等新興醫療產品正式列入國家藥品監督管理局（以下簡稱“國家局”）的職能范圍。由于再生醫學與組織工程醫療產品具有多樣性和復雜性等特點，其制造和產品特征通常極為復雜，在擁有廣闊前景的同時，也讓越來越多國家/地區的監管機構認識到在再生醫學與組織工程醫療產品監管領域上，面臨著諸多挑戰[1,2]。以下從審評角度，談對再生醫學與組織工程醫療產品的幾點淺顯思考。
一、需加強監管機構與科研、臨床等機構的協作
目前，我國在再生醫學的多個研究領域已走在世界前列，對再生醫學研究和轉化的投入非常重視。國務院印發的《“健康中國2030”規劃綱要》[3]中明確提出，發展組學技術、干細胞與再生醫學、新型疫苗、生物治療等醫學前沿技術，加強慢病防控、精準醫學、智慧醫療等關鍵技術突破，重點部署創新藥物開發、醫療器械國產化、中醫藥現代化等任務，顯著增強重大疾病防治和健康產業發展的科技支撐能力；科技部重點專項中，“生物醫用材料研發與組織器官修復替代”、“干細胞及轉化研究”就位列其中，《“十三五”醫療器械科技創新專項規劃》[4]通知中在重點任務的前沿和顛覆性技術部分，明確指出重點加強組織修復和再生、人工器官、神經工程等方面的基礎研究，在生物醫用材料領域，以“組織替代、功能修復、生物調控”為方向，圍繞組織器官修復、功能替代、降解調控等難點問題，重點開展生物材料的細胞組織相互作用機制、不同尺度特別是納米尺度與不同物理因子的生物學效應等基礎研究，加快發展生物醫用材料表面改性、生物醫用材料基因組、植入材料及組織工程支架的個性化3D打印等新技術，促進組織工程與再生醫學的臨床應用。
再生醫學與組織工程醫療產品廣泛采用新技術、新材料，如何充分地評價產品的安全有效性存在眾多疑難，也成為影響再生醫學研究成果轉化的瓶頸。2016年，國家藥品監管部門相關人員赴國家人體組織功能重建工程技術研究中心調研，指出對于符合創新或優先審批條件的再生醫學產品，可以通過的綠色審批通道加快上市，并提出要求，希望通過共同努力，讓中國的創新成果首先在中國轉化，在中國誕生更多“全球新”。
針對再生醫學與組織工程醫療產品的特殊性，監管機構可多部門協作，并依托我國科研、臨床等機構在再生醫學研究領域的力量和優勢，建立從研發、生產、注冊審評和上市監管等各個階段的溝通交流渠道，共同探討，合力促進我國再生醫學研究成果的轉化，充分把控這類產品的安全有效性。
二、需加強監管機構內部各部門的協作
再生醫學是研究促進組織再生或自我修復的學科，再生醫學與組織工程醫療產品涉及跨多個學科的融合科學。在技術審評中，現有審評人員的專業均難以涵蓋該產品涉及的所有專業領域。2018年，再生醫學與組織工程等新興醫療產品正式列入國家藥品監督管理局的職能范圍，分別由藥品審評中心和醫療器械技術審評中心承擔該類產品涉及藥品部分和涉及醫療器械部分的審評工作。
在以往的工作中，國家局多個部門協作，調研了藥品和醫療器械在各個監管環節的差異，制定了《藥械組合產品聯合審評工作程序》，明確了藥械組合產品聯合審評的流程和協作模式，加強了藥品審評中心和醫療器械技術審評中心在組合產品聯合審評中的協作；2015年，啟動了多部門合作的藥械組合產品政策研究工作，開展了組合產品有關管理政策研究課題，調研組合產品在各個監管環節存在的瓶頸問題，結合新法規和組合產品發展形勢，為修訂組合產品相關管理政策提出了建議；2017年，建立藥械組合產品屬性界定結果公告制度，提高了組合產品界定結果的透明度；2018年，開展藥械組合產品屬性界定研究工作，進一步優化現有界定流程。
在后續工作中，國家局將圍繞如何有效利用技術審評部門現有的審評資源，加強審評中心之間相關專業審評人員的聯合審評機制，完善審評部門與技術支撐部門的協作機制，開展相關的監管科學重點研究項目，制定具體工作方案，整合現有資源，構建科學的組合產品評價體系，以更好地評價再生醫學與組織工程醫療產品的安全有效性。
三、需加快相關文件、標準、指導原則和審評要求制定
