疝修補(bu)補(bu)片臨床試驗指導(dao)原則
為(wei)了進一步規范疝修(xiu)補(bu)補(bu)片類產品上市前的臨床(chuang)試驗(yan)，并指導該類產品注(zhu)冊(ce)申請人在申請產品注(zhu)冊(ce)時臨床(chuang)試驗(yan)資料的準備，特制(zhi)訂本指導原則(ze)。
本指導(dao)原則(ze)雖然為該(gai)類(lei)產(chan)品的臨(lin)床試(shi)驗(yan)設(she)計及(ji)(ji)注冊(ce)申報時臨(lin)床試(shi)驗(yan)資(zi)料的準備(bei)提(ti)供了(le)初(chu)步指導(dao)和建議，但是(shi)不(bu)會限制醫療(liao)器械相關(guan)管(guan)理部門對該(gai)類(lei)產(chan)品的技術審評、行(xing)政審批以及(ji)(ji)注冊(ce)申請人(ren)對該(gai)類(lei)產(chan)品臨(lin)床試(shi)驗(yan)資(zi)料的準備(bei)工作。
本指導原則系對疝修補補片(pian)臨床試(shi)驗的一(yi)般要求，注冊(ce)申請(qing)人應依據具體(ti)產品的特(te)性對臨床試(shi)驗資料的內容進行充實和細化(hua)，并依據具體(ti)產品的特(te)性確(que)定(ding)其(qi)中內容的適用性。
本指(zhi)導原(yuan)則是對注冊申(shen)請人和審查人員的(de)指(zhi)導性(xing)文件，如(ru)有能夠滿足相(xiang)關法規(gui)(gui)要求的(de)其他方法，也(ye)可以采用，但是需要提供詳細的(de)分析驗證(zheng)和支(zhi)持性(xing)資料。應在遵循相(xiang)關法規(gui)(gui)和標準的(de)前提下使用本指(zhi)導原(yuan)則。
本指(zhi)導原則是在現行法規和標(biao)準(zhun)體(ti)系(xi)以及當前(qian)認知水平(ping)下制定(ding)的(de)(de)(de)，隨著醫療(liao)器械相關(guan)技術的(de)(de)(de)進(jin)步、臨(lin)床醫學相關(guan)診療(liao)技術的(de)(de)(de)發展、法規和標(biao)準(zhun)的(de)(de)(de)不斷更新，本指(zhi)導原則還將不斷地進(jin)行完善和修訂。
一、適用范圍
本指導(dao)原則提及的(de)(de)疝修(xiu)補(bu)(bu)(bu)(bu)補(bu)(bu)(bu)(bu)片(pian)包括平片(pian)、網(wang)塞、立體修(xiu)補(bu)(bu)(bu)(bu)網(wang)等各種(zhong)形態的(de)(de)醫(yi)療器械，適用于非腹(fu)腔(qiang)內置疝修(xiu)補(bu)(bu)(bu)(bu)補(bu)(bu)(bu)(bu)片(pian)（不可接觸(chu)腹(fu)腔(qiang)內臟(zang)(zang)器）和腹(fu)腔(qiang)內置疝修(xiu)補(bu)(bu)(bu)(bu)補(bu)(bu)(bu)(bu)片(pian)（可接觸(chu)腹(fu)腔(qiang)內臟(zang)(zang)器），包括以不可吸收(shou)材料(liao)為主制(zhi)成的(de)(de)疝修(xiu)補(bu)(bu)(bu)(bu)補(bu)(bu)(bu)(bu)片(pian)，也包括完全可吸收(shou)材料(liao)制(zhi)備(bei)的(de)(de)組織重(zhong)塑型(xing)疝修(xiu)補(bu)(bu)(bu)(bu)補(bu)(bu)(bu)(bu)片(pian)。具有特(te)(te)殊設計(ji)的(de)(de)疝修(xiu)補(bu)(bu)(bu)(bu)補(bu)(bu)(bu)(bu)片(pian)可參(can)考本指導(dao)原則適用的(de)(de)部分，并結合產品自身特(te)(te)點另行設計(ji)其臨床試驗。
