附件6
生物(wu)可(ke)吸收冠狀動(dong)脈藥物(wu)洗脫支架
動物實驗指導原則
為了進一步規范生(sheng)物(wu)(wu)可吸收冠(guan)狀動(dong)脈藥物(wu)(wu)洗脫支架（下簡稱生(sheng)物(wu)(wu)可吸收支架）產(chan)品動(dong)物(wu)(wu)實驗研(yan)究(jiu)，并指(zhi)導該類產(chan)品注(zhu)冊申(shen)(shen)請人在申(shen)(shen)請產(chan)品注(zhu)冊時(shi)申(shen)(shen)報資料(liao)的準備，制(zhi)訂本(ben)指(zhi)導原則。
本指導(dao)原則系(xi)對(dui)生物可吸收支架產(chan)品(pin)動(dong)物實驗(yan)研究的(de)一般要(yao)求(qiu)，注(zhu)(zhu)冊申(shen)請(qing)人可依據具體產(chan)品(pin)的(de)特性對(dui)研究內容進行(xing)充實和細化(hua)。本指導(dao)原則雖然為(wei)該類(lei)產(chan)品(pin)的(de)動(dong)物實驗(yan)研究及(ji)注(zhu)(zhu)冊申(shen)請(qing)人在申(shen)請(qing)產(chan)品(pin)注(zhu)(zhu)冊時申(shen)報(bao)資料(liao)的(de)準(zhun)備(bei)提供(gong)了(le)初步指導(dao)和建議，但不會限制醫療(liao)器械(xie)監督管理部門，該類(lei)產(chan)品(pin)的(de)技(ji)術審評(ping)、行(xing)政審批，以及(ji)注(zhu)(zhu)冊申(shen)請(qing)人對(dui)該類(lei)產(chan)品(pin)申(shen)報(bao)資料(liao)的(de)準(zhun)備(bei)工作。
本(ben)指(zhi)導原則是在現行法規(gui)以及(ji)當前認知水平下制(zhi)訂的，隨著法規(gui)的不斷(duan)完善，以及(ji)生(sheng)物可(ke)吸(xi)收支(zhi)架(jia)技(ji)術和介入、診治技(ji)術的發展、提高，本(ben)指(zhi)導原則相(xiang)關內容也將(jiang)進行適時地調整。
一、適用范圍
本指(zhi)導原(yuan)則適(shi)用于平臺為高(gao)分子(zi)材料(liao)的生物可(ke)吸收支架的動物實驗(yan)研究。對于其他(ta)(ta)產(chan)品(pin)，如(ru)支架中含有生物技術成分（如(ru)細胞或基因(yin)治療成分、單(dan)克隆(long)抗體等(deng)）以及其他(ta)(ta)生物可(ke)吸收材料(liao)支架平臺如(ru)鎂(mei)合金或鐵合金等(deng)制成的支架，可(ke)參考本指(zhi)導原(yuan)則中適(shi)用的內容(rong)開展動物實驗(yan)。
本原(yuan)則不替代GB/T 16886系(xi)列(lie)標準(zhun)等醫療器械生(sheng)物(wu)學(xue)評(ping)(ping)價(jia)(jia)相關的技術文件。如通過(guo)動(dong)物(wu)實驗方式評(ping)(ping)價(jia)(jia)醫療器械的生(sheng)物(wu)相容性，亦應符(fu)合GB/T 16886系(xi)列(lie)標準(zhun)等生(sheng)物(wu)學(xue)評(ping)(ping)價(jia)(jia)相關技術文件。
二、動物實驗研究
本指導(dao)原則中動物實驗研究主要是為了初步評價生(sheng)物可吸收(shou)支(zhi)架(jia)可行性(xing)和安全性(xing)。
對于生物(wu)可吸(xi)收支(zhi)架，預(yu)期產品(pin)的(de)(de)(de)降(jiang)解(jie)(jie)周期同組織修(xiu)復時間一致，且應(ying)維(wei)持(chi)滿足(zu)臨床應(ying)用的(de)(de)(de)機(ji)械性能(neng)；同以持(chi)久(jiu)性金屬支(zhi)架為(wei)平(ping)臺的(de)(de)(de)冠狀動脈(mo)藥物(wu)洗脫(tuo)支(zhi)架相(xiang)比，除應(ying)完(wan)成常(chang)規的(de)(de)(de)動物(wu)實驗研究(jiu)(jiu)外，還(huan)應(ying)重點對產品(pin)在(zai)體(ti)內的(de)(de)(de)降(jiang)解(jie)(jie)特(te)征及(ji)機(ji)械性能(neng)變化特(te)征進(jin)行系統的(de)(de)(de)研究(jiu)(jiu)。
（一）常規動物實(shi)驗研究
