對于按照《醫療器(qi)械(xie)注(zhu)冊(ce)管理辦法》規(gui)(gui)(gui)定(ding)(ding)需要(yao)在國(guo)內進行臨床(chuang)(chuang)試(shi)驗的(de)乳房(fang)植入體注(zhu)冊(ce)項目，臨床(chuang)(chuang)試(shi)驗應(ying)符合國(guo)家食品藥品監(jian)督管理局頒布的(de)《醫療器(qi)械(xie)臨床(chuang)(chuang)試(shi)驗規(gui)(gui)(gui)定(ding)(ding)》及其他相關法律、法規(gui)(gui)(gui)的(de)規(gui)(gui)(gui)定(ding)(ding)，并參考《無源(yuan)植入性醫療器(qi)械(xie)產品注(zhu)冊(ce)申報資料指導原(yuan)則》及本指導原(yuan)則制定(ding)(ding)臨床(chuang)(chuang)試(shi)驗方案并實(shi)施(shi)試(shi)驗。
1.臨床(chuang)試驗方案(an)
（1）預期用(yong)途
乳(ru)房植入體一般(ban)具有(you)四種預(yu)期用(yong)途(tu)：隆乳(ru)、乳(ru)房再(zai)造、隆乳(ru)后植入體更換(huan)、再(zai)造后植入體更換(huan)。四種預(yu)期用(yong)途(tu)應分(fen)別采集(ji)臨床數據。
由于(yu)存在(zai)單個受(shou)試(shi)者(zhe)由于(yu)兩種不同的原因接(jie)受(shou)兩種不同預(yu)期用途乳房(fang)植入(ru)體的情(qing)況，因此應對每(mei)(mei)個受(shou)試(shi)者(zhe)和(he)每(mei)(mei)個乳房(fang)植入(ru)體都(dou)應記錄并分析(xi)數據(ju)。
應在臨床試驗開始(shi)時按最初的預期用途對受試者和乳房植入(ru)體(ti)進行如下分類：
? 如果乳房再造(zao)的受(shou)試(shi)者(zhe)做(zuo)了健側(ce)的隆乳，則(ze)應(ying)將此受(shou)試(shi)者(zhe)歸(gui)為乳房再造(zao)。而乳房植入(ru)體則(ze)應(ying)歸(gui)為一個隆乳，一個乳房再造(zao)。
? 如果(guo)隆乳(ru)后植(zhi)入體(ti)更換(huan)的(de)(de)受試者做了健側的(de)(de)隆乳(ru)，則應將此(ci)受試者歸為隆乳(ru)后植(zhi)入體(ti)更換(huan)受試者。而乳(ru)房植(zhi)入體(ti)則應歸為一個隆乳(ru)后植(zhi)入體(ti)更換(huan)，一個隆乳(ru)。
? 即(ji)使(shi)乳房(fang)植(zhi)入(ru)(ru)體(ti)在(zai)臨(lin)床(chuang)試驗過程中被取出和更換(huan)（即(ji)在(zai)最(zui)初(chu)植(zhi)入(ru)(ru)后(hou)(hou)），也應將(jiang)此受試者和乳房(fang)植(zhi)入(ru)(ru)體(ti)歸入(ru)(ru)最(zui)初(chu)的適應癥(zheng)（即(ji)隆乳、乳房(fang)再造(zao)、隆乳后(hou)(hou)植(zhi)入(ru)(ru)體(ti)更換(huan)、再造(zao)后(hou)(hou)植(zhi)入(ru)(ru)體(ti)更換(huan)）。
（2）臨床試驗持續時間
臨(lin)(lin)床(chuang)試驗的持續(xu)時間將依賴于乳房植(zhi)入體的設計以及所有可得到(dao)的安全和有效性數(shu)據(ju)，包括但不限于臨(lin)(lin)床(chuang)試驗數(shu)據(ju)。
乳房植(zhi)入體產品的臨床試(shi)驗(yan)隨訪時間(jian)一般應在5年以上。其中已有同類(lei)產品在境內(nei)上市的硅凝(ning)膠或(huo)生理鹽水(shui)充填乳(ru)房植入(ru)體(ti)產品，申(shen)請(qing)人/生產企(qi)業在注冊申(shen)報時應至(zhi)少提(ti)交1年以上的臨(lin)床試驗資料，以支持其首次(ci)注冊批準。并(bing)且申請人/生產(chan)企業可在申報過程中更新所提(ti)交的產(chan)品臨床(chuang)隨訪(fang)數據(ju)資(zi)(zi)料，同時繼續(xu)按照臨床(chuang)試驗(yan)方案完成臨床(chuang)試驗(yan)，在產(chan)品重新注(zhu)冊時提(ti)交臨床(chuang)試驗(yan)資(zi)(zi)料。對于其他充填物或(huo)特殊設計的乳房植(zhi)入體產(chan)品，則(ze)需(xu)根據風險(xian)評估確定上市前臨床試驗的時間。
（3）評(ping)價的時間點
定期對并發癥進(jin)行評價(jia)(jia)，隨訪(fang)時(shi)間(jian)為(wei)6-10周、1年及每年隨訪(fang)。應(ying)進(jin)行每年的評價(jia)(jia)以減少在隨訪(fang)過程中丟(diu)失的受試者數。
對于(yu)磁共(gong)振(zhen)篩查無癥狀的破(po)裂、結締(di)組織(zhi)疾(ji)病評(ping)價(jia)和(he)受試者報告(gao)的結果評(ping)價(jia)（PRO），應進行兩年一次的隨訪評(ping)價(jia)。
對于做過乳房植入體(ti)摘除并換用受試(shi)的乳房植入體(ti)，或摘除后不更換的受試(shi)者，應按照臨(lin)床方案(an)的規定繼續采集這些受試(shi)者的安(an)全性數據。
（4）對照(zhao)組(zu)
