附件2
硬腦(nao)（脊）膜補片注冊(ce)技(ji)術審查指導原(yuan)則
本指(zhi)導原則旨在(zai)為藥品監(jian)管(guan)部(bu)門(men)對注冊申(shen)報資料的技(ji)術審(shen)評提(ti)供(gong)技(ji)術指(zhi)導，同時也為注冊申(shen)請人進行(xing)硬腦（脊(ji)）膜補(bu)片的注冊申(shen)報提(ti)供(gong)參(can)考(kao)。
本指導原則(ze)系對硬腦(nao)（脊）膜(mo)補片產品(pin)注冊申(shen)報(bao)資料的(de)一般要求，注冊申(shen)請人應依據具體產品(pin)的(de)特性對注冊申(shen)報(bao)資料的(de)內(nei)(nei)容進行充實和細化(hua)，并依據具體產品(pin)的(de)特性確定其(qi)中(zhong)的(de)具體內(nei)(nei)容是否適(shi)用(yong)。
本(ben)指導(dao)原則是對注(zhu)冊(ce)申請人和審(shen)評人員的技術指導(dao)性文件(jian)，不包括注(zhu)冊(ce)審(shen)批(pi)所涉及的行政事項，亦不作(zuo)為法(fa)(fa)規強制(zhi)執行。如(ru)果(guo)有其他科學(xue)合理的替代方法(fa)(fa)，也可以采(cai)用(yong)，但是需要(yao)提供(gong)詳細的科學(xue)依據及相(xiang)關資料。應(ying)在(zai)遵循相(xiang)關法(fa)(fa)規和標準的前提下使用(yong)本(ben)指導(dao)原則。
本指導(dao)原則是(shi)在現行(xing)法規(gui)和(he)標準體系以及當前認(ren)知水平下制訂(ding)的，隨(sui)著(zhu)法規(gui)和(he)標準的不斷完善(shan)，以及科學技(ji)術的不斷發展，本指導(dao)原則相關內容也(ye)將進行(xing)適時的調整。
一、適用范圍
本(ben)指導原則所涉及的(de)(de)硬(ying)腦（脊）膜(mo)補(bu)片(pian)是指用于(yu)硬(ying)腦膜(mo)和(he)/或硬(ying)脊膜(mo)缺損修補(bu)的(de)(de)片(pian)狀材料(liao)類產品。材質涵蓋聚(ju)(ju)四氟乙(yi)烯/聚(ju)(ju)氨酯(zhi)(zhi)類等不(bu)可吸(xi)收合(he)成(cheng)材料(liao)、聚(ju)(ju)乳酸/聚(ju)(ju)己內酯(zhi)(zhi)等可吸(xi)收合(he)成(cheng)材料(liao)、動物源性材料(liao)、同(tong)種異體(ti)材料(liao)及不(bu)同(tong)材料(liao)的(de)(de)組合(he)等。
其他材(cai)料制(zhi)備的硬腦（脊）膜(mo)補片產品可(ke)參考(kao)本指導原則中適用的部分(fen)。
二、注冊單元劃分
不(bu)同(tong)(tong)(tong)的材料化學成分(fen)(fen)（不(bu)包括染料）、不(bu)同(tong)(tong)(tong)的生物來源的產品(pin)需劃分(fen)(fen)為(wei)不(bu)同(tong)(tong)(tong)的注冊單(dan)元。不(bu)同(tong)(tong)(tong)結構(gou)設計（如孔隙結構(gou)）、不(bu)同(tong)(tong)(tong)加(jia)工處理方式導致產品(pin)性(xing)能指標不(bu)同(tong)(tong)(tong)時需劃分(fen)(fen)為(wei)不(bu)同(tong)(tong)(tong)的注冊單(dan)元。同(tong)(tong)(tong)時可適用于硬(ying)腦膜和硬(ying)脊膜的同(tong)(tong)(tong)一產品(pin)可作為(wei)同(tong)(tong)(tong)一注冊單(dan)元申報(bao)。
三、注冊申報資(zi)料(liao)要求
注(zhu)冊申報資料(liao)按照國家(jia)藥品監督管理局醫療器械注(zhu)冊相關規章(zhang)進行提供(gong)，尤其注(zhu)意以下幾(ji)方面內(nei)容：
（一）綜述資料
1.參照《醫療器械通(tong)用名稱(cheng)命名規則》（國家食(shi)品(pin)藥品(pin)監督管理總局令第19號）等(deng)相(xiang)關文件(jian)規范產(chan)品(pin)通(tong)用名稱(cheng)。
2.闡述產品工作原(yuan)理、作用機理，預期與人體接觸部位、接觸方式、作用時間(jian)。
3.產(chan)(chan)品結(jie)構(gou)(gou)描(miao)述及(ji)相(xiang)應(ying)圖(tu)示：闡(chan)述產(chan)(chan)品結(jie)構(gou)(gou)與(yu)組成(cheng)并(bing)提供產(chan)(chan)品整(zheng)體(ti)結(jie)構(gou)(gou)示意圖(tu)、局(ju)部細節示意圖(tu)（如分(fen)層結(jie)構(gou)(gou)圖(tu)示）、產(chan)(chan)品清晰照(zhao)片(pian)、掃描(miao)電鏡表征照(zhao)片(pian)（如表面結(jie)構(gou)(gou)及(ji)孔隙特性）。
4.產(chan)品基(ji)本信(xin)息(xi)示(shi)例：形狀，尺寸（長度(du)、寬度(du)、厚度(du)、單絲(si)直徑、孔尺寸、孔隙率等適用項目），多層補片各層間連接方式描述（如縫合、粘合、機械(xie)壓合等），單位體積質量等。
按照(zhao)如下表格形(xing)式(shi)分別列(lie)出產(chan)品的基本(ben)信息（可根據具體情(qing)況(kuang)增(zeng)減項目）：
型號、規格 | 形狀 | 長度（mm） | 寬度 （mm） | 厚度 （mm） | 孔尺寸 （um） | 孔隙率 （%） | 單位體積質量 （g/m3） |
XXXX |