本(ben)指(zhi)導原(yuan)(yuan)則(ze)適(shi)用于(yu)經決策判定(ding)確需(xu)開展(zhan)上(shang)市前臨(lin)(lin)床(chuang)試(shi)(shi)驗(yan)(yan)確認產品安(an)全(quan)性(xing)和有(you)(you)效性(xing)的(de)情形。若注(zhu)(zhu)冊申請人以(yi)境外(wai)臨(lin)(lin)床(chuang)試(shi)(shi)驗(yan)(yan)資料(liao)(liao)申報注(zhu)(zhu)冊，則(ze)需(xu)按照《接(jie)受醫療器械(xie)境外(wai)臨(lin)(lin)床(chuang)試(shi)(shi)驗(yan)(yan)數據(ju)技術指(zhi)導原(yuan)(yuan)則(ze)》（國家食(shi)品藥品監督管理(li)總(zong)局通告(gao)2018年第13號）的(de)要求(qiu)提(ti)交注(zhu)(zhu)冊資料(liao)(liao)，例(li)如(ru)考(kao)慮(lv)境內外(wai)受試(shi)(shi)人群差(cha)異(yi)對產品臨(lin)(lin)床(chuang)使用安(an)全(quan)有(you)(you)效性(xing)的(de)影響(xiang)等(deng)，并且相(xiang)關境外(wai)臨(lin)(lin)床(chuang)試(shi)(shi)驗(yan)(yan)資料(liao)(liao)原(yuan)(yuan)則(ze)上(shang)需(xu)滿足(zu)本(ben)指(zhi)導原(yuan)(yuan)則(ze)的(de)要求(qiu)。
二、疝(shan)修補補片臨床試驗(yan)
（一）概述
本部分(fen)內容僅(jin)提(ti)到(dao)了臨(lin)床(chuang)(chuang)試(shi)(shi)驗中(zhong)需(xu)(xu)要注意的幾個(ge)方面，而非提(ti)供一(yi)個(ge)完(wan)整臨(lin)床(chuang)(chuang)試(shi)(shi)驗方案或報告的模(mo)板。在境內進行的臨(lin)床(chuang)(chuang)試(shi)(shi)驗需(xu)(xu)滿足《醫療器械臨(lin)床(chuang)(chuang)試(shi)(shi)驗質量管理規范》（國(guo)家食(shi)品藥品監督(du)管理總(zong)局、中(zhong)華人民共和國(guo)國(guo)家衛生(sheng)和計生(sheng)委員會(hui)令第25號(hao)）的要求(qiu)。臨(lin)床(chuang)(chuang)試(shi)(shi)驗應在完(wan)成醫療器械臨(lin)床(chuang)(chuang)試(shi)(shi)驗機(ji)構備(bei)案的醫療機(ji)構內開展(zhan)。申報注冊時(shi)申請人按照相(xiang)關法規提(ti)交臨(lin)床(chuang)(chuang)試(shi)(shi)驗方案、臨(lin)床(chuang)(chuang)試(shi)(shi)驗報告等資料(liao)。
（二）總體設計要求
1.若注冊(ce)申(shen)請人(ren)確定申(shen)報產品(pin)需通過(guo)臨床(chuang)試(shi)驗(yan)(yan)(yan)確認產品(pin)的安全性(xing)和有效性(xing)，宜在《醫療器械(xie)(xie)臨床(chuang)試(shi)驗(yan)(yan)(yan)設(she)計(ji)指導原(yuan)(yuan)(yuan)則(ze)》（國家(jia)食品(pin)藥(yao)品(pin)監(jian)督管理總局(ju)通告(gao)2018年第6號）、《無源(yuan)(yuan)植入性(xing)醫療器械(xie)(xie)產品(pin)注冊(ce)申(shen)報資(zi)料指導原(yuan)(yuan)(yuan)則(ze)》（原(yuan)(yuan)(yuan)國家(jia)食品(pin)藥(yao)品(pin)監(jian)督管理局(ju)《關(guan)于(yu)印發(fa)無源(yuan)(yuan)植入性(xing)和動物源(yuan)(yuan)性(xing)醫療器械(xie)(xie)注冊(ce)申(shen)報資(zi)料指導原(yuan)(yuan)(yuan)則(ze)的通知》（食藥(yao)監(jian)辦械(xie)(xie)函〔2009〕519號））等技術指南的基礎上，參(can)照本指導原(yuan)(yuan)(yuan)則(ze)制定臨床(chuang)試(shi)驗(yan)(yan)(yan)方案并實施(shi)試(shi)驗(yan)(yan)(yan)。