① 如果(guo)采用(yong)隨機平行(xing)對(dui)照，則對(dui)照組應選擇已獲準在境內上市的類似的乳房植入體。試驗組和對(dui)照組應采用統(tong)一的入選標準和排除標準，應按統(tong)一的方案進行試驗。試驗組和對(dui)照組的臨床(chuang)觀察及隨(sui)訪(fang)時間(jian)應相同。
②如果不采用(yong)隨機(ji)平行對(dui)照，則(ze)應提供不采用(yong)隨機(ji)平行對(dui)照的原因，此時應采用(yong)單組(zu)目標值法進行統計，即(ji)以(yi)大量文獻(xian)報道的公認的安全性和有效性數據作為(wei)對(dui)照組(zu)。
（5）樣本(ben)量的(de)估計(ji)
申請(qing)人/生產(chan)企業應(ying)該使受試者數(shu)足夠滿足統計學(xue)(xue)要求，以(yi)支(zhi)持(chi)試驗組在臨床(chuang)主要評(ping)價指標上與合適對(dui)照組（包(bao)括大量文獻報道的(de)(de)(de)公(gong)認的(de)(de)(de)安全性(xing)(xing)和有效(xiao)性(xing)(xing)數(shu)據）的(de)(de)(de)對(dui)比(bi)結果（等效(xiao)、非劣效(xiao)或(huo)優(you)效(xiao)）具(ju)(ju)有統計學(xue)(xue)意義(yi)。樣本量的(de)(de)(de)計算(suan)可以(yi)基于試驗組與對(dui)照組的(de)(de)(de)具(ju)(ju)有臨床(chuang)意義(yi)的(de)(de)(de)顯著性(xing)(xing)差異(yi)來(lai)確定，也可基于達到目標值(zhi)的(de)(de)(de)精度來(lai)確定，同時(shi)應(ying)考慮整(zheng)個隨訪時(shi)間的(de)(de)(de)失訪率(lv)。
申請人/生產企業應(ying)提供樣(yang)本量足以評價(jia)乳(ru)房植入體安全性和有效性的(de)統計論證，包括以下內(nei)容：
? 臨(lin)床效果的(de)界值(zhi)（即(ji)要評(ping)價的(de)反(fan)應變量的(de)臨(lin)床顯著(zhu)性差異）；
? α和(he)β值（如適用(yong)）；
? 對率進行(xing)估計的所需(xu)精度（如：定義為可信區(qu)間(jian)的一半(ban)）；
? 反(fan)應變量的預期方差（如(ru)果已(yi)知）；
? 所(suo)用(yong)到的假(jia)設或(huo)統計公式，列出所(suo)用(yong)的參考文(wen)獻；
? 失訪率的(de)合理估計；
? 所有用(yong)到的計算過程或(huo)統計軟件（應采用(yong)公認的統計軟件如：SAS、SPSS、SYSTAT）。
對于采用目標值法進行設計的用于隆乳預期用途的非隨機臨床試驗，鑒于乳房植入體臨床主要評價指標為破裂率和包膜攣縮率（Baker分級Ⅲ、Ⅳ級），而隆乳手術植入5年的平均破裂率為2%，其95%單側可信區間界限值（目標值）為10%，植入5年的平均包膜攣縮率（Baker分級Ⅲ、Ⅳ級）為14%（鑒于15年和5年的包膜攣縮率相近，借鑒15年包膜攣縮率數據），其95%單側可信區間界限值（目標值）為24%，因此臨床試驗需要的最低樣本量應為188名受試者。該樣本量是最終完成5年隨訪的受試者例數。假設從術后1年到術后5年之間的失訪率是20%，則申請人/生產企業應保證在術后1年的隨訪受試者數至少為235名。鑒于從術后1年到術后5年之間保持隨訪率高于80%非常困難，因此申請人/生產企業在首(shou)次注冊申報時提交(jiao)的(de)臨床試(shi)驗資料中，術后(hou)1年隨訪的(de)樣本量應(ying)不(bu)低于235名隨訪的(de)受試者。為保證該隨訪數(shu)據的(de)獲得，建議(yi)在受試者入組時適當增加初始樣本量。上述樣(yang)本(ben)量是(shi)基(ji)于隆(long)乳手術的文獻數(shu)據(ju)計算得出(chu)，故入選的預期用途(tu)應僅限于隆(long)乳，且所得數(shu)據(ju)進行(xing)統計得出(chu)的臨床(chuang)結論也(ye)僅支持隆(long)乳預期用途(tu)。
對于采用隨機平行對照設計的臨床試驗，四種預期用途(隆(long)乳、乳房再(zai)造、隆(long)乳后植(zhi)入(ru)體(ti)更換(huan)、再(zai)造后植(zhi)入(ru)體(ti)更換(huan))可合并進行統計，統計的結果可支持四種預期用途。
為了對乳房植入體的(de)安(an)全性(xing)和有效性(xing)評價(jia)提(ti)供(gong)有意(yi)義的(de)數據，無論是采用隨機平行對照設計還是單組目標值法設計，均應保證每個時間點的(de)受(shou)試者(zhe)人群(qun)相對于(yu)初始受(shou)試人群(qun)的(de)隨訪率不低于(yu)80%。
（6）人口統計(ji)學和(he)基線特征
臨床方案中應規定收集以下(xia)關于人口統計(ji)學(xue)和基(ji)線特征的信息。
① 受(shou)(shou)試者(zhe)(zhe)人(ren)口統計(ji)學（以受(shou)(shou)試者(zhe)(zhe)為基礎）：受(shou)(shou)試者(zhe)(zhe)年齡、身(shen)高、體重、月(yue)經情況；
② 受試者基線特征（以受試者為(wei)基礎）：預期用途（即隆乳(ru)、乳(ru)房(fang)再(zai)(zai)造、隆乳(ru)后植入體更換、再(zai)(zai)造后植入體更換）；