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5.闡述產(chan)品(pin)所(suo)(suo)有組成(cheng)材(cai)(cai)料(liao)(liao)(liao)（包括所(suo)(suo)用基質材(cai)(cai)料(liao)(liao)(liao)、交(jiao)聯劑等(deng)所(suo)(suo)有生產(chan)過程(cheng)(cheng)中(zhong)加(jia)入的(de)(de)成(cheng)分(fen)）的(de)(de)規范的(de)(de)材(cai)(cai)料(liao)(liao)(liao)化學名稱(cheng)、化學結構式/分(fen)子式、材(cai)(cai)料(liao)(liao)(liao)代號/牌號（若(ruo)(ruo)有）、材(cai)(cai)料(liao)(liao)(liao)商(shang)品(pin)名（若(ruo)(ruo)有）等(deng)，混合材(cai)(cai)料(liao)(liao)(liao)請明確(que)各(ge)自比(bi)例。若(ruo)(ruo)原(yuan)(yuan)材(cai)(cai)料(liao)(liao)(liao)外購，需明確(que)原(yuan)(yuan)材(cai)(cai)料(liao)(liao)(liao)供(gong)(gong)應商(shang)并附(fu)其資(zi)質證(zheng)(zheng)明文件、供(gong)(gong)銷(xiao)關系證(zheng)(zheng)明文件（供(gong)(gong)銷(xiao)協(xie)議(yi)）、質量標(biao)(biao)準(zhun)及測試報(bao)(bao)告(gao)(gao)、材(cai)(cai)料(liao)(liao)(liao)分(fen)析證(zheng)(zheng)明、材(cai)(cai)料(liao)(liao)(liao)安全數據表（若(ruo)(ruo)適用）等(deng)。若(ruo)(ruo)原(yuan)(yuan)材(cai)(cai)料(liao)(liao)(liao)為自行合成(cheng)，應提供(gong)(gong)材(cai)(cai)料(liao)(liao)(liao)生產(chan)過程(cheng)(cheng)中(zhong)的(de)(de)質量控制標(biao)(biao)準(zhun)及相(xiang)關的(de)(de)驗證(zheng)(zheng)報(bao)(bao)告(gao)(gao)。對于適用相(xiang)關材(cai)(cai)料(liao)(liao)(liao)國(guo)家(jia)標(biao)(biao)準(zhun)/行業(ye)標(biao)(biao)準(zhun)的(de)(de)原(yuan)(yuan)材(cai)(cai)料(liao)(liao)(liao)，應提供(gong)(gong)原(yuan)(yuan)材(cai)(cai)料(liao)(liao)(liao)符合標(biao)(biao)準(zhun)的(de)(de)驗證(zheng)(zheng)報(bao)(bao)告(gao)(gao)。
6.明確申報(bao)產品型號、規格的表述(shu)方式(shi)，闡述(shu)各型號、規格間的異同(tong)點。
7.明確產品(pin)包裝(zhuang)材料、保存液成分（如(ru)有），詳細提(ti)供用于(yu)維持器(qi)械無菌的包裝(zhuang)描述(shu)。必要時，提(ti)供相關包裝(zhuang)圖示及照(zhao)片。
8.明確(que)適用人群信息，對于目標(biao)適用人群包括新生(sheng)兒、兒童及(ji)生(sheng)長(chang)發育中(zhong)青(qing)少年(nian)的產品(pin)(pin)，提供產品(pin)(pin)對于以(yi)上目標(biao)人群適用性的支持性資料。
9.提供參(can)考(kao)(kao)的同(tong)(tong)類(lei)產(chan)(chan)品(pin)（境內(nei)外已上市）或(huo)前(qian)代產(chan)(chan)品(pin)（如有）的信息，闡述(shu)申請注冊(ce)產(chan)(chan)品(pin)的研(yan)發背景和目的。對于同(tong)(tong)類(lei)產(chan)(chan)品(pin)，應(ying)當說(shuo)明(ming)選擇其作為(wei)研(yan)發參(can)考(kao)(kao)的原因。同(tong)(tong)時列表比較說(shuo)明(ming)產(chan)(chan)品(pin)與參(can)考(kao)(kao)產(chan)(chan)品(pin)（同(tong)(tong)類(lei)產(chan)(chan)品(pin)或(huo)前(qian)代產(chan)(chan)品(pin)）在工作原理、結構(gou)組成、制造材(cai)料、性能(neng)指標以(yi)及適(shi)用范圍等方面的對比情況。
(二)研究資料
1.產品性能研究
（1）詳(xiang)述產品(pin)技(ji)術(shu)要求中性能指標及(ji)檢驗方(fang)法(fa)的(de)確定依據，提供(gong)采用的(de)原因及(ji)理論基(ji)礎，提供(gong)涉及(ji)到的(de)研究性資料(liao)、文(wen)獻(xian)資料(liao)和(he)/或標準文(wen)本。
