本(ben)指(zhi)(zhi)導(dao)原(yuan)則(ze)旨為擬(ni)進(jin)行(xing)(xing)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)(指(zhi)(zhi)新藥(yao)(yao)(yao)，包括生物(wu)(wu)(wu)(wu)制品)相(xiang)互作用(yong)(yong)(yong)研(yan)(yan)(yan)究(jiu)的(de)(de)申辦方(fang)提供建(jian)議(yi)。本(ben)指(zhi)(zhi)導(dao)原(yuan)則(ze)反映(ying)了國家食品藥(yao)(yao)(yao)品監督管理局(ju)(以下簡稱(cheng)SFDA)審評機構的(de)(de)當前認識(shi)：即新藥(yao)(yao)(yao)的(de)(de)代(dai)(dai)謝應(ying)(ying)該(gai)在(zai)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)研(yan)(yan)(yan)發(fa)過程中(zhong)進(jin)行(xing)(xing)確定，該(gai)藥(yao)(yao)(yao)與其他藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)之(zhi)間的(de)(de)相(xiang)互作用(yong)(yong)(yong)應(ying)(ying)作為安全性和有效性評價的(de)(de)一部分進(jin)行(xing)(xing)研(yan)(yan)(yan)究(jiu)。本(ben)指(zhi)(zhi)導(dao)原(yuan)則(ze)建(jian)議(yi)的(de)(de)研(yan)(yan)(yan)究(jiu)方(fang)法(fa)是(shi)基于以下的(de)(de)共識(shi)，即：是(shi)否應(ying)(ying)進(jin)行(xing)(xing)某項(xiang)特(te)定的(de)(de)試驗(yan)取決(jue)于藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)的(de)(de)特(te)征及擬(ni)定的(de)(de)適應(ying)(ying)證(zheng)。藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)相(xiang)互作用(yong)(yong)(yong)除(chu)了發(fa)生在(zai)代(dai)(dai)謝過程中(zhong)外(wai)，也(ye)可(ke)能(neng)(neng)發(fa)生在(zai)吸收、分布和排泄過程。目(mu)前，越來越多的(de)(de)報告顯示藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)相(xiang)互作用(yong)(yong)(yong)與轉運體(ti)相(xiang)關，因此，它(ta)們(men)也(ye)是(shi)新藥(yao)(yao)(yao)開發(fa)過程中(zhong)應(ying)(ying)該(gai)考察的(de)(de)因素之(zhi)一。藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)相(xiang)互作用(yong)(yong)(yong)還可(ke)能(neng)(neng)改變藥(yao)(yao)(yao)代(dai)(dai)動(dong)力學/藥(yao)(yao)(yao)效動(dong)力學(PK/PD)的(de)(de)相(xiang)互關系。
二(er)、背景
(一)代謝
藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)在作用(yong)(yong)部位的(de)(de)(de)濃度(du)所引起預期的(de)(de)(de)和(he)非(fei)預期的(de)(de)(de)效應通(tong)常與用(yong)(yong)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)劑(ji)量(liang)或(huo)血(xue)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)濃度(du)有關，而血(xue)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)濃度(du)受到藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)吸收、分布、代(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)謝(xie)(xie)(xie)(xie)(xie)/或(huo)排(pai)泄的(de)(de)(de)影響(xiang)(xiang)。藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)或(huo)其(qi)代(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)謝(xie)(xie)(xie)(xie)(xie)產(chan)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)消(xiao)除(chu)(chu)(chu)通(tong)常通(tong)過兩種(zhong)途徑：即代(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)謝(xie)(xie)(xie)(xie)(xie)(常在肝(gan)(gan)臟或(huo)腸(chang)粘(zhan)膜)和(he)排(pai)泄(常在腎和(he)肝(gan)(gan)臟)。此(ci)(ci)外，治療用(yong)(yong)蛋白制(zhi)劑(ji)可(ke)(ke)(ke)通(tong)過與細(xi)胞(bao)(bao)表(biao)面(mian)受體產(chan)生特(te)異性(xing)結合，然(ran)后(hou)經(jing)由細(xi)胞(bao)(bao)內吞和(he)細(xi)胞(bao)(bao)內的(de)(de)(de)溶酶體降解(jie)進行消(xiao)除(chu)(chu)(chu)。肝(gan)(gan)臟消(xiao)除(chu)(chu)(chu)主(zhu)要由位于肝(gan)(gan)細(xi)胞(bao)(bao)內質網(wang)的(de)(de)(de)細(xi)胞(bao)(bao)色素P450酶系(xi)(xi)，但(dan)(dan)也(ye)可(ke)(ke)(ke)經(jing)由非(fei)P450酶系(xi)(xi)系(xi)(xi)統，如(ru)通(tong)過N-乙酰基和(he)葡萄糖醛酰轉移酶完成(cheng)。許多(duo)因(yin)素可(ke)(ke)(ke)影響(xiang)(xiang)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)在肝(gan)(gan)臟和(he)腸(chang)內的(de)(de)(de)代(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)謝(xie)(xie)(xie)(xie)(xie)，如(ru)疾(ji)病、合并(bing)用(yong)(yong)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(包括中(zhong)(zhong)草藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao))、甚至食物(wu)(wu)(wu)(如(ru)西柚(you)汁)等。