③ 植入體(ti)基(ji)線特征（以植入體(ti)為(wei)基(ji)礎）：植入體(ti)的(de)物(wu)理性能(表(biao)面張力、斷裂(lie)伸長率(lv)、拉(la)伸強度、拉(la)伸永久形變、抗撕裂(lie)性能、連接(jie)、接(jie)縫或(huo)封(feng)口的強度(du)、靜(jing)態抗破裂(lie)強度(du)、抗沖擊強度(du))、植入體的(de)(de)化學性能（材料的(de)(de)耐老化性能）、植入體的(de)(de)生(sheng)物性能（細胞(bao)毒(du)性(xing)、致敏、急(ji)性(xing)全身(shen)毒(du)性(xing)、溶血、遺傳毒(du)性(xing)、植入(ru)后反應、生(sheng)殖毒(du)性(xing)、免疫毒性、致癌(ai)、慢性毒性）、植(zhi)入(ru)體表面(mian)類型(xing)（如(ru)光面(mian)、普通(tong)毛(mao)面(mian)、開孔毛(mao)面(mian)、植(zhi)絨毛(mao)面(mian)）、植(zhi)入(ru)體形狀(zhuang)（如(ru)圓型(xing)或解剖型(xing)）、植(zhi)入(ru)體結構（如(ru)單腔、雙(shuang)腔）、植(zhi)入(ru)體尺寸、閥(fa)的(de)類型(xing)（如(ru)適用(yong)）；
④ 手術基(ji)線特征：切(qie)口(kou)(kou)位(wei)(wei)置(zhi)（如乳暈(yun)切(qie)口(kou)(kou)、乳房下(xia)皺襞切(qie)口(kou)(kou)和(he)(he)腋(ye)窩(wo)切(qie)口(kou)(kou)）、切(qie)開大小、植入體植入位(wei)(wei)置(zhi)（胸(xiong)大肌(ji)下(xia)，乳腺下(xia)，或(huo)經皮(pi)膚擴張后(hou)的皮(pi)下(xia)）、乳房再造的時機(ji)（即(ji)刻植入或(huo)延遲植入）、術中灌洗(xi)袋及灌洗(xi)液的使用和(he)(he)類型（如適用）。
（7）主要評價指標
對于乳房植入體來說，破(po)裂和包膜攣縮（Baker分級(ji)Ⅲ、Ⅳ級(ji)）為臨床主要評價指(zhi)標(biao)。
（8）安全性評價指標—并(bing)發癥(zheng)
下面描述的信息對于確定乳(ru)房(fang)植(zhi)入(ru)(ru)體(ti)的安全性很重要。無論(lun)并發(fa)癥是(shi)否(fou)與乳(ru)房(fang)植(zhi)入(ru)(ru)體(ti)管這些有(you)關，都應收集(ji)：
? 所(suo)有并發癥的發生(sheng)率、發生(sheng)時(shi)間和判定(ding)，如破(po)裂(lie)、包膜攣縮（包括Baker分級）、感染、鈣化、錯位、擠出、皮膚侵蝕(shi)、壞死(si)、淋巴(ba)結病、傷(shang)(shang)口愈合遲緩、乳(ru)房/胸(xiong)/腋的團塊形成(cheng)、血腫(zhong)、血清(qing)腫(zhong)、疼痛、皺(zhou)紋、不對稱(cheng)、瘢痕(hen)形成(cheng)、乳(ru)房植入體可(ke)摸到/可(ke)見、醫(yi)源性損傷(shang)(shang)等；
? 乳頭或乳房感覺改(gai)變的發生(sheng)(sheng)率、發生(sheng)(sheng)時間和嚴重程度；
? 對哺乳的(de)干擾和(he)/或哺乳困難的(de)發(fa)生(sheng)率(lv)(lv)、發(fa)生(sheng)時間和(he)嚴重性，以(yi)及嘗試哺乳不(bu)成功的(de)頻(pin)率(lv)(lv)；
? 懷(huai)孕困難(nan)的發(fa)(fa)生率、發(fa)(fa)生時(shi)間和性質；
? 受試(shi)者死亡的發(fa)生(sheng)率、發(fa)生(sheng)時(shi)間和原因（死亡原因須從(cong)尸檢中(zhong)獲(huo)得）；
? 植(zhi)入后新(xin)診斷的(de)乳(ru)(ru)腺癌的(de)發生率(lv)、發生時(shi)間(jian)和類型，包括所(suo)有(you)由于乳(ru)(ru)房(fang)植(zhi)入導(dao)致的(de)乳(ru)(ru)房(fang)成像困難/干(gan)擾；
? 新結締(di)組織病（CTD）的診斷、體征和癥狀的發生率(lv)、發生時間和程(cheng)度。
（9）安全性評價指標—破(po)裂
乳(ru)(ru)房(fang)(fang)植(zhi)(zhi)入(ru)(ru)體(ti)破裂是填充硅(gui)凝(ning)膠(jiao)(jiao)的(de)(de)(de)乳(ru)(ru)房(fang)(fang)植(zhi)(zhi)入(ru)(ru)體(ti)的(de)(de)(de)主要(yao)安全(quan)因素。當填充硅(gui)凝(ning)膠(jiao)(jiao)的(de)(de)(de)乳(ru)(ru)房(fang)(fang)植(zhi)(zhi)入(ru)(ru)體(ti)破裂時(shi)(shi)，受試者和醫生通常都不知情。破裂可能(neng)是囊(nang)(nang)內的(de)(de)(de)（這(zhe)(zhe)時(shi)(shi)凝(ning)膠(jiao)(jiao)仍然保持在植(zhi)(zhi)入(ru)(ru)體(ti)周圍的(de)(de)(de)瘢痕組(zu)織囊(nang)(nang)內），可能(neng)是囊(nang)(nang)外(wai)(wai)的(de)(de)(de)（這(zhe)(zhe)時(shi)(shi)凝(ning)膠(jiao)(jiao)擴散出瘢痕組(zu)織囊(nang)(nang)，但仍位于(yu)乳(ru)(ru)房(fang)(fang)組(zu)織內），也可能(neng)涉及凝(ning)膠(jiao)(jiao)的(de)(de)(de)游走（這(zhe)(zhe)時(shi)(shi)凝(ning)膠(jiao)(jiao)擴散到乳(ru)(ru)房(fang)(fang)之外(wai)(wai)）。