（2）提供終產(chan)品性能(neng)驗證資料(liao)(liao)，包(bao)括但不(bu)限于以下性能(neng)：拉伸(shen)強(qiang)度，頂(ding)破(po)強(qiang)度，縫合強(qiang)度（如(ru)(ru)需(xu)(xu)(xu)縫合），連接(jie)/結合強(qiang)度（如(ru)(ru)有多層結構或由不(bu)同部(bu)件連接(jie)），斷裂伸(shen)長率，防滲透性能(neng)等。對于動物源性材料(liao)(liao)及同種異體材料(liao)(liao)產(chan)品，驗證資料(liao)(liao)的(de)(de)提供還需(xu)(xu)(xu)考(kao)慮(lv)產(chan)品的(de)(de)免疫原性，如(ru)(ru)對于脫(tuo)細胞基質(zhi)材料(liao)(liao)需(xu)(xu)(xu)考(kao)慮(lv)能(neng)夠反映脫(tuo)細胞程度的(de)(de)質(zhi)量控制(zhi)指標，提純膠原材料(liao)(liao)需(xu)(xu)(xu)考(kao)慮(lv)雜蛋(dan)白殘(can)留量等。注冊(ce)申請人應(ying)根(gen)據具體產(chan)品特性，考(kao)慮(lv)需(xu)(xu)(xu)增加的(de)(de)性能(neng)研(yan)究項(xiang)(xiang)目，對于以上列舉的(de)(de)項(xiang)(xiang)目中，如(ru)(ru)有不(bu)適用(yong)項(xiang)(xiang)，亦(yi)應(ying)說明具體理(li)由。
所提交驗(yan)(yan)證(zheng)(zheng)報告應(ying)詳細明(ming)確(que)各性(xing)能指標可接受的(de)標準、具(ju)體試驗(yan)(yan)方(fang)法(fa)、驗(yan)(yan)證(zheng)(zheng)樣(yang)品批次(ci)及樣(yang)本(ben)量(liang)、試驗(yan)(yan)結(jie)果數(shu)據及試驗(yan)(yan)結(jie)論等。建議(yi)提供不(bu)同批次(ci)產品的(de)性(xing)能驗(yan)(yan)證(zheng)(zheng)數(shu)據，驗(yan)(yan)證(zheng)(zheng)樣(yang)本(ben)量(liang)需(xu)有統計(ji)學(xue)考慮。
（3）對于含(han)有微孔結構設計的產品提供孔隙結構的研究資(zi)料，包(bao)括孔徑、孔隙率、孔的貫通性設計依據及驗(yan)證資(zi)料。
（4）提供產品模擬(ni)使用(yong)相關性(xing)能研究(jiu)資料，如柔順性(xing)、剛性(xing)等。
（5）對于采用交聯(lian)工藝(yi)產(chan)品(pin)，提供交聯(lian)程(cheng)度、交聯(lian)均一性的研究(jiu)資料。
（6）對于(yu)含有預期可(ke)在人體(ti)中降解(jie)/吸收成(cheng)分(fen)的(de)產(chan)(chan)品，提供產(chan)(chan)品在預期使用部位的(de)降解(jie)周期、降解(jie)產(chan)(chan)物的(de)研究資料，提供產(chan)(chan)品在體(ti)內代謝情況的(de)相關資料。
（7）測試最終產品中任何有潛在毒性(xing)、致癌性(xing)的(de)化(hua)學(xue)成分含量(liang)，如有機溶劑(ji)、交(jiao)聯劑(ji)等，并提供以上物質(zhi)的(de)人體限量(liang)/閾值及其確定依(yi)據。
2.生物相容性評價研究
提供產品(pin)的(de)生物相(xiang)容性評價資料。需對(dui)終產品(pin)中(zhong)與患者和使(shi)用者直接或間接接觸的(de)材料的(de)生物相(xiang)容性進行評價，生物相(xiang)容性評價研究資料需包括(kuo)：
（1）生物相(xiang)容性(xing)評(ping)價的依據和(he)方法。
（2）產品所(suo)用材料的描(miao)述及(ji)與人體接觸的性質(zhi)。
（3）實(shi)施或豁免生(sheng)物(wu)學試驗(yan)的理由和論證。
（4）對于現有數(shu)據或試(shi)驗結果的評(ping)價。
硬腦（脊）膜補片產品需考慮的(de)生(sheng)物相容性評價項目包括：細胞毒性、致敏、刺(ci)激或皮內反應(ying)、急性全身毒性、亞慢性毒性、遺傳毒性、植入(ru)后局部反應(ying)、溶(rong)血、熱(re)原等。建議按照有效的(de)GB/T16886標(biao)準(zhun)和其他生(sheng)物學評價相關文件進行生(sheng)物學評價。
對(dui)于目(mu)標(biao)患者人群包(bao)括孕婦、哺乳期(qi)婦女、兒童或新(xin)生(sheng)兒，以及含有潛在發育毒性(xing)關注化學物質(zhi)的產品，宜考慮神經發育毒性(xing)評價。
若(ruo)申報產品中(zhong)的(de)(de)(de)(de)材(cai)料從未在境內已(yi)上市的(de)(de)(de)(de)長(chang)期植(zhi)入性(xing)(xing)(xing)醫(yi)療(liao)器械(xie)中(zhong)使用(yong)，需明確該材(cai)料中(zhong)是否存在潛在毒(du)(du)(du)性(xing)(xing)(xing)、致(zhi)(zhi)癌性(xing)(xing)(xing)、免疫原性(xing)(xing)(xing)物質(zhi)，并應(ying)(ying)對材(cai)料的(de)(de)(de)(de)長(chang)期生物相容性(xing)(xing)(xing)進(jin)行(xing)評價，如遠期植(zhi)入反應(ying)(ying)、慢(man)性(xing)(xing)(xing)毒(du)(du)(du)性(xing)(xing)(xing)、致(zhi)(zhi)癌性(xing)(xing)(xing)、基(ji)于(yu)(yu)可瀝濾物或降解產物分析(xi)基(ji)礎上的(de)(de)(de)(de)毒(du)(du)(du)代動力學研究等；對于(yu)(yu)非可吸收材(cai)料，還需對其植(zhi)入人體(ti)后的(de)(de)(de)(de)穩(wen)定性(xing)(xing)(xing)進(jin)行(xing)評價。