附錄Ⅳ 臨床試驗
電極導線產品的臨床試驗分為探索性試驗和確證性試驗。
1、探索性試驗
電極導線屬于高風險產品，因此應首先進行探索性試驗研究。探索性試驗有時需要更為靈活可變的方法進行設計并對數據進行分析, 以便根據逐漸積累的結果為后期的確證性試驗設計提供相應的信息。探索性試驗應有清晰和明確的研究目標。雖然探索性試驗對有效性的驗證有參考價值，但不能作為證明有效性的正式依據，醫療器械產品的安全性和有效性需通過確證性試驗才能得到證實。
設計探索性試驗方案時建議注意以下幾點：
① 探索性試驗不一定是一個試驗；
② 可以在單個臨床試驗單位進行，可不設立對照組；
③ 受試人群的選擇應是適應證目標人群中臨床癥狀簡單、耐受能力強、臨床操作安全的人群；
④首次應用于人體試驗研究的探索性試驗的每個型號的樣本量一般不應少于10例，初步觀察產品的安全性和耐受性；
⑤ 探索性試驗應以安全性評價為主要目的，建議特別關注圍手術期的不良事件（如：主要的心臟事件）和三個月內的電極導線各項參數；
⑥ 探索性試驗中如出現不良事件及嚴重副作用后應當如實、及時報告；同時，臨床試驗人員應當及時做出臨床判斷，采取措施，保護受試者利益；必要時，倫理委員會有權立即中止臨床試驗。
探索性試驗結束后，制造商應對數據進行統計分析，根據分析結果決定是否進行進一步臨床試驗（確證性試驗或重新開展探索性試驗）。
2、確證性試驗
經過探索性試驗研究后，安全性和耐受性得到初步證實的產品可繼續進行確證性試驗。對于同一制造商已有同類產品批準上市，其主要功能原理已經過醫學證實，安全性和有效性基本可以預見的產品或以擴大適應證（如果是全新的適應證，應進行探索性試驗）、減少禁忌癥為目的的產品可直接進行確證性試驗研究。
確證性試驗是一種事先提出假設并對其進行檢驗的隨機對照試驗，應采用前瞻性的多中心試驗。確證性試驗方案設計應以科學的安全有效為基本原則，試驗方案設計時建議注意以下幾點：
以申請首次注冊上市為目的的試驗應是前瞻性、多中心、隨機對照臨床試驗。對照組應選擇中國已經批準上市的同種或同類產品，其主要功能原理必須與受試產品匹配。該試驗應觀察每個病人至12個月時如下五個具有臨床意義的臨床有效性指標，只有當程控儀測量的下述五個指標均達到要求時，該電極導線為有效起搏:
①起搏閾值（術后即刻）：右心房起搏電壓閾值在脈寬為0.5毫秒時），小于等于1.5伏，右心室在脈寬為0.5ms時，小于等于1.0伏；左心室起搏電壓閾值在脈寬為0.5毫秒時，小于等于3.0伏。
②起搏穩定性（3、6、12個月各隨訪點）：右心房起搏電壓閾值在脈寬為0.5毫秒時），小于等于1.5伏（向上波動不超過20%），右心室在脈寬為0.5ms時，小于等于1.0伏（向上波動不超過20%）；左心室起搏電壓閾值在脈寬為0.5毫秒時，小于等于6.0伏。
③感知閾值（術后即刻）：右心房大于等于2毫伏；右心室大于等于4毫伏；左心室大于等于4毫伏；
④電極導線起搏阻抗值（術后即刻）：正常值300-1000歐姆，高阻抗電極正常值450-2000歐姆； 典型完全斷裂時阻抗大于2500-3000歐姆,電極保護層破裂時阻抗小于200歐姆。
⑤電極導線起搏阻抗穩定性（3、6、12個月各隨訪點）：正常值300-1000歐姆，高阻抗電極正常值450-2000歐姆； 典型完全斷裂時阻抗大于2500-3000歐姆,電極保護層破裂時阻抗小于200歐姆。
以上各參數均應獨立評價，即：心房電極導線評價心房功能；心室電極評價心室功能；心房/心室電極導線評價心房/心室功能。
有效起搏率為：12個月時的有效起搏人數/所有被試人數*100%
將有效起搏率作為主要的有效性終點，按照有效起搏率計算統計樣本量；如沒有相同適應證或禁忌癥、相同規格型號的產品作為對照組，對照組可以采用最接近受試產品的治療方法。
對于電極導線的臨床試驗，推薦采用隨機對照研究來評價電極導線的有效性和安全性，使用已批準應用的電極導線作為對照。制定統計分析計劃時應慎重考慮以下事項：
臨床試驗評價指標
電極導線的評價指標一般包括手術成功指標、術后安全性指標、術后有效性指標及同時反映術后安全性和有效性的復合指標。
手術成功指標用于評價手術完成后達到滿意的即刻治療結果。
術后安全性指標用于評價現有醫學水平下常規的安全性。電極導線臨床試驗的安全性指標主要是植入后的不良事件及并發癥。安全性指標是臨床試驗中的強制性觀察項目。當主要不良事件發生率和并發癥明顯高于現有指標，應立即報告倫理委員會，停止試驗，由倫理委員會決定是否中止試驗。
術后有效性指標是植入物的主要觀察指標，用于評價電極導線系統改善患者心臟功能的情況，包括患者心律失常的治療以及患者心功能的改善等指標。.