一(yi)(yi)般情況下，冠狀動脈(mo)藥(yao)(yao)物(wu)洗脫支架的(de)常規動物(wu)實(shi)驗(yan)包括動物(wu)實(shi)驗(yan)安全性研(yan)究、體(ti)(ti)內(nei)藥(yao)(yao)物(wu)釋(shi)放(fang)動力學(xue)和體(ti)(ti)內(nei)藥(yao)(yao)代動力學(xue)研(yan)究。生物(wu)可吸收(shou)支架的(de)輸送(song)性能、系統毒(du)性、局(ju)部毒(du)性、藥(yao)(yao)物(wu)劑量篩選、載體(ti)(ti)聚合物(wu)配方和涂(tu)層厚度(du)、藥(yao)(yao)物(wu)釋(shi)放(fang)/藥(yao)(yao)代動力學(xue)等(deng)研(yan)究可參考《冠狀動脈(mo)藥(yao)(yao)物(wu)洗脫支架臨床前(qian)研(yan)究指導原則》（國家藥(yao)(yao)品監(jian)督(du)管理局(ju)通告2018年第21號(hao)）和《醫療器(qi)械動物(wu)實(shi)驗(yan)研(yan)究技(ji)術(shu)審查(cha)指導原則 第一(yi)(yi)部分：決策原則》（國家藥(yao)(yao)品監(jian)督(du)管理局(ju)通告2019年第18號(hao)）開(kai)展，同(tong)時需考慮平臺(tai)降(jiang)解(jie)特(te)性對于研(yan)究過程(cheng)的(de)影(ying)響，如在6個(ge)月隨訪時間(jian)基礎(chu)上進一(yi)(yi)步延長觀察時間(jian)等(deng)。
（二）體內降解(jie)動物實驗研究(jiu)
體內降解(jie)動(dong)(dong)物實(shi)驗研究可與常規動(dong)(dong)物實(shi)驗研究合(he)并(bing)開展。在開展體內降解(jie)動(dong)(dong)物實(shi)驗研究時，建(jian)議(yi)考慮(lv)以下因素（包括但不限于）：
1.實(shi)驗動物模型(xing)的選擇
由于代謝(xie)、循環、植入部(bu)位、體溫等因素均(jun)可能會(hui)影(ying)響產(chan)品的(de)降解行(xing)為(wei)，且動(dong)(dong)物(wu)和人體血(xue)管對支架植入應(ying)答存(cun)在差異，因此(ci)建議注冊申請人應(ying)詳細說明選擇實(shi)(shi)驗(yan)動(dong)(dong)物(wu)模型的(de)依據。實(shi)(shi)驗(yan)動(dong)(dong)物(wu)數(shu)量(liang)應(ying)保證(zheng)結(jie)(jie)(jie)果(guo)具有(you)可靠性，并(bing)結(jie)(jie)(jie)合統計學考(kao)慮。如選擇的(de)實(shi)(shi)驗(yan)動(dong)(dong)物(wu)模型對于產(chan)品應(ying)用于人體的(de)安全性分析具有(you)局限性，應(ying)對研究結(jie)(jie)(jie)果(guo)的(de)影(ying)響進行(xing)詳細說明。
在研(yan)發早期的(de)產品降解周期、機(ji)械(xie)性能、降解產物(wu)同組織(zhi)的(de)相(xiang)容性及組織(zhi)反應(ying)研(yan)究中(zhong)，為降低注冊申請(qing)人研(yan)究負擔，可(ke)選(xuan)擇小的(de)實驗動物(wu)模型(xing)（如(ru)兔、大鼠）。如(ru)注冊申請(qing)人已有上述情形的(de)初步研(yan)究或證據(ju)時(shi)，也(ye)可(ke)直接開展大動物(wu)研(yan)究。
由于血管尺寸、解剖學特征、新生內膜生長與人(ren)體冠(guan)狀動脈相近，豬(zhu)模型(xing)已經廣泛應用于冠(guan)狀動脈藥物洗脫支架的研究(jiu)。建議(yi)在完成早期(qi)的動物實驗研究(jiu)后，采用豬(zhu)冠(guan)狀動脈植入模型(xing)，進一(yi)步對(dui)該類產(chan)(chan)品的降(jiang)解周期(qi)、機械性能、降(jiang)解產(chan)(chan)物同(tong)組(zu)織(zhi)的相容性及(ji)組(zu)織(zhi)反(fan)應進行研究(jiu)。
2.動(dong)物實驗持續時(shi)間
建議根據(ju)產(chan)品(pin)的(de)預(yu)期(qi)降解(jie)周(zhou)期(qi)選(xuan)擇(ze)研究持續(xu)時間，且(qie)應有(you)合理的(de)依據(ju)。動物實驗應能觀察到(dao)產(chan)品(pin)降解(jie)特征且(qie)應觀察到(dao)產(chan)品(pin)完全降解(jie)、吸收，并且(qie)產(chan)品(pin)對(dui)靶血管及其他組織（如適用）的(de)影響(xiang)達到(dao)穩(wen)定狀(zhuang)態。在研究中應選(xuan)擇(ze)多個觀察時間點(dian)，其設定應有(you)合理依據(ju)。