產品相關文件、標準、注冊技術指導原則對于相應產品的注冊申報和監管，具有重要的指導意義。早在2007年，國家局就發布了《組織工程醫療產品研究及申報相關要求》[5]，闡明了組織工程醫療產品的定義和研究、申報資料要求。近年來，國家局陸續出臺了多項與再生醫學與組織工程醫療產品相關的文件、標準和指導原則等，如國家局和原國家衛生和計劃生育委員會聯合發布了《干細胞臨床研究管理辦法（試行）》等文件；國家局組織制定了《組織工程醫療產品》系列標準（YY/T 0606）、《組織工程醫療器械產品》系列標準（YY/T1616、YY/T1435、YY/T1445、YY/T1453、YY/T1455、YY/T1561、YY/T 1570～1571、YY/T1574～1578等）等相關標準；發布了《干細胞制劑質量控制及臨床前研究指導原則（試行）》、《細胞治療產品研究與評價技術指導原則（試行）》、《人基因治療研究和制劑質量控制技術指導原則》、《生物組織提取制品和真核細胞表達制品的病毒安全性評價技術審評一般原則》、《動物源性醫療器械產品注冊申報資料指導原則》、《同種異體植入性醫療器械病毒滅活工藝驗證技術審查指導原則》等相關指導原則。
但值得關注的是，由于再生醫學與組織工程醫療產品（特別是創新型產品）尚缺乏成熟的數據和監管經驗，因此制定和完善相應產品的標準、指導原則具有難度。建議在加快該類產品相關標準、指導原則制定的同時，對于出臺相關標準、指導原則時機尚不成熟的產品和常見的共性問題，可通過技術審評要求、審評論壇、共性問題問答等方式予以指導。
四、需開發科學監管的新工具和新方法
對于再生醫學產品來說，看似微不足道的制造變更，可能會對產品特性造成巨大且不可預測的影響；臨床前研究中，可能無法建立合適的動物模型，即便建立了相應的動物模型，由于動物模型與人的種屬上差異（如免疫學上的差異等），也可能限制了臨床前動物研究對論證產品安全有效性的可靠性；臨床研究同樣面臨著挑戰，如臨床試驗中如何區分產品本身、臨床護理、手術技術等因素產生的臨床效應[1,6]。對于該類新興醫療產品的審評，需不斷跟蹤研究其學科發展情況和國際監管動態，從審評角度研究需解決的監管科學關鍵問題，整合現有資源，開發新的工具、標準和方法來科學評價其安全有效性，更好地把握和平衡產品的風險和收益。國家藥品監管部門出席2018年全國再生醫學材料大會時表示，國家局將持續加強政策支持力度，不斷開發新的監管工具和監管方法，推動優質產品開發上市。
五、結語
將再生醫學具有前景的研究成果轉化為醫療產品，在產品的研發、生產、臨床前研究、臨床試驗、上市監管等諸多環節存在疑難因素，使其管理更具挑戰性。保障產品的安全性和有效性，是監管機構的責任和義務，監管機構對于該類產品的監管理念和技術審評要求也在不斷完善中。
參考文獻：
[1] Whittlesey KJ, Witten C. US FDA outreach to the regenerative medicine community: challenges and opportunities [J]. Regen Med. 2012, 7(4): 595–603.
[2] Marks PW，Witten CM，Califf RM. Clarifying Stem-Cell Therapy’s Benefits and Risks [J]. N Engl J Med. 2017, 376:1007-1009.
[3] 國務院.《“健康中國2030”規劃綱要》 [EB/OL].2016-10-25.//www.gov.cn/xinwen/2016-10/25/content_5124174.htm
[4] 中華人民共和國科學技術部.《科技部辦公廳關于印發〈“十三五”醫療器械科技創新專項規劃〉的通知》（國科辦社[2017]44號）[EB/OL].2017-06-12.//www.most.gov.cn/tztg/201706/t20170612_133477.htm
[5] 原國家食品藥品監督管理局.《關于發布組織工程醫療產品研究及申報相關要求的通告》（國食藥監械[2007]762號）[EB/OL].2007-12-18.
[6] WITTEN CM, MCFARLAND RD, SIMEK SL. The U.S. Food and Drug Administration and Regenerative Medicine [J]. Stem Cells Transl Med. 2015, 4(12): 1495–1499.
田佳鑫 王永清 許偉 供稿 | 
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