另(ling)外，若(ruo)產品中(zhong)含有未曾在境內已(yi)上市中(zhong)樞(shu)(shu)神(shen)經系統醫(yi)療(liao)器械(xie)中(zhong)使用(yong)過的(de)(de)(de)(de)材(cai)料，還應(ying)(ying)注意提供該材(cai)料應(ying)(ying)用(yong)于(yu)(yu)中(zhong)樞(shu)(shu)神(shen)經系統安全性(xing)(xing)(xing)的(de)(de)(de)(de)評價資(zi)料，如該類材(cai)料神(shen)經毒(du)(du)(du)性(xing)(xing)(xing)相關(guan)文(wen)獻資(zi)料、原位植(zhi)入的(de)(de)(de)(de)動物實驗(yan)中(zhong)關(guan)于(yu)(yu)神(shen)經毒(du)(du)(du)性(xing)(xing)(xing)觀察數據(ju)、參考《YY/T 1670.1-2019醫(yi)療(liao)器械(xie)神(shen)經毒(du)(du)(du)性(xing)(xing)(xing)評價第1部(bu)分：評價潛在神(shen)經毒(du)(du)(du)性(xing)(xing)(xing)的(de)(de)(de)(de)試(shi)驗(yan)選擇指南》進(jin)行(xing)的(de)(de)(de)(de)神(shen)經毒(du)(du)(du)性(xing)(xing)(xing)試(shi)驗(yan)數據(ju)等。
3.生物安全性研究
對于含(han)有動(dong)(dong)物(wu)(wu)源(yuan)性(xing)材(cai)料(liao)成分(fen)的產(chan)品(pin)，應(ying)明確動(dong)(dong)物(wu)(wu)地(di)理來源(yuan)、動(dong)(dong)物(wu)(wu)種類(lei)、年齡、取材(cai)部位(wei)、組織性(xing)質，參照(zhao)《動(dong)(dong)物(wu)(wu)源(yuan)性(xing)醫療器械注冊技術(shu)審查(cha)指導原(yuan)則（2017年修訂版）》（國家食(shi)品(pin)藥(yao)品(pin)監督管理總局(ju)通(tong)告2017年第224號）提(ti)供產(chan)品(pin)生(sheng)物(wu)(wu)安(an)(an)全(quan)性(xing)研究資料(liao)。主要(yao)涉(she)(she)及原(yuan)材(cai)料(liao)來源(yuan)控(kong)制的安(an)(an)全(quan)性(xing)資料(liao)，病毒和/或傳(chuan)染性(xing)病原(yuan)體的風(feng)險分(fen)析、相應(ying)控(kong)制措(cuo)施的描述及驗證(zheng)性(xing)資料(liao)，涉(she)(she)及產(chan)品(pin)免(mian)疫(yi)原(yuan)性(xing)（免(mian)疫(yi)反(fan)應(ying)）的風(feng)險分(fen)析、控(kong)制工藝描述及驗證(zheng)性(xing)資料(liao)。
對于含有(you)同(tong)種異體(ti)(ti)材(cai)料(liao)成分(fen)的(de)(de)產(chan)品，提(ti)供(gong)(gong)涉及原(yuan)(yuan)材(cai)料(liao)來源控制(zhi)的(de)(de)安(an)全性(xing)資料(liao)，說(shuo)明(ming)供(gong)(gong)者(zhe)篩選(xuan)方(fang)法(fa)(fa)。對于供(gong)(gong)者(zhe)可能感染的(de)(de)病(bing)毒和(he)(he)/或傳(chuan)染性(xing)病(bing)原(yuan)(yuan)體(ti)(ti)（如HIV、HBV、HCV、梅毒螺(luo)旋體(ti)(ti)等），建議針對不同(tong)病(bing)原(yuan)(yuan)體(ti)(ti)采用精(jing)確、靈敏(min)的(de)(de)檢測(ce)方(fang)法(fa)(fa)，并說(shuo)明(ming)檢測(ce)所用的(de)(de)具(ju)體(ti)(ti)方(fang)法(fa)(fa)及依據等，如HIV病(bing)毒篩選(xuan)應(ying)(ying)采用聚合酶鏈(lian)式反(fan)應(ying)(ying)（PCR）方(fang)法(fa)(fa)檢測(ce)。同(tong)種異體(ti)(ti)材(cai)料(liao)產(chan)品同(tong)時應(ying)(ying)提(ti)供(gong)(gong)病(bing)毒和(he)(he)/或傳(chuan)染性(xing)病(bing)原(yuan)(yuan)體(ti)(ti)的(de)(de)風險(xian)分(fen)析(xi)并詳述(shu)相(xiang)應(ying)(ying)的(de)(de)控制(zhi)措施，參照《同(tong)種異體(ti)(ti)植入性(xing)醫療器械病(bing)毒滅(mie)活(huo)工藝(yi)驗證(zheng)技術審(shen)查指導(dao)原(yuan)(yuan)則》（食藥監辦械函〔2011〕116號）提(ti)供(gong)(gong)滅(mie)活(huo)和(he)(he)去除病(bing)毒和(he)(he)/或傳(chuan)染性(xing)病(bing)原(yuan)(yuan)體(ti)(ti)工藝(yi)有(you)效性(xing)的(de)(de)驗證(zheng)試驗數據。提(ti)供(gong)(gong)涉及產(chan)品免(mian)疫原(yuan)(yuan)性(xing)（免(mian)疫反(fan)應(ying)(ying)）的(de)(de)風險(xian)分(fen)析(xi)、控制(zhi)工藝(yi)描述(shu)及驗證(zheng)性(xing)資料(liao)。