以(yi)申請注(zhu)冊上(shang)市為目的(de)(de)(de)的(de)(de)(de)疝修(xiu)補(bu)補(bu)片臨(lin)床試(shi)驗(yan)(yan)(yan)一般情況下宜為前瞻性(xing)、隨機對照(zhao)臨(lin)床試(shi)驗(yan)(yan)(yan)。根(gen)據設計(ji)預(yu)期的(de)(de)(de)臨(lin)床意(yi)義及(ji)試(shi)驗(yan)(yan)(yan)醫(yi)療器械的(de)(de)(de)性(xing)能選擇合適的(de)(de)(de)試(shi)驗(yan)(yan)(yan)類型（優效/等效/非(fei)劣效）。
2.若注冊(ce)申請人(ren)宣稱(cheng)申報產品與對(dui)照器械(xie)相比具(ju)有潛在(zai)的優勢(shi)，建議進行針對(dui)性的臨床研究。
3.腹(fu)(fu)腔(qiang)內置補片(pian)（可(ke)接觸腹(fu)(fu)腔(qiang)內臟(zang)器）與非腹(fu)(fu)腔(qiang)內置補片(pian)（不可(ke)接觸腹(fu)(fu)腔(qiang)內臟(zang)器）原則(ze)上分別開展臨床試驗。若疝(shan)修(xiu)補補片(pian)同時適用于(yu)腹(fu)(fu)腔(qiang)外(wai)及腹(fu)(fu)腔(qiang)內修(xiu)補，如有(you)合理理由，腹(fu)(fu)腔(qiang)內置的臨床證據(ju)可(ke)支持產(chan)品用于(yu)腹(fu)(fu)腔(qiang)外(wai)放置。
4.腹(fu)腔內置(zhi)補片應用于腹(fu)壁(bi)疝(shan)(shan)（切口(kou)疝(shan)(shan)、造口(kou)疝(shan)(shan)、臍疝(shan)(shan)、白線疝(shan)(shan)、半月(yue)線疝(shan)(shan)等）、膈疝(shan)(shan)、食管裂孔(kong)疝(shan)(shan)以及非臟器脫垂的盆底疝(shan)(shan)等多種類型的疝(shan)(shan)修補時(shi)，腹(fu)壁(bi)疝(shan)(shan)患者(zhe)的病例(li)數應滿足統計學要求。若(ruo)申報適用范(fan)圍(wei)包括食管裂孔(kong)疝(shan)(shan)、造口(kou)疝(shan)(shan)，建(jian)議在臨床(chuang)試(shi)驗方案中分別設(she)定(ding)一定(ding)樣本量的亞組開(kai)展(zhan)研(yan)究，臨床(chuang)試(shi)驗設(she)計時(shi)還需考(kao)慮對不同類型的疝(shan)(shan)病例(li)進(jin)行分層(ceng)隨機及亞組分析。
5.非腹(fu)腔內置疝補片應用(yong)于多(duo)種(zhong)類型的(de)疝修補時(shi)，腹(fu)壁疝及腹(fu)股溝(gou)疝的(de)總病(bing)例(li)數(shu)應滿足統計學要求。腹(fu)壁疝病(bing)例(li)的(de)比例(li)建(jian)議(yi)不少于20%。臨(lin)床(chuang)試(shi)驗(yan)設計時(shi)還需考慮(lv)對兩種(zhong)疝病(bing)例(li)進(jin)行(xing)亞組(zu)分析(xi)。