建議在臨床方(fang)案中采用磁共振成(cheng)像（MRI）作為目前探測填充硅凝膠的(de)乳(ru)(ru)房(fang)植入(ru)體安靜破(po)裂的(de)首選方法。事實(shi)上，探查填充硅凝膠乳(ru)(ru)房(fang)植入(ru)體破(po)裂的(de)物(wu)理檢查法的(de)靈(ling)敏(min)度只有(you)30%，相比之下MRI的(de)靈(ling)敏(min)度為89%。要使用專用的(de)乳(ru)(ru)房(fang)線圈來進(jin)行(xing)乳(ru)(ru)房(fang)的(de)MRI，磁體需1.5特斯拉，并(bing)且(qie)最好能在(zai)有(you)進(jin)行(xing)這類檢查經(jing)驗和閱片經(jing)驗的(de)醫院進(jin)行(xing)乳(ru)(ru)房(fang)MRI。臨床方案中應規定MRI片子由進行(xing)該檢查的(de)(de)(de)(de)醫院的(de)(de)(de)(de)放(fang)射(she)(she)(she)醫生(sheng)和一名(ming)在(zai)(zai)乳房(fang)植入體MRI方面很(hen)有經驗的(de)(de)(de)(de)放(fang)射(she)(she)(she)醫生(sheng)（即合(he)格的(de)(de)(de)(de)MRI評價員）共同閱片。規定(ding)向放(fang)射(she)(she)(she)醫生(sheng)隱瞞(man)臨床試驗人員對(dui)是否破(po)裂的(de)(de)(de)(de)判斷（如(ru)適用），每個(ge)放(fang)射(she)(she)(she)醫生(sheng)都應(ying)對(dui)每份MRI檢查進行(xing)獨立(li)的(de)(de)(de)(de)評價，并按(an)照確(que)定(ding)的(de)(de)(de)(de)、疑似(si)的(de)(de)(de)(de)/不確(que)定(ding)的(de)(de)(de)(de)，或無/完(wan)好來給破(po)裂的(de)(de)(de)(de)存在(zai)(zai)與否定(ding)級。
臨(lin)床方案(an)應(ying)規定對于取出的(de)乳房(fang)植(zhi)入體，應(ying)在取出時做出最終的(de)破裂判(pan)定。如果經MRI報告為確定或(huo)(huo)不確定破裂的(de)乳房(fang)植(zhi)入體未進行取出，那么破裂的(de)判(pan)定應(ying)基于合格MRI評價員或(huo)(huo)當地放射(she)醫(yi)生(sheng)最壞的(de)閱片結果。
規定所(suo)有受試者應在第(di)(di)1、第(di)(di)3、第(di)(di)5年時接受MRI評(ping)價，確(que)(que)保充(chong)分觀察患(huan)者以確(que)(que)認無癥狀破裂是否(fou)與已(yi)批準上市的(de)硅凝膠填(tian)充(chong)乳房植入體(ti)的(de)標簽(qian)中(zhong)所(suo)列(lie)的(de)推薦(jian)方法和發生(sheng)頻(pin)度一致。此外，這可(ke)讓企業確(que)(que)定每個組的(de)破裂率，在患(huan)者記錄中(zhong)標記。
如(ru)果由于申請(qing)注冊乳房植入體的力學或化學性質使得破裂無法通過(guo)MRI來觀察，建議(yi)采(cai)用一種靈(ling)敏度和特異性與(yu)MRI可比的替代有效方法。
為(wei)了對破裂進行評價，臨床方案(an)中(zhong)應規定收集如下數據：
? 用影像診(zhen)斷或其他具有相(xiang)當的(de)靈敏度和特異性的(de)手(shou)段對受試(shi)人群(qun)進行(xing)前瞻性、連續的(de)篩(shai)查，以獲得在臨(lin)床(chuang)試(shi)驗整(zheng)個過程中的(de)破裂發(fa)生率（某些(xie)(xie)臨(lin)床(chuang)試(shi)驗數據可能是上(shang)市前的(de)，某些(xie)(xie)可能是批(pi)準(zhun)后的(de)）。
? 所觀察(cha)到的囊內凝膠、囊外凝膠和(he)凝膠游走(zou)的發生頻度(du)，以及(ji)所有有癥狀(zhuang)或無(wu)癥狀(zhuang)破(po)裂乳房(fang)植(zhi)入(ru)體的受試者的凝膠游走(zou)去向。
? 所有有癥(zheng)狀(zhuang)或無癥(zheng)狀(zhuang)破裂乳(ru)房(fang)植(zhi)入體的(de)受試者(zhe)(zhe)的(de)局部(bu)和(he)全(quan)身(shen)健康狀(zhuang)況(kuang)(kuang)的(de)詳細描述，包(bao)(bao)括這些健康狀(zhuang)況(kuang)(kuang)的(de)嚴重程(cheng)度和(he)這些受試者(zhe)(zhe)的(de)臨床過程(cheng)。全(quan)身(shen)健康狀(zhuang)況(kuang)(kuang)可(ke)包(bao)(bao)含結(jie)締組織病（CTD）的(de)篩查。
此(ci)外，應規定(ding)收集如下破裂事件中(zhong)每個的發生(sheng)率(lv)、患病率(lv)和Kaplan-Meier率：
? 確(que)定或不(bu)(bu)確(que)定破(po)裂的MRI診斷，不(bu)(bu)管是(shi)否通(tong)過(guo)摘除加以確(que)認。如果在合格的MRI評價員與當地(di)放射醫生(sheng)的MRI閱片(pian)之間有不(bu)(bu)一致(zhi)，那么應(ying)按照最壞的閱片(pian)結果計入無(wu)癥(zheng)狀(zhuang)破(po)裂發生(sheng)率。