其中，關于滅活和(he)去除(chu)病(bing)(bing)毒和(he)/或傳染性病(bing)(bing)原(yuan)體工藝驗證，需注意(yi)所提(ti)交的(de)研究資(zi)料需能(neng)證明經選(xuan)定的(de)處(chu)(chu)理步驟，與(yu)處(chu)(chu)理前相比(bi)，病(bing)(bing)毒滴度總降低系(xi)數宜至(zhi)少(shao)要達到六個(ge)對數（≥6logs）。
4.滅(mie)菌/消(xiao)毒工藝研(yan)究
描(miao)述用(yong)于保(bao)(bao)證產(chan)品無(wu)菌(jun)(jun)的(de)質(zhi)量保(bao)(bao)證體系(xi)，明(ming)確產(chan)品滅菌(jun)(jun)工藝（方(fang)(fang)法和參數）和無(wu)菌(jun)(jun)保(bao)(bao)證水平(ping)（SAL），提(ti)供(gong)(gong)滅菌(jun)(jun)確認報告(gao)。如滅菌(jun)(jun)使(shi)用(yong)的(de)方(fang)(fang)法容易出現(xian)殘留(liu)(liu)，需明(ming)確殘留(liu)(liu)物信(xin)息及采取(qu)的(de)處理方(fang)(fang)法，并提(ti)供(gong)(gong)研究資料。
一般來說，硬腦(脊)膜補片產品應達到10-6的無(wu)(wu)菌保證(zheng)水平(ping)，除非有無(wu)(wu)法(fa)實(shi)現的充分理由以及其無(wu)(wu)菌保證(zheng)水平(ping)可接受的證(zheng)明。
對(dui)于采用(yong)輻照滅(mie)(mie)菌產品(pin)(pin)，應明(ming)確(que)(que)輻照劑量并提(ti)供(gong)其確(que)(que)定依據(ju)。如果采用(yong)環(huan)氧(yang)乙(yi)(yi)烷(wan)滅(mie)(mie)菌法，應確(que)(que)定環(huan)氧(yang)乙(yi)(yi)烷(wan)、2-氯乙(yi)(yi)醇(chun)(chun)和乙(yi)(yi)二醇(chun)(chun)在產品(pin)(pin)上(shang)的(de)殘留(liu)水平(ping)(ping)、最高殘留(liu)上(shang)限并提(ti)供(gong)其依據(ju)。考慮(lv)到環(huan)氧(yang)乙(yi)(yi)烷(wan)具有(you)神經(jing)毒性，除了(le)測定其殘留(liu)水平(ping)(ping)外，還應評估經(jing)環(huan)氧(yang)乙(yi)(yi)烷(wan)滅(mie)(mie)菌后終產品(pin)(pin)對(dui)神經(jing)組織的(de)局(ju)部刺激作用(yong)。提(ti)供(gong)殘留(liu)水平(ping)(ping)對(dui)產品(pin)(pin)的(de)安全(quan)性無(wu)影響的(de)證明(ming)。
5.產(chan)品有效期和包(bao)裝(zhuang)研究(jiu)
提供產品(pin)有效(xiao)期的驗(yan)證報告（包(bao)括產品(pin)物理、化學穩定(ding)性），提供在(zai)宣稱的有效(xiao)期內以及運輸儲存條件下，包(bao)裝密封穩定(ding)性驗(yan)證資(zi)料。不同包(bao)裝的產品(pin)需分別(bie)提供。
6.臨(lin)床前動物實驗
建議選取合適的動(dong)(dong)物(wu)模(mo)(mo)型(xing)進行顱(lu)內原位植入動(dong)(dong)物(wu)實(shi)驗以(yi)評估申報產品的有效(xiao)性及安全(quan)性。申請(qing)人需(xu)(xu)說明(ming)所選用(yong)動(dong)(dong)物(wu)種類的適用(yong)性并提供(gong)支持(chi)性資料，說明(ming)硬腦膜/硬脊膜缺損模(mo)(mo)型(xing)、動(dong)(dong)物(wu)樣本量(liang)、觀察周(zhou)期、觀察時點(dian)、對照樣品、觀察指標(biao)等動(dong)(dong)物(wu)實(shi)驗設(she)計要素的確定依據。如產品同時適用(yong)特殊(shu)人群，動(dong)(dong)物(wu)實(shi)驗設(she)計時需(xu)(xu)做相應考慮。
完整的動(dong)物實(shi)驗(yan)觀(guan)察指(zhi)標應(ying)包(bao)括植(zhi)入物周圍組(zu)織(zhi)(zhi)的組(zu)織(zhi)(zhi)學檢查結果(guo)及動(dong)物全身反應(ying)結果(guo)。試驗(yan)中建議根據產品特(te)性(xing)至少觀(guan)察以下(xia)適(shi)用情況并提(ti)供相應(ying)結果(guo)數據：腦脊(ji)液滲漏、粘連形成、植(zhi)入后補片(pian)位(wei)置(zhi)穩(wen)定性(xing)、組(zu)織(zhi)(zhi)長入、植(zhi)入物吸收并被(bei)新(xin)生(sheng)(sheng)組(zu)織(zhi)(zhi)替代、植(zhi)入物血管(guan)化(hua)、發熱、感染率(lv)、腦水(shui)腫發生(sheng)(sheng)率(lv)、腦出血、免疫(yi)排斥反應(ying)、植(zhi)入部位(wei)腦組(zu)織(zhi)(zhi)反應(ying)、其它組(zu)織(zhi)(zhi)反應(ying)及不良反應(ying)等。
7.其他資料
證明產(chan)品安(an)全、有效的其他研究資料。
（三）生產制造信息