6.若申報(bao)產品聲(sheng)稱同時適用于(yu)開放手(shou)術(shu)及(ji)(ji)腹腔鏡(jing)手(shou)術(shu)，建議臨床試(shi)驗中兩(liang)種術(shu)式均(jun)入(ru)組(zu)病(bing)例(li)，臨床試(shi)驗設(she)計(ji)時還需考(kao)慮對兩(liang)種術(shu)式病(bing)例(li)進行(xing)分(fen)(fen)層(ceng)隨機及(ji)(ji)亞組(zu)分(fen)(fen)析。對于(yu)不可吸收材(cai)料為主制成的疝(shan)修補(bu)補(bu)片(pian)(pian)，建議腹腔鏡(jing)手(shou)術(shu)比例(li)不低于(yu)總數(shu)的25%；對于(yu)完全可吸收合成或生物材(cai)料制備的組(zu)織(zhi)重塑型疝(shan)補(bu)片(pian)(pian)，建議腹腔鏡(jing)手(shou)術(shu)比例(li)不低于(yu)總數(shu)的50%，或對腹腔鏡(jing)手(shou)術(shu)病(bing)例(li)單(dan)獨進行(xing)亞組(zu)分(fen)(fen)析并具(ju)有(you)統計(ji)學意義。
7.臨(lin)床試驗(yan)應注意手(shou)術質量的一致性，建議注冊申請人臨(lin)床研究前對醫生(sheng)加強培訓(xun)，規(gui)范(fan)醫生(sheng)手(shou)術操作，選擇(ze)適用(yong)的手(shou)術技術，盡量避免手(shou)術因(yin)素造(zao)成的試驗(yan)偏倚(yi)。
（三(san)）入選/排除(chu)標準
入選/排除(chu)標準宜與(yu)真實世界中(zhong)的患者(zhe)特征具有(you)相似性。
入選標(biao)準：宜考慮手術指征(zheng)等因素。
排除標準：宜考慮高(gao)危因(yin)素、手術禁忌等因(yin)素。
（四）臨床評價指標及(ji)標準
1.主要臨床評價終點(dian)
建議將有(you)效(xiao)率設為主要臨(lin)床評價指標。有(you)效(xiao)率定義為經臨(lin)床體格檢查沒(mei)有(you)疝復(fu)發的(de)受(shou)試者例數(shu)占(zhan)總受(shou)試者數(shu)量(liang)的(de)百分比。如有(you)必要，研究者可(ke)補(bu)充影像學檢查以評價疝復(fu)發情況。
對(dui)于完全可吸(xi)收材料制備的(de)(de)(de)(de)組織重塑型疝補片，宜參照(zhao)補片被完全降解吸(xi)收的(de)(de)(de)(de)時間周期設(she)定(ding)(ding)主(zhu)(zhu)(zhu)要臨床評價終點(dian)，一般情況下，建議設(she)定(ding)(ding)為(wei)(wei)植入(ru)后12個月(yue)的(de)(de)(de)(de)有效(xiao)率；對(dui)于以不可吸(xi)收材料為(wei)(wei)主(zhu)(zhu)(zhu)制成的(de)(de)(de)(de)疝補片，建議主(zhu)(zhu)(zhu)要臨床評價終點(dian)設(she)定(ding)(ding)為(wei)(wei)至少(shao)植入(ru)后6個月(yue)的(de)(de)(de)(de)有效(xiao)率。
若采用(yong)其(qi)他(ta)指標(biao)作為主要評價(jia)指標(biao)需提供(gong)充分依據。
2.次要評價終點
建議(yi)考慮(lv)即刻有效率(lv)、其它隨訪時(shi)間的有效率(lv)、產品易操作性等。
3.安全性評價終點
建議對(dui)手(shou)術后(hou)各隨訪(fang)(fang)時間點的安全(quan)性評(ping)價(jia)指標進(jin)行隨訪(fang)(fang)，包(bao)括但(dan)不限于(yu)：所(suo)有局部(bu)體征(zheng)、全(quan)身反應、實(shi)驗室(shi)及影像學(xue)檢查等(deng)，如切口感(gan)(gan)染、漿液腫(zhong)、腸(chang)(chang)瘺、腸(chang)(chang)梗阻、腸(chang)(chang)管損傷、術后(hou)疼(teng)痛、不適感(gan)(gan)、過敏和排異等(deng)。注冊申請人可(ke)根據疝修補(bu)補(bu)片的特性增加(jia)其(qi)它(ta)適合的安全(quan)性評(ping)價(jia)指標。