樣本量依據
針對主要指標“有效起搏率”，根據臨床經驗并結合既往研究報道，假設：對照組有效起搏率為95%（考慮到導線并發癥的發生率），非劣效界值為9.5%（相當于對照組預期有效起搏率的10%），則：當統計檢驗的顯著性水平取（雙側）5%，檢驗把握度（Power）為80%、研究過程中最大10%的脫落率時，則按照統計學原則計算得到的樣本量為每組100例，兩組共200例。
樣本量計算公式為：
公式中的為試驗組的預期療效水平，為對照組的預期療效水平，，為非劣效界值，代表標準正態分布對應的分位數，對應統計檢驗的一類錯誤水平，在此取雙側0.05，而對應檢驗的二類錯誤水平，計算時取0.2。
統計分析方法
數據分析時應考慮數據的完整性，所有簽署知情同意并使用了受試產品的受試者必須納入最終的統計分析。數據的剔除或在原始數據上所進行的任何處理必須有科學依據和詳細說明。臨床試驗的數據分析應基于不同的分析集，通常包括全分析集（Full Analysis Set，FAS）、符合方案集（Per Protocol Set，PPS）和安全集（Safety Set，SS），研究方案中應明確各分析集的定義。對于全分析集中的脫落病例，其主要研究終點的缺失值的填補方法應在方案中予以說明，建議采用不同的缺失數據結轉方法進行靈敏度分析，以評價缺失數據對研究結果穩定性的影響，如末次數據結轉法（Last Observation Carried Forward, LOCF）及最差值法（Worst Scenario Analyses）等。
主要研究終點指標的分析必須同時在全分析集和符合方案集上進行；對于基線描述和次要終點指標也建議在全分析集和符合方案集的基礎上進行，當以上兩種數據集的分析結論一致時，可以增強試驗結果的可信性，當不一致時，應對其差異進行清楚的討論和解釋。如果符合方案集中被排除的受試者比例太大，則會影響試驗的有效性分析。”安全性指標的分析應基于安全集。
臨床試驗數據的分析應采用國內外公認的經典統計方法。臨床試驗方案應該明確統計檢驗的類型、檢驗假設、判定療效有臨床意義的界值（非劣效界值或目標值）等，界值的確定應有依據。
對于主要研究終點，統計結果需采用點估計及相應的95%可信區間進行評價。通過將組間療效差的95%可信區間與方案中預先指明的具有臨床意義的界值進行比較，從而判斷受試產品是否滿足方案提出的假設。不能僅將p值作為對主要研究終點進行評價的依據。
試驗組與對照組基線變量間應該是均衡可比的，如果基線變量存在組間差異，應該分析基線不均衡可能對結果造成的影響；分析時還必須考慮中心效應，以及可能存在的中心和治療組別間的交互效應對結果造成的影響。
臨床試驗實施與管理
臨床試驗實施過程中出現的任何不良事件應如實記錄并判斷同器械的關系，分析原因。對于嚴重不良事件應按照法規要求及時上報；同時臨床試驗人員應當及時做出臨床判斷，采取措施，保護受試者利益；必要時中止臨床試驗。無論是預期的還是非預期的不良事件，都應如實記錄和報告。不良事件應作為結果變量參加臨床試驗的統計分析。
隨機對照試驗建議采用基于互聯網/電話/傳真的中央隨機系統分配隨機號，所有隨機號不得二次使用。該措施主要為了將所有入組病人的基本信息記錄在中央計算機系統內，確保病人的安全性及數據的完整性，以備對其進行跟蹤、核查。
GHTF格慧泰福醫藥技術服務機構臨床中心：
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