由于實(shi)驗動物模型和(he)人體之間(jian)損傷(shang)和(he)愈(yu)合應(ying)答的差(cha)(cha)異，以及(ji)不同藥物洗(xi)脫(tuo)支架(jia)系統設計(ji)存在的差(cha)(cha)異性，因此本指導原則未(wei)明確推(tui)薦用于評估晚(wan)期效果及(ji)降解(jie)特征的最(zui)終(zhong)觀察(cha)時間(jian)點。
3.評價標準
推薦(jian)術前影像學(xue)評估(gu)，以(yi)植(zhi)入適當直徑的(de)支架(jia)，避免(mian)尺寸不當引起(qi)的(de)過度(du)血管損傷或貼壁不良(liang)。推薦(jian)術后進(jin)行影像學(xue)評估(gu)如光學(xue)相干(gan)斷層(ceng)掃描（OCT）檢(jian)查，表征(zheng)產品(pin)的(de)降解(jie)特征(zheng)，如注(zhu)冊申請人宣稱支架(jia)吸收后可恢復靶血管生(sheng)理(li)功(gong)能(neng)，建議進(jin)行血管功(gong)能(neng)如舒縮功(gong)能(neng)等(deng)評價。
在動(dong)物實驗(yan)中(zhong)，應對實驗(yan)動(dong)物進行完整(zheng)(zheng)的尸檢(jian)，包括大體(ti)和(he)詳細的組織(zhi)病(bing)理學(xue)檢(jian)查(cha)。組織(zhi)病(bing)理學(xue)檢(jian)查(cha)宜包括靶血(xue)管(guan)(guan)、遠端心肌組織(zhi)、重要臟(zang)(zang)器（如腎臟(zang)(zang)、肝臟(zang)(zang)、肺臟(zang)(zang)）等，其中(zhong)靶血(xue)管(guan)(guan)部位的評估指標至少包括：（1）新生(sheng)(sheng)內膜(mo)(mo)的形態特征(zheng)和(he)新生(sheng)(sheng)內膜(mo)(mo)覆蓋支(zhi)架(jia)(jia)支(zhi)柱的程度(du)；（2）內皮(pi)化(hua)的程度(du)；（3）中(zhong)膜(mo)(mo)和(he)外(wai)膜(mo)(mo)的改變；（4）血(xue)管(guan)(guan)壁結構完整(zheng)(zheng)性；（5）新生(sheng)(sheng)內膜(mo)(mo)、中(zhong)膜(mo)(mo)和(he)外(wai)膜(mo)(mo)中(zhong)炎(yan)癥(zheng)反應和(he)纖維化(hua)；（6）支(zhi)架(jia)(jia)降(jiang)解(jie)等。
建(jian)議對產品置入動物體內后(hou)的降解特征(zheng)如(ru)(ru)分子(zi)量(liang)(liang)降低、分子(zi)量(liang)(liang)分布變(bian)化情況(kuang)、質量(liang)(liang)損失、機(ji)械力學(xue)變(bian)化（如(ru)(ru)徑(jing)向支撐力）情況(kuang)進行(xing)評價，機(ji)械力學(xue)變(bian)化應能滿(man)足臨(lin)床使用需(xu)求。
動物實驗(yan)研究中，建議對(dui)任何臨(lin)床相關的安全性事件(jian)進行(xing)觀察，如血栓形成、心肌梗(geng)死、動脈瘤、穿孔(kong)等。
4.其他
（1）動物實驗中受試器械(xie)應(ying)具(ju)有典型性(xing)(xing)，應(ying)可(ke)評估申報產品的可(ke)行性(xing)(xing)、安全性(xing)(xing)。
（2）動物實(shi)驗(yan)中(zhong)宜結合(he)產品設(she)計及實(shi)驗(yan)目(mu)的(de)來(lai)設(she)置合(he)理的(de)對照品。
（3）動(dong)物(wu)實(shi)(shi)驗(yan)宜有多個觀(guan)察(cha)時間點(dian)，每一(yi)觀(guan)察(cha)點(dian)的實(shi)(shi)驗(yan)動(dong)物(wu)數量均應保證實(shi)(shi)驗(yan)結果具有可靠性，受試(shi)器械組每一(yi)觀(guan)察(cha)點(dian)通(tong)常包括至少(shao)6只(zhi)可評(ping)價的實(shi)(shi)驗(yan)動(dong)物(wu)。另一(yi)方面，建(jian)議預(yu)估動(dong)物(wu)實(shi)(shi)驗(yan)數量時，考慮因(yin)各種原因(yin)導致實(shi)(shi)驗(yan)動(dong)物(wu)過早死亡的情況。