（五）臨床隨訪時間
臨床隨(sui)訪(fang)時(shi)間需根據產品設計特性確定。術后觀察時(shi)間點的(de)設定建議至少包括術后即刻、術后1個(ge)月、3個(ge)月、6個(ge)月、長期隨(sui)訪(fang)時(shi)間點（如適用）。
含(han)有可吸(xi)收(shou)(shou)材(cai)(cai)(cai)料(liao)成(cheng)分的疝(shan)修補補片，建議隨訪(fang)(fang)時(shi)間不短于材(cai)(cai)(cai)料(liao)在(zai)(zai)體內被完全吸(xi)收(shou)(shou)的時(shi)間，注冊申請人需提供足夠(gou)依據(ju)證實補片的降解(jie)吸(xi)收(shou)(shou)周期。一般情(qing)(qing)況下，對于完全可吸(xi)收(shou)(shou)材(cai)(cai)(cai)料(liao)制備的組織重塑型疝(shan)補片，建議將術后(hou)12個月設定為長期隨訪(fang)(fang)時(shi)間點；若(ruo)產品(pin)在(zai)(zai)植入(ru)1年后(hou)仍(reng)未完全吸(xi)收(shou)(shou)，建議繼(ji)續開展臨(lin)床(chuang)隨訪(fang)(fang)。一般情(qing)(qing)況下，對于以(yi)不可吸(xi)收(shou)(shou)材(cai)(cai)(cai)料(liao)制成(cheng)的疝(shan)修補補片，臨(lin)床(chuang)隨訪(fang)(fang)時(shi)間至少(shao)為術后(hou)6個月。
（六）對照器械
需(xu)采用中國(guo)已上市同類產(chan)品作為對照醫療(liao)器(qi)械，其(qi)主要作用機理及適(shi)應(ying)證應(ying)與(yu)試(shi)驗(yan)產(chan)品一(yi)致，結構(gou)設計、材料組(zu)成、性(xing)能指標等其(qi)它方面(mian)與(yu)試(shi)驗(yan)產(chan)品具有可比性(xing)。注冊申請人(ren)需(xu)提(ti)供(gong)對照器(qi)械的(de)選擇依據。
（七）試驗樣本量
與(yu)確定樣(yang)本量有關內容包括：假設檢驗類(lei)型(xing)（優效、非劣(lie)效、等效性檢驗）、主要(yao)評價(jia)終點的(de)界值、該類(lei)產品的(de)預期評價(jia)療(liao)效、α和β值、統計分析(xi)工具、失訪率的(de)合理估算等。
臨床(chuang)試驗方案(an)中需明確樣(yang)本量(liang)統計(ji)估算(suan)公(gong)式涉及(ji)參數的確定(ding)依據及(ji)具體計(ji)算(suan)過程。計(ji)算(suan)樣(yang)本量(liang)時的參數選擇(ze)建議(yi)：
1.Ⅰ類錯誤(wu)概率(lv)α值不(bu)超(chao)過雙側0.05（即單側0.025）；
2.Ⅱ類(lei)錯誤概率β值不超過0.2（即把握度至(zhi)少(shao)達到80%）；
3.主要(yao)評(ping)(ping)價終點(dian)(dian)的(de)預期估值及界值應有循(xun)證醫學(xue)證據支持(chi)，宜(yi)經過醫學(xue)界廣泛認(ren)可。例如若采用指導原則(ze)中建議的(de)主要(yao)臨(lin)床評(ping)(ping)價終點(dian)(dian)，對于腹股溝疝，非(fei)劣效界值建議不低于-10%。
（八）統計方(fang)法及結果(guo)評(ping)價