? 摘除時記錄的破裂(lie)，不(bu)管MRI作何診斷。
? 基于(yu)前三(san)項來源的破裂(lie)數據的總(zong)破裂(lie)發生率。
對每件(jian)疑(yi)似(si)破(po)裂(lie)或確定為破(po)裂(lie)的乳房植入(ru)體(ti)，應規定收(shou)集(ji)與破(po)裂(lie)有(you)關(guan)的所有(you)診斷操作的日(ri)期和結果(guo)的總(zong)結。收(shou)集(ji)這些診斷操作的實(shi)際報告(gao)（如MRI報告(gao)，乳腺影像報告(gao)），并(bing)收(shou)集(ji)有(you)更換或無更換的乳房植入(ru)體(ti)的手術取出報告(gao)，以及每件(jian)疑(yi)似(si)或確定為破(po)裂(lie)的乳房植入(ru)體(ti)的最(zui)終(zhong)狀(zhuang)態。
對于填充其他非(fei)生理鹽水物質的(de)乳房植入體，也(ye)應規(gui)定按(an)照上述步驟收集相(xiang)關信息。
（10）安全性評價(jia)指(zhi)標(biao)—結(jie)締組織病（CTD）
臨床方(fang)案(an)中應規定在術(shu)前的時間點以及在術(shu)后第1、第3、第5年(nian)的時間點對所(suo)有(you)受(shou)試者進行CTD評價。如(ru)果表明有(you)CTD，應由(you)風濕(shi)病醫生或(huo)別的合(he)適的專家對受(shou)試者進行隨訪(fang)評價，收集血清學信(xin)息（如(ru)抗核抗體（ANA）、類風濕(shi)因(yin)子（RF）、紅細胞沉(chen)降率（ESR）、免(mian)疫(yi)球蛋白濃度、C反應蛋白（CRP）、抗心(xin)磷脂抗體(ti)（IgG和IgM）、單(dan)克隆蛋白(bai)的評價(jia)、補體濃(nong)度）。
由于當(dang)患(huan)者出現與(yu)基線時(shi)不(bu)同的(de)體(ti)征和癥狀(zhuang)時(shi)，應(ying)考慮(lv)讓受(shou)試者接受(shou)相關專家(jia)(jia)的(de)診斷(duan)和治療(liao)，因此臨床方案中應(ying)規定需要轉診的(de)標準(zhun)（比(bi)如響應(ying)的(de)出現的(de)數量和類型(xing)），并記錄(lu)根據該標準(zhun)接受(shou)專家(jia)(jia)治療(liao)的(de)受(shou)試者比(bi)例。
臨床(chuang)方案中還應規定(ding)如下內(nei)容(rong):
① CTD診斷
CTD診斷包括：
? 風(feng)濕病 – 如類(lei)風(feng)濕性關(guan)節(jie)炎(yan)、全(quan)身性紅斑狼瘡、盤狀狼瘡、硬皮病、血管炎(yan)、多發(fa)性肌(ji)炎(yan)和皮膚肌(ji)炎(yan)。
? 風濕性綜合征(zheng) – 如雷(lei)諾(氏(shi))現象、斯耶格倫(氏(shi))綜合(he)征(zheng)、一型全(quan)身性硬(ying)皮病、硬(ying)斑(ban)病、腕管綜合(he)征(zheng)、類多發性硬(ying)化(hua)癥、類多發性骨髓瘤(liu)綜合(he)征(zheng)、慢性疲勞綜合(he)征(zheng)和(he)纖維肌痛。
應收(shou)集每個組每個受試者的(de)如下信息：
? 每(mei)個(ge)CTD診(zhen)斷單(dan)獨的(de)以及具有一個(ge)或更多CTD診(zhen)斷的(de)Kaplan-Meier分析（如1減去無全身性紅斑狼瘡(chuang)的(de)時間生存率(lv)）。
? 對每(mei)個(ge)CTD診斷(duan)以及對具有一個(ge)或(huo)更(geng)多(duo)CTD診斷(duan)，在每(mei)個(ge)時間(jian)點上單(dan)獨統計(ji)的(de)(de)累計(ji)CTD發(fa)生率。應給出所用的(de)(de)分(fen)(fen)子和分(fen)(fen)母，并描(miao)述這(zhe)些數值是如何獲得的(de)(de)。分(fen)(fen)母應為該時間(jian)點的(de)(de)受試(shi)者數。
② CTD體征/癥(zheng)狀分類
體征/癥狀分類是指解(jie)剖或身體功能區域（如(ru)皮膚(fu)、肌肉、關節、消化道、呼吸系統、神(shen)經系統、全身）。例如(ru)：
? 皮膚包括脫(tuo)發、面部皮疹(zhen)、瘙癢和(he)瘀(yu)斑；
? 肌肉(rou)包括肌痛、肌無力和(he)CRP升高；
? 關(guan)(guan)節(jie)包括關(guan)(guan)節(jie)痛(tong)、關(guan)(guan)節(jie)炎和晨僵；
? 神經系統包括認知機能障礙(ai)、記憶問題、周圍神經病和類(lei)似(si)多發(fa)性(xing)硬化的癥狀；
? 全身包括疲勞、全身痛(tong)、發熱(re)和抑(yi)郁(yu)。
應(ying)收集每個組每個受試者的如(ru)下數據：
? 每個癥狀類(lei)別的Kaplan-Meier分析。
? 描述無一(yi)種或多種陽性癥狀的受試者的Kaplan-Meier分析。
? 每個時(shi)間點上至少一個CTD體征/癥狀(zhuang)類(lei)別的(de)累計發生率(lv)。應(ying)給(gei)出所用的(de)分子和分母，并描述這(zhe)些數值(zhi)是如(ru)何(he)獲得的(de)。分母應(ying)為(wei)該時(shi)間點的(de)受試者數。