（4）動(dong)物實(shi)驗中如(ru)發生動(dong)物死亡(wang)，應詳細分(fen)析死亡(wang)的原因，分(fen)析同(tong)器械相關性。
（5）動物實驗(yan)(yan)結果能夠充分地說明(ming)產品的安全性和(he)初步可(ke)行性時(shi)，方能開展首次人體試驗(yan)(yan)。在開展臨床試驗(yan)(yan)的同時(shi)需繼續(xu)完(wan)成動物實驗(yan)(yan)，直至觀察到產品完(wan)全降解、吸收。
三、其他
為保證(zheng)動(dong)物實(shi)驗(yan)結果真實(shi)、可靠(kao)，應使用(yong)質量合格(ge)(ge)的實(shi)驗(yan)動(dong)物或(huo)檢疫合格(ge)(ge)的實(shi)驗(yan)用(yong)動(dong)物。建議在具備動(dong)物實(shi)驗(yan)資(zi)(zi)質（如有關部(bu)門頒發的動(dong)物實(shi)驗(yan)資(zi)(zi)格(ge)(ge)證(zheng)明(ming)文件）的機構開展(zhan)動(dong)物實(shi)驗(yan)。
動物(wu)實(shi)驗(yan)應嚴格按照研究方案和(he)相應的(de)操作(zuo)規范，記(ji)(ji)(ji)(ji)錄實(shi)驗(yan)產(chan)生的(de)所有(you)數據(ju)，并保(bao)證(zheng)數據(ju)記(ji)(ji)(ji)(ji)錄及時、直接、準(zhun)確(que)、清(qing)晰(xi)和(he)不易消(xiao)除。實(shi)驗(yan)記(ji)(ji)(ji)(ji)錄需注明記(ji)(ji)(ji)(ji)錄日(ri)期并由記(ji)(ji)(ji)(ji)錄者簽名。記(ji)(ji)(ji)(ji)錄的(de)數據(ju)需要(yao)修(xiu)改(gai)時，應當(dang)保(bao)持原記(ji)(ji)(ji)(ji)錄清(qing)晰(xi)可(ke)辨，并注明修(xiu)改(gai)的(de)理由及修(xiu)改(gai)日(ri)期，并由修(xiu)改(gai)者簽名。電子(zi)數據(ju)的(de)生成(cheng)、修(xiu)改(gai)也應當(dang)符合以上要(yao)求，同時保(bao)證(zheng)電子(zi)數據(ju)具有(you)完整(zheng)的(de)稽查軌(gui)跡和(he)電子(zi)簽名。動物(wu)實(shi)驗(yan)記(ji)(ji)(ji)(ji)錄、數據(ju)的(de)完整(zheng)性和(he)可(ke)追溯(su)性需得到保(bao)證(zheng)。
動物實驗實施過(guo)程中發(fa)生的任何偏離實驗方案和操作規范(fan)的情(qing)況，都應(ying)當及(ji)時(shi)記錄并報告(gao)研(yan)究(jiu)負責(ze)人(ren)，在多(duo)場所研(yan)究(jiu)的情(qing)況下還應(ying)當報告(gao)給負責(ze)相關(guan)實驗的主(zhu)要(yao)研(yan)究(jiu)者。研(yan)究(jiu)負責(ze)人(ren)或者主(zhu)要(yao)研(yan)究(jiu)者應(ying)當評估對研(yan)究(jiu)數據的可靠性造成的影響，必要(yao)時(shi)采取糾正措施。
四、參考文獻
1.《醫療器械監督管理條(tiao)例》（中華人(ren)民共(gong)和國(guo)國(guo)務(wu)院(yuan)令(ling)第680號）
2.《》（國家食(shi)品(pin)藥品(pin)監(jian)督(du)管理總局令(ling)第4號）
3.《ASTM-FDA Workshop onAbsorbable Medical Devices: Lessons Learned from Correlations of Bench Testingand Clinical Performance》
4.《General Considerations forAnimal Studies for Cardiovascular Devices》（美國FDA）
5．《Biomaterials Science-AnIntroduction to Materials in Medicine》
五、編寫單位
本指導原則由國家藥品監督(du)管(guan)理局醫療器械技術審評中(zhong)心編寫并(bing)負責解(jie)釋。
download: 生物可吸收冠狀動脈藥物洗脫支架動物實驗研究指導原則（2020年第48號）.doc
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