1.詳述產(chan)品生(sheng)產(chan)加工(gong)過(guo)程，明確(que)產(chan)品生(sheng)產(chan)加工(gong)工(gong)藝(yi)(yi)，注明關(guan)鍵工(gong)藝(yi)(yi)和特(te)殊過(guo)程，并(bing)說明其過(guo)程控(kong)制點。明確(que)產(chan)品生(sheng)產(chan)過(guo)程中各種(zhong)加工(gong)助劑的(de)(de)(de)使用(yong)情況及(ji)對各種(zhong)有(you)機、無(wu)機雜(za)質（如殘留(liu)單體、小分子殘留(liu)物、重金屬(shu)等(deng)）的(de)(de)(de)控(kong)制情況并(bing)提交(jiao)相應的(de)(de)(de)驗證資(zi)(zi)料。提供涉及(ji)產(chan)品安(an)全(quan)性(xing)的(de)(de)(de)加工(gong)工(gong)藝(yi)(yi)的(de)(de)(de)確(que)定(ding)依據以及(ji)涉及(ji)到的(de)(de)(de)研究性(xing)資(zi)(zi)料、文獻資(zi)(zi)料等(deng)。
2.有多個研制、生產(chan)(chan)場(chang)地的，需(xu)概述每(mei)個研制、生產(chan)(chan)場(chang)地的實(shi)際情況。
（四）臨床評價資料
按照(zhao)《醫療器(qi)械臨床評(ping)價(jia)技術指導原(yuan)則》（國家(jia)食品(pin)藥品(pin)監(jian)督(du)管理(li)總局(ju)通告2015年第14號）及相關的文件要(yao)求提(ti)交臨床評(ping)價(jia)資料(liao)。
對于通過臨床(chuang)試(shi)驗進行臨床(chuang)評價的(de)，應當(dang)按照《醫療(liao)器械臨床(chuang)試(shi)驗質量管理規范(fan)》（國(guo)(guo)家食品(pin)(pin)藥品(pin)(pin)監督管理總局、中華人民共和(he)國(guo)(guo)國(guo)(guo)家衛生和(he)計(ji)生委(wei)員(yuan)會(hui)令第25號）的(de)要(yao)求，在(zai)兩家（含）以(yi)上臨床(chuang)試(shi)驗機構開展(zhan)臨床(chuang)試(shi)驗。
申請人(ren)如提供境(jing)外(wai)臨(lin)床試驗(yan)(yan)數據(ju)作為(wei)臨(lin)床評(ping)價資料，需(xu)符(fu)合《接受醫(yi)療器(qi)械(xie)境(jing)外(wai)臨(lin)床試驗(yan)(yan)數據(ju)技術指(zhi)導原則》（國家食品藥品監督管理(li)總局通告2018年第13號）的相關要求。
對(dui)于(yu)出生缺陷神經系(xi)統畸形(xing)等(deng)可能涉(she)及(ji)未成(cheng)年人群(qun)應(ying)用(yong)的(de)情況，建(jian)議通過(guo)臨(lin)(lin)床前動物試(shi)(shi)驗(yan)、文獻資料或成(cheng)人臨(lin)(lin)床試(shi)(shi)驗(yan)等(deng)數(shu)據(ju)充(chong)分評估(gu)該(gai)(gai)特殊(shu)應(ying)用(yong)的(de)臨(lin)(lin)床安全有效(xiao)性。如評估(gu)認(ren)為通過(guo)以上方式無法充(chong)分支持該(gai)(gai)特殊(shu)應(ying)用(yong)的(de)臨(lin)(lin)床安全有效(xiao)性，需(xu)啟動相(xiang)應(ying)未成(cheng)年人群(qun)臨(lin)(lin)床試(shi)(shi)驗(yan)時，則應(ying)有充(chong)分的(de)倫理學考慮(lv)，且需(xu)考慮(lv)初(chu)步獲得(de)成(cheng)人安全性及(ji)潛在獲益的(de)臨(lin)(lin)床試(shi)(shi)驗(yan)數(shu)據(ju)或上市(shi)后數(shu)據(ju)后再(zai)啟動未成(cheng)年人群(qun)臨(lin)(lin)床試(shi)(shi)驗(yan)。
（五）風險分析資料
根據YY/T 0316《醫療(liao)器(qi)械 風(feng)(feng)(feng)險(xian)(xian)(xian)(xian)管理對醫療(liao)器(qi)械的(de)(de)應用(yong)》、其(qi)他相(xiang)關(guan)風(feng)(feng)(feng)險(xian)(xian)(xian)(xian)管理標準、技(ji)術(shu)文件等，對產品(pin)(pin)的(de)(de)原材(cai)料、生產加工過程、產品(pin)(pin)包裝、滅菌(jun)、運輸、貯存、使用(yong)等產品(pin)(pin)生命周期的(de)(de)各個環節，從生物學危(wei)險(xian)(xian)(xian)(xian)（源）、環境危(wei)險(xian)(xian)(xian)(xian)（源）、有(you)關(guan)臨床(chuang)使用(yong)的(de)(de)危(wei)險(xian)(xian)(xian)(xian)（源）、由功能失效(xiao)/維(wei)護(hu)/老化引(yin)起(qi)的(de)(de)危(wei)險(xian)(xian)(xian)(xian)（源）等方面，進行全面的(de)(de)風(feng)(feng)(feng)險(xian)(xian)(xian)(xian)分析及(ji)風(feng)(feng)(feng)險(xian)(xian)(xian)(xian)評價，并(bing)(bing)詳述所采取的(de)(de)風(feng)(feng)(feng)險(xian)(xian)(xian)(xian)控制措施(shi)。在所有(you)風(feng)(feng)(feng)險(xian)(xian)(xian)(xian)控制措施(shi)已經(jing)實施(shi)并(bing)(bing)驗證后，注(zhu)冊申請(qing)人(ren)應對綜合(he)剩余(yu)風(feng)(feng)(feng)險(xian)(xian)(xian)(xian)的(de)(de)可(ke)接受(shou)性進行評定并(bing)(bing)給出結論性意見。
（六）產品技術要求