③單個(ge)的CTD體征和癥狀
單個CTD體征和癥狀的(de)例子包括脫發、面部(bu)皮疹(zhen)、光過(guo)敏、干眼、口干燥(zao)、關(guan)節痛、肌痛、神經痛、吞(tun)咽困(kun)難、超(chao)過(guo)30分鐘的(de)晨僵、眼睛發炎(yan)/視(shi)網(wang)膜炎(yan)視(shi)神經炎(yan)、肌無力、超(chao)過(guo)六星期(qi)的(de)關(guan)節腫脹、胸(xiong)膜炎(yan)、呼吸困(kun)難、皮疹(zhen)、淋巴(ba)結病、認(ren)知機能障礙、疲勞、感覺異常、頭暈、異常挫傷或出血、紫癜、不明原因(yin)的(de)發熱、蕁麻疹(zhen)、毛細管擴張和瘀點。
應收(shou)集每(mei)個(ge)組每(mei)個(ge)受(shou)試者的如下數據：
? 每個(ge)時間點(dian)每單個(ge)CTD體征和癥狀的(de)(de)累(lei)計發生(sheng)率(lv)。應給(gei)出所(suo)用的(de)(de)分(fen)子和分(fen)母，并描述(shu)這些數值是如何獲(huo)得的(de)(de)。分(fen)母應為該時間點(dian)的(de)(de)受試(shi)者數。
? 乳(ru)房植(zhi)入體破裂的情(qing)況、報告的并發癥(zheng)以及(ji)報告在乳(ru)房植(zhi)入體植(zhi)入前無CTD體征和癥(zheng)狀(zhuang)的受試者的滿意(yi)度。
? 報告(gao)的新CTD體征(zheng)和(he)癥狀類型(xing)和(he)發生率與(yu)發表(biao)文獻或(huo)其他(ta)可比(bi)來源（如其他(ta)類型(xing)乳房植(zhi)入體的受試者的數據、尋求其他(ta)類型(xing)整形(xing)手術的受試者數據）信息的比(bi)較(jiao)。
（11）再手(shou)術(shu)、附(fu)加手(shou)術(shu)操作
① 再(zai)手術(shu)的主要原因
再(zai)(zai)手(shou)(shou)術(shu)(shu)定義為在一(yi)個(ge)給(gei)定時間點(dian)上對(dui)受(shou)試(shi)者進行(xing)的單(dan)次手(shou)(shou)術(shu)(shu)，不管涉(she)及一(yi)個(ge)還是兩個(ge)植入(ru)體。如果受(shou)試(shi)者在更晚(wan)的時間點(dian)做(zuo)了另(ling)一(yi)個(ge)手(shou)(shou)術(shu)(shu)，那(nei)么應計(ji)為不同的再(zai)(zai)手(shou)(shou)術(shu)(shu)。醫(yi)生可以報告單(dan)次再(zai)(zai)手(shou)(shou)術(shu)(shu)的一(yi)個(ge)或多個(ge)原(yuan)因。
臨床報告中應(ying)規定如(ru)(ru)果單次(ci)再(zai)手術報(bao)告的原因(yin)超過一個(ge)，建議考(kao)慮如(ru)(ru)下情況以確定主要原因(yin)：
? 破裂/縮小(xiao)；
? 感染；
? 包膜攣縮；
? 壞死/擠(ji)出；
? 血腫(zhong)/血清(qing)腫(zhong)；
? 傷口愈合遲緩；
? 乳房疼痛；
? 植入體(ti)錯位(wei)；
? 皺紋；
? 可觸摸(mo)到(dao)/可見；
? 不對(dui)稱；
? 下(xia)垂；
? 形成瘢(ban)痕；
? 乳頭并發癥(zheng)；
? 乳房(fang)植(zhi)入體損傷(shang)/醫(yi)源性；
? 乳腺癌團塊；
? 活檢；
? 受試者請求改變樣(yang)式(shi)/尺寸。
應(ying)規定記(ji)錄每個時間點(dian)每組(zu)的(de)再手術的(de)累(lei)積主要原因。分(fen)(fen)母應(ying)是從初次植入到該時間點(dian)的(de)再手術總數。由于(yu)記(ji)錄的(de)是主要原因，因此分(fen)(fen)子之和應(ying)等于(yu)分(fen)(fen)母。
② 附加外科操作(zuo)的(de)類型
在一次再手術中可進行多個外科操作。附加(jia)外科操作類(lei)型的(de)(de)例子有：囊(nang)切開術、囊(nang)切除術、更換乳(ru)(ru)房(fang)植入體的(de)(de)摘(zhai)除、不做更換的(de)(de)乳(ru)(ru)房(fang)植入體摘(zhai)除、鹽水(shui)容積調節、乳(ru)(ru)房(fang)植入體的(de)(de)再定(ding)位(wei)、膿腫(zhong)(zhong)(zhong)/血腫(zhong)(zhong)(zhong)/血清腫(zhong)(zhong)(zhong)的(de)(de)排出、植入乳(ru)(ru)房(fang)同(tong)側腋區或(huo)手臂團塊/淋巴(ba)結(jie)的(de)(de)切除、以(yi)及(ji)活檢(jian)/囊(nang)腫(zhong)(zhong)(zhong)的(de)(de)摘(zhai)除。
應(ying)(ying)規定記錄每個時間點每組的(de)附加外科(ke)操作(zuo)(zuo)(zuo)的(de)累(lei)積類型。分母應(ying)(ying)是從初(chu)次植(zhi)入(ru)到該時間點的(de)附加外科(ke)操作(zuo)(zuo)(zuo)總(zong)數。如果一個再手術(shu)報告的(de)操作(zuo)(zuo)(zuo)類型超過一種，應(ying)(ying)報告所有執行的(de)操作(zuo)(zuo)(zuo)。
（12）安全性評價指(zhi)標——乳(ru)房(fang)影像(xiang)數據