臨(lin)(lin)床(chuang)試(shi)驗數據的(de)(de)統(tong)計分析(xi)方(fang)(fang)法應(ying)有(you)(you)醫學共識并(bing)經(jing)國內外公(gong)認。臨(lin)(lin)床(chuang)試(shi)驗方(fang)(fang)案(an)應(ying)該明確(que)統(tong)計檢驗的(de)(de)類(lei)型、原假設(she)及備擇假設(she)、判定(ding)療(liao)效有(you)(you)臨(lin)(lin)床(chuang)意義的(de)(de)界值和采用的(de)(de)統(tong)計處(chu)理方(fang)(fang)法等，方(fang)(fang)案(an)中應(ying)有(you)(you)詳細的(de)(de)統(tong)計分析(xi)方(fang)(fang)法的(de)(de)介紹，并(bing)應(ying)提供統(tong)計計算過程中涉及的(de)(de)各項參(can)數的(de)(de)確(que)定(ding)依(yi)據。
主(zhu)要臨(lin)床評(ping)價(jia)(jia)指(zhi)標(biao)(biao)的(de)統計結果需采用點估計及相應的(de)95%置信(xin)(xin)區間進行(xing)評(ping)價(jia)(jia)，采用雙(shuang)側檢(jian)驗。非劣(lie)效假(jia)設檢(jian)驗通過將組間療效差的(de)95%置信(xin)(xin)區間與方案中預先指(zhi)明(ming)的(de)具有臨(lin)床意義的(de)界值(zhi)進行(xing)比(bi)較。不能僅將p值(zhi)作(zuo)為對(dui)主(zhu)要臨(lin)床評(ping)價(jia)(jia)指(zhi)標(biao)(biao)進行(xing)評(ping)價(jia)(jia)的(de)依據。
需進行試(shi)驗組(zu)與對照組(zu)基(ji)(ji)線(xian)的(de)(de)均衡(heng)性分(fen)析。如(ru)果基(ji)(ji)線(xian)變量存(cun)在(zai)(zai)組(zu)間差(cha)異(yi)，需分(fen)析基(ji)(ji)線(xian)的(de)(de)不均衡(heng)可能對結果造成的(de)(de)影響；基(ji)(ji)線(xian)組(zu)間均衡(heng)性分(fen)析一(yi)般在(zai)(zai)全分(fen)析集（FAS集）的(de)(de)基(ji)(ji)礎上進行。基(ji)(ji)線(xian)數據一(yi)般包括受試(shi)者年齡(ling)、性別(bie)、體重、疝及腹壁缺損類(lei)型、疝分(fen)型、手(shou)術方式等變量。
臨床試驗設計應考慮缺失(shi)值的處理方法并(bing)提供依據，并(bing)進行敏感(gan)性分析。
三、參考文獻
1. EuraHS: the development ofan international online platformfor registration and outcome measurement ofventral abdominalwall hernia repair，Hernia(2012) 16:239–250
2.《醫療器械臨床試驗(yan)設計指導(dao)原則(ze)》（國家(jia)食(shi)品(pin)(pin)藥品(pin)(pin)監督(du)管(guan)理總局通(tong)告2018年第6號）
3.《接受醫療(liao)器(qi)械境外臨床試(shi)驗數據技術(shu)指導原則》（國家食品(pin)藥品(pin)監(jian)督管理(li)總局通告2018年第13號）
4.《無源(yuan)植入性醫(yi)療(liao)(liao)器械(xie)產品(pin)注(zhu)冊申(shen)報資(zi)料指導原則(ze)》（原國(guo)家(jia)食品(pin)藥(yao)品(pin)監督管理(li)局《關于印發無源(yuan)植入性和動(dong)物源(yuan)性醫(yi)療(liao)(liao)器械(xie)注(zhu)冊申(shen)報資(zi)料指導原則(ze)的(de)通知》（食藥(yao)監辦械(xie)函(han)〔2009〕519號））
四、編寫單位
本指(zhi)導(dao)原則(ze)由國家藥品監督管理局醫(yi)療器械技術審評(ping)中心編寫(xie)并負責解(jie)釋。
download: 疝修補補片臨床試驗指導原則（2020年第48號）.doc
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