1.性能指標宜(yi)根(gen)據(ju)產(chan)品特性制定(ding)，包括但不限于：
（1）外觀及尺(chi)寸(cun)：外觀，表面結(jie)構特(te)性（掃描(miao)電鏡觀察，如適用），長度、寬度、厚(hou)度、孔(kong)尺(chi)寸(cun)、孔(kong)隙(xi)率（適用于有制孔(kong)工藝設計的產品）、特(te)殊形狀(zhuang)或結(jie)構所涉及的其他尺(chi)寸(cun)，包括允差。
（2）物理性能
①拉伸強度；
②頂破強度；
③縫合強度（如需縫合）；
④若(ruo)是(shi)多層結構或由不(bu)同部件(jian)連(lian)接的(de)產品，要求制定(ding)連(lian)接/結合(he)強度；
⑤斷裂伸長率；
⑥防滲透性能。
（3）化學性能
①對于人工(gong)合成的(de)不可吸收材料(liao)（如(ru)(ru)聚四氟乙烯(xi)、聚氨酯等）制成的(de)產(chan)品，應包括材料(liao)鑒別（如(ru)(ru)紅外(wai)鑒別等）、酸堿度、還原物質(zhi)(zhi)、蒸(zheng)發殘(can)渣、紫外(wai)吸光度、重金屬(shu)總量(liang)、微量(liang)元素、終產(chan)品中有(you)害小分子物質(zhi)(zhi)的(de)殘(can)留量(liang)要求等。
對于聚四氟乙烯材料的產(chan)品，還(huan)需(xu)考慮溶劑(ji)殘留量（如(ru)D80）、四氯(lv)化(hua)碳(tan)浸(jin)提(ti)(ti)試驗（浸(jin)提(ti)(ti)后(hou)樣品外(wai)(wai)(wai)觀、可(ke)浸(jin)提(ti)(ti)碳(tan)氫(qing)化(hua)合(he)物(wu)紅外(wai)(wai)(wai)分析）、水浸(jin)提(ti)(ti)試驗（浸(jin)提(ti)(ti)后(hou)樣品外(wai)(wai)(wai)觀、水浸(jin)提(ti)(ti)液的電阻率(lv)）。
②對于人工合成的可吸收材(cai)料(liao)（如聚乳(ru)酸等）制成的產(chan)品，應(ying)包括材(cai)料(liao)鑒別（如紅外或核磁鑒別等）、特性粘度或平均(jun)分(fen)子量(liang)(liang)、分(fen)子量(liang)(liang)分(fen)布(bu)（如適用）、旋光度（如適用）、單體殘(can)留、催化(hua)劑(ji)殘(can)留、溶劑(ji)殘(can)留、水分(fen)殘(can)留、重金(jin)屬(shu)總量(liang)(liang)、微量(liang)(liang)元素(su)、終(zhong)產(chan)品中其他有(you)害小分(fen)子物質的殘(can)留量(liang)(liang)要(yao)求(qiu)等。若材(cai)料(liao)為共聚物，還應(ying)要(yao)求(qiu)共聚物中各單體形成結構單元的摩(mo)爾分(fen)數。
③對(dui)于由天(tian)然材料(liao)提(ti)取制備而成的可吸(xi)收材料(liao)，如膠(jiao)原等制成的產品(pin)，至少應包括材料(liao)定(ding)性要(yao)(yao)求、材料(liao)純度要(yao)(yao)求、分子(zi)量(liang)及分子(zi)量(liang)分布（如適用），環境污染可能造成的重金屬殘(can)留、微量(liang)元素(su)、終(zhong)產品(pin)中有害(hai)小分子(zi)及大分子(zi)物質的殘(can)留量(liang)要(yao)(yao)求等。
④對于由動物或人體組織材(cai)料經處理制成的(de)產(chan)品，如(ru)以(yi)小(xiao)(xiao)腸粘膜、肌腱、心包膜等組織為(wei)原料的(de)產(chan)品，至(zhi)少應包括環境污(wu)染(ran)可能造(zao)成的(de)重金屬殘(can)留、微量(liang)元素、終產(chan)品中有(you)害小(xiao)(xiao)分子(zi)(zi)及(ji)大分子(zi)(zi)物質的(de)殘(can)留量(liang)要求、交聯程度控(kong)制指標（如(ru)熱(re)收縮溫度）等。
⑤對于經環氧(yang)乙烷（EO）滅菌的產品，應制定EO殘留量要求。
⑥對于(yu)染色的補片(pian)，應制定褪色試驗要(yao)求。
除上述要(yao)(yao)求(qiu)外(wai)，還需參照相關材料的(de)國家標(biao)準/行業(ye)標(biao)準、藥典(dian)以及根據產品(pin)自身技術特(te)點增加適用的(de)化學(xue)性能要(yao)(yao)求(qiu)；化學(xue)性能試驗(yan)浸(jin)(jin)提介(jie)質和浸(jin)(jin)提條件的(de)選擇應(ying)有充分(fen)的(de)依據。
（4）無菌。
（5）細菌(jun)(jun)內(nei)毒素(su)：滅菌(jun)(jun)后(hou)醫療器(qi)械終產(chan)品細菌(jun)(jun)內(nei)毒素(su)水平應不超(chao)過2.15 EU/件(jian)。
（6）對含有合(he)成可(ke)(ke)降(jiang)(jiang)解/可(ke)(ke)吸收成分的產品(pin)，制定體(ti)外降(jiang)(jiang)解性(xing)能要求。
（7）對于動物源(yuan)性(xing)(xing)材料制(zhi)成的產(chan)品，應參(can)照《動物源(yuan)性(xing)(xing)醫療器(qi)械(xie)注冊(ce)技術(shu)審(shen)查指導(dao)原則（2017年修訂(ding)版）》制(zhi)定適(shi)用(yong)的技術(shu)要求。如(ru)免(mian)疫原性(xing)(xing)控制(zhi)要求，建議于產(chan)品技術(shu)要求中制(zhi)訂(ding)雜蛋白殘(can)留量(liang)、DNA殘(can)留量(liang)、特定抗原殘(can)留量(liang)等適(shi)用(yong)的免(mian)疫原性(xing)(xing)控制(zhi)指標。