臨床方案中(zhong)應(ying)規定對于在研究(jiu)中(zhong)接受乳房影(ying)像(xiang)篩查(cha)的受試者(zhe)，收(shou)集乳房影(ying)像(xiang)疑似腫瘤的單(dan)獨分(fen)析：
? 不(bu)管(guan)活檢結(jie)果如何
? 惡(e)性腫瘤活(huo)檢陽性
? 惡性腫瘤(liu)活檢陰性
每種事件的分析應包含：
? 每組在(zai)每個(ge)時(shi)(shi)間點的(de)各個(ge)受試(shi)者和(he)各種乳(ru)房(fang)(fang)植入體的(de)非累計(ji)性(xing)時(shi)(shi)點患病率。應(ying)給出所用的(de)分子和(he)分母，并描述(shu)這些數(shu)值是如何獲得的(de)。分母應(ying)為該時(shi)(shi)間點的(de)受試(shi)者數(shu)或乳(ru)房(fang)(fang)植入體數(shu)。
? 每組在每個時(shi)間(jian)點的(de)各(ge)個受試者和(he)(he)各(ge)種乳(ru)房植入(ru)體的(de)累計發生率。應給出(chu)所用(yong)的(de)分子(zi)和(he)(he)分母(mu)，并描述這(zhe)些數(shu)值是如何獲(huo)得(de)的(de)。分母(mu)應為該時(shi)間(jian)點的(de)受試者數(shu)或(huo)乳(ru)房植入(ru)體數(shu)。
? 該數據與文獻中報道(dao)的(de)年齡匹配組的(de)數據之比較。
（13）有效性(xing)評價(jia)指(zhi)標(biao)
①受試者報告的(de)結(jie)果（PRO）
臨床方(fang)案中應規(gui)定收(shou)集PRO評價(jia)的結果，以評價(jia)該乳(ru)房植(zhi)入體(ti)的良(liang)好效果。這(zhe)些評價(jia)包括，但不限于：
? 自尊(zun)心的評價（如(ru)羅森伯格自尊量表或田納西州自我(wo)觀念量表）；
? 身體形象的評價（如身體(ti)自尊量表）；
? 一般健康(kang)狀況的評價(jia)（如(ru)SF-36量表(biao)，醫學結果(guo)研(yan)究(jiu)（MOS）20項健康(kang)調查(cha)表(biao)）。
應在術(shu)前的(de)時間(jian)點(dian)(dian)以及在術(shu)后(hou)第(di)(di)1、第(di)(di)3、第(di)(di)5年的(de)時間(jian)點(dian)(dian)對(dui)所有受試者(zhe)(zhe)進行PRO評(ping)價。對(dui)乳房(fang)再(zai)造受試者(zhe)(zhe)，應描述植入(ru)手術(shu)的(de)時間(jian)（延遲植入(ru)或(huo)即刻(ke)植入(ru)）。
②滿意度
臨床方案中(zhong)應(ying)規定收集受試者滿(man)意(yi)度(du)的數(shu)據。受試者報(bao)告的滿(man)意(yi)度(du)度(du)量應包括以下幾方面的滿(man)意(yi)度(du)：
? 術(shu)前預期；
? 初(chu)次手術操(cao)作；
? 輔(fu)助手術和醫學操作；
? 并發癥；
? 乳房植入(ru)體的摘除，不管該(gai)植入(ru)體是否(fou)被替換；
? 是(shi)否達到了乳房植(zhi)入(ru)體(ti)預(yu)期的效果；
? 受(shou)試者是否需要重新手術。
對(dui)于植(zhi)入手術后(hou)反(fan)映(ying)不滿意(yi)的受試(shi)者，應規定記(ji)錄(lu)如下信息：
? 不滿意的(de)詳細原因(yin)；
? 并發癥的(de)存在與否(fou)、嚴重程(cheng)度、狀態（即解決或未(wei)解決），以及解決的(de)辦法；
? CTD診(zhen)斷、體征和癥狀的報告。
③解剖效果
臨床(chuang)方(fang)案中應規(gui)定收(shou)集(ji)隆乳和隆乳后(hou)植入體更換組的乳房植入體解剖效果數(shu)據，可通過比較前后(hou)乳罩和罩杯大小、胸圍、對稱性或其他標準(zhun)化(hua)測量的配(pei)對分析來完成(cheng)。例如，收(shou)集(ji)每個受(shou)試者(zhe)的如下信息：
? 基(ji)線處、臨(lin)床試驗結(jie)束(shu)時乳罩杯大小的頻度分布，以及(ji)與(yu)基(ji)線相比發生的變(bian)化；
? 基線處、臨床試驗結(jie)束時的(de)平均胸圍（±標準偏差），以及(ji)與基線相比發生的(de)變化(hua)。
2.臨(lin)床試(shi)驗報(bao)告
（1）應嚴格按(an)照(zhao)臨床試(shi)驗(yan)方案(an)進行臨床試(shi)驗(yan)，并在臨床試(shi)驗(yan)報(bao)告中提供安全性(xing)和有(you)效性(xing)數(shu)據(ju)。注意可能(neng)其(qi)中有(you)個別內容(rong)（如無癥狀破裂的(de)信息）不適用(yong)于(yu)填(tian)充生理鹽(yan)水(shui)的(de)乳房(fang)植入體(ti)。
（2）失訪(fang)分析
臨床試驗報告應明確所有(you)病例是(shi)否全(quan)部完成(cheng)隨訪，完成(cheng)的隨訪病例是(shi)否均納入統(tong)計。失訪病例應明確失訪原因。
較高的失訪(fang)率(lv)會影響臨床(chuang)(chuang)試(shi)(shi)驗的說服力，因此應提供一項具有完整數據(ju)受試(shi)(shi)者(zhe)(zhe)與無完整數據(ju)受試(shi)(shi)者(zhe)(zhe)的基線特(te)征的對比，以(yi)查明是(shi)否(fou)存在非應答性偏差。應在臨床(chuang)(chuang)試(shi)(shi)驗結束時聯絡(luo)在隨(sui)訪(fang)中丟失的受試(shi)(shi)者(zhe)(zhe)，以(yi)確定(ding)這些受試(shi)(shi)者(zhe)(zhe)的結果是(shi)否(fou)與那些配合(he)隨(sui)訪(fang)的受試(shi)(shi)者(zhe)(zhe)一致(zhi)。
（3）安全性分析
①并發癥累計發生(sheng)率
應(ying)提供每(mei)種并發癥在每(mei)個(ge)(ge)時(shi)間點的累計發生(sheng)率，應(ying)對每(mei)組的逐(zhu)個(ge)(ge)受試者(zhe)和逐(zhu)個(ge)(ge)乳房植入(ru)體進行統(tong)計。數據集應(ying)包括有(you)或無更換的再次手術和摘除(chu)。
應給出所用的分子和分母，并描述這些數(shu)值是如(ru)何(he)獲得(de)的。分母應為該(gai)時間點的受試者(zhe)數(shu)或(huo)乳房(fang)植入體數(shu)。
如果在(zai)(zai)(zai)同一(yi)(yi)受試(shi)者或乳房中(zhong)(zhong)相同的(de)并發(fa)癥報告了超過(guo)一(yi)(yi)次(ci)，而且如果該并發(fa)癥在(zai)(zai)(zai)整個隨訪期間未解決，那么(me)其(qi)應在(zai)(zai)(zai)分子(zi)中(zhong)(zhong)計(ji)為(wei)一(yi)(yi)次(ci)。如果一(yi)(yi)個受試(shi)者或乳房出現了一(yi)(yi)個并發(fa)癥，并解決，然后(hou)又在(zai)(zai)(zai)后(hou)續的(de)一(yi)(yi)個時(shi)間點在(zai)(zai)(zai)同一(yi)(yi)受試(shi)者或乳房中(zhong)(zhong)再次(ci)發(fa)生，那么(me)其(qi)應在(zai)(zai)(zai)分子(zi)中(zhong)(zhong)計(ji)為(wei)兩次(ci)。
如(ru)果在同一(yi)受試(shi)者或乳房(fang)(fang)累計(ji)起來(lai)有超過一(yi)個(ge)(ge)不同的或新(xin)的并發(fa)癥，那么每次(ci)都應(ying)在分(fen)子中(zhong)計(ji)入(ru)，并在總體(ti)（整(zheng)體(ti)）數(shu)據陳述的報告(gao)中(zhong)，在每個(ge)(ge)受試(shi)者和每個(ge)(ge)乳房(fang)(fang)植入(ru)體(ti)的分(fen)母中(zhong)計(ji)為一(yi)次(ci)。
每個(ge)包膜攣(luan)縮級別都應考(kao)慮為一種新的(de)(de)或不同的(de)(de)并(bing)發(fa)癥，植入后新診斷的(de)(de)乳腺癌也應算(suan)作一種新的(de)(de)并(bing)發(fa)癥。
對于(yu)(yu)申報注(zhu)冊的(de)(de)(de)乳房(fang)植入體，其(qi)在臨床試驗中植入1年的(de)(de)(de)破裂率(lv)應(ying)不(bu)大(da)于(yu)(yu)2%，植入3年的(de)(de)(de)破裂率(lv)應(ying)不(bu)大(da)于(yu)(yu)6%，植入5年的(de)(de)(de)破裂率(lv)應(ying)不(bu)大(da)于(yu)(yu)10%。
②并發癥的Kaplan-Meier分(fen)析(xi)
應對(dui)每種并發癥(zheng)提供(gong)各(ge)組按逐個(ge)受試者(zhe)和逐個(ge)乳(ru)房(fang)植(zhi)入(ru)體的(de)方(fang)式所進行的(de)Kaplan-Meier分(fen)析(xi)(xi)（即1減(jian)去(qu)無并發癥(zheng)的(de)時間生存率），不管這(zhe)些并發癥(zheng)是否與該(gai)乳(ru)房(fang)植(zhi)入(ru)體有(you)(you)關。Kaplan-Meier分(fen)析(xi)(xi)應包(bao)(bao)(bao)括有(you)(you)植(zhi)入(ru)體更(geng)換或無植(zhi)入(ru)體更(geng)換的(de)再手(shou)術(shu)和摘除。對(dui)于包(bao)(bao)(bao)膜(mo)攣(luan)(luan)縮，企(qi)業應對(dui)包(bao)(bao)(bao)膜(mo)攣(luan)(luan)縮Ⅱ級(ji)、Ⅲ級(ji)和Ⅳ級(ji)分(fen)別進行分(fen)析(xi)(xi)，同時對(dui)包(bao)(bao)(bao)膜(mo)攣(luan)(luan)縮Ⅲ級(ji)和Ⅳ級(ji)進行合并分(fen)析(xi)(xi)。
（4）有(you)效性(xing)分(fen)析
應(ying)提供每(mei)(mei)個有效PRO度量平均值（±標準偏(pian)差）的(de)(de)變(bian)化（從(cong)術前到(dao)每(mei)(mei)次就診）。對每(mei)(mei)個組都應(ying)逐個受試者地報告這(zhe)些(xie)結果。分母應(ying)為每(mei)(mei)個就診間隔內評價(jia)的(de)(de)受試者數。應(ying)把(ba)得到(dao)的(de)(de)結果與的(de)(de)公開的(de)(de)正常PRO數據進行比(bi)較(jiao)。
（5）不良事件分析
臨床試驗(yan)報告應報告所有不良事(shi)件發生的時間、發生的原因(yin)、結果及與試驗(yan)器械的關(guan)系。對于所采取的措施應予(yu)以明確(que)。
全國服務熱線：