2.上述若有不適用的(de)項目需在研究資料(liao)中(zhong)(zhong)詳細(xi)說明理(li)由。對于無法在終產品中(zhong)(zhong)測定(ding)的(de)項目，建議對相同(tong)工(gong)藝處理(li)后的(de)樣品進行(xing)檢測，并在研究資料(liao)中(zhong)(zhong)提供中(zhong)(zhong)間(jian)品相關性(xing)能的(de)質控資料(liao)。
（七(qi)）產品說(shuo)明書及標(biao)簽
1.說明書(shu)、標(biao)(biao)簽(qian)樣稿應符(fu)合(he)《醫療器(qi)械說明書(shu)和標(biao)(biao)簽(qian)管(guan)(guan)理規(gui)定》（國家食品(pin)藥(yao)品(pin)監督(du)管(guan)(guan)理總局(ju)令(ling)第6號(hao)）、《醫療器(qi)械唯(wei)一標(biao)(biao)識(shi)系統規(gui)則》（國家藥(yao)品(pin)監督(du)管(guan)(guan)理局(ju)公告(gao)2019年第66號(hao)）等(deng)相關法規(gui)要(yao)求，還應符(fu)合(he)YY/T 0640《無源外(wai)科(ke)植(zhi)入物(wu) 通用要(yao)求》中(zhong)的(de)相關規(gui)定。
2.性(xing)能(neng)特征描述(shu)應以企(qi)業提交的注冊資料為準，不(bu)得含有未(wei)經驗(yan)證的夸大宣傳的相關描述(shu)。
3.適用(yong)范圍及禁忌癥描述(shu)應(ying)以企業提交的(de)臨床資料為準。
4.動物(wu)源性材料產品過敏(min)的提(ti)示。
5.對于(yu)特殊應用人(ren)群（如妊娠(shen)、哺乳期(qi)婦女(nv)，新生兒、兒童及生長發育中的(de)青少(shao)年等）的(de)特殊提示。
四、參考資料
1. GB/T 16886《醫療(liao)器械生(sheng)物(wu)學評價(jia)》系列標準(zhun)
2. GB/T 14233.1-2008《醫用輸(shu)液、輸(shu)血、注射器具檢驗方法 第部(bu)分：化學分析方法》
3. GB/T 14233.2-2005《醫用輸(shu)液、輸(shu)血、注射(she)器(qi)具(ju)檢驗方(fang)法 第(di)2部(bu)分：生(sheng)物學試(shi)驗方(fang)法》
4.YY/T 0316-2016《醫療(liao)器(qi)械 風險管理對醫療(liao)器(qi)械的(de)應用(yong)》
5.YY/T 0640-2016《無源外科(ke)植入物 通用要求》
6.YY/T 0661-2017《外科植入物用聚（L-乳酸）樹脂的(de)標(biao)準規范》
7.YY/T 1670.1-2019《醫(yi)療器械神(shen)經(jing)毒(du)(du)性(xing)評價(jia) 第1部分：評價(jia)潛在(zai)神(shen)經(jing)毒(du)(du)性(xing)的試驗選擇指南》
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9.FDA-Guidance Document for Dura Substitute Devices; Guidance forIndustry. Nov, 2000.
10.ASTM F754-08(2015). Standard Specification for ImplantablePolytetrafluoroethylene (PTFE) Sheet, Tube, and Rod Shapes Fabricated fromGranular Molding Powders.
11.《無源植(zhi)入性醫療器械產品(pin)注冊(ce)申報資料指導原則》（食藥監辦(ban)械函〔2009〕519號(hao)）
12. 《無源植入性(xing)醫療器械貨(huo)架有(you)效期注冊(ce)申報資(zi)料指(zhi)導原(yuan)則（2017年修(xiu)訂版）》（國家食品藥品監督(du)管理(li)總局通告(gao)2017年第75號）
13. 《動物源性(xing)醫療器械注冊(ce)技(ji)術審(shen)查指導原則（2017年修訂版）》（國家(jia)食品(pin)(pin)藥(yao)品(pin)(pin)監督管理總局通告(gao)2017年第224號）
14.《同(tong)種異(yi)體植入(ru)性(xing)醫療器(qi)械(xie)病毒滅活工(gong)藝驗證(zheng)技術審(shen)查指導(dao)原則》（食藥(yao)監辦械(xie)函〔2011〕116號）
15.《醫療器械動物實驗研究技術審查指導原則 第(di)一部分：決策(ce)原則》（國家(jia)藥品監督管理局(ju)通告2019年第(di)18號）
16.《醫療器械臨床評(ping)價技術指導原則(ze)》（國家食(shi)品(pin)藥(yao)品(pin)監督(du)管理總局通告2015年第(di)14號）
17.《醫療器械臨床試驗設計指導原(yuan)則》（國(guo)家食品藥品監督(du)管理(li)總局通告2018年第(di)6號）
18.《接受醫療器械(xie)境外(wai)臨床試(shi)驗數據技術指導原則》（國家食品藥品監督(du)管理(li)總局(ju)通(tong)告2018年第13號）
五、編寫單位?
本指導原(yuan)則由國家藥品監督管理局(ju)醫療器械技術審(shen)評中心編(bian)寫并負責(ze)解(jie)釋。
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download: 硬腦（脊）膜補片注冊技術審查指導原則（2020年第48號）.doc
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