雖然(ran)這些因(yin)素中(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)大多(duo)數通(tong)常可(ke)(ke)(ke)保持相(xiang)對(dui)(dui)的(de)(de)(de)穩(wen)定，但(dan)(dan)是(shi)合并(bing)用(yong)(yong)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)往往會(hui)突然(ran)改變藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)代(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)謝(xie)(xie)(xie)(xie)(xie)，因(yin)此(ci)(ci)需要特(te)別關注(zhu)。如(ru)果藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(包括前體藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu))代(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)謝(xie)(xie)(xie)(xie)(xie)成(cheng)一種(zhong)或(huo)多(duo)種(zhong)活性(xing)代(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)謝(xie)(xie)(xie)(xie)(xie)物(wu)(wu)(wu)，合并(bing)用(yong)(yong)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)對(dui)(dui)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)代(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)謝(xie)(xie)(xie)(xie)(xie)的(de)(de)(de)影響(xiang)(xiang)就(jiu)變得更為復雜。這種(zhong)情況下(xia)，藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)/藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)前體的(de)(de)(de)安全(quan)性(xing)和(he)有效性(xing)不僅僅取決于原(yuan)形藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)暴露量(liang)，還同時取決于其(qi)活性(xing)代(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)謝(xie)(xie)(xie)(xie)(xie)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)暴露量(liang)，而活性(xing)代(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)謝(xie)(xie)(xie)(xie)(xie)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)暴露量(liang)與其(qi)生成(cheng)、分布和(he)消(xiao)除(chu)(chu)(chu)相(xiang)關。因(yin)此(ci)(ci)，對(dui)(dui)新藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)安全(quan)性(xing)和(he)有效性(xing)的(de)(de)(de)評價應該包括藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)代(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)謝(xie)(xie)(xie)(xie)(xie)情況以(yi)及該代(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)謝(xie)(xie)(xie)(xie)(xie)對(dui)(dui)整個(ge)消(xiao)除(chu)(chu)(chu)過程的(de)(de)(de)貢獻大小。基于此(ci)(ci)，在藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)代(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)謝(xie)(xie)(xie)(xie)(xie)和(he)相(xiang)互作用(yong)(yong)研究(jiu)中(zhong)(zhong)，建立靈敏的(de)(de)(de)、專(zhuan)屬性(xing)強(qiang)的(de)(de)(de)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)及其(qi)重要代(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)謝(xie)(xie)(xie)(xie)(xie)產(chan)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)測定方(fang)法(fa)具(ju)有重要的(de)(de)(de)意(yi)義。
(二)藥物(wu)相(xiang)互作用
1.代謝相關的藥物相互作(zuo)用(yong)
許多藥(yao)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)代(dai)謝(xie)(xie)消除(chu)(包(bao)括大部分通過P450酶系的(de)(de)(de)(de)代(dai)謝(xie)(xie))，可(ke)因(yin)合并用藥(yao)而受到抑制(zhi)、激(ji)活或(huo)(huo)誘導。因(yin)藥(yao)物(wu)(wu)(wu)相互作(zuo)用引起代(dai)謝(xie)(xie)的(de)(de)(de)(de)變(bian)化(hua)會相當大，可(ke)能(neng)導致(zhi)藥(yao)物(wu)(wu)(wu)或(huo)(huo)其代(dai)謝(xie)(xie)物(wu)(wu)(wu)在血(xue)液或(huo)(huo)組織中濃度水平以一個數量級或(huo)(huo)以上的(de)(de)(de)(de)降(jiang)低或(huo)(huo)升高，也(ye)可(ke)能(neng)導致(zhi)毒性(xing)(xing)代(dai)謝(xie)(xie)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)生(sheng)成或(huo)(huo)毒性(xing)(xing)原型藥(yao)物(wu)(wu)(wu)暴(bao)露量水平的(de)(de)(de)(de)升高。這些(xie)暴(bao)露量水平的(de)(de)(de)(de)較大變(bian)化(hua)可(ke)使一些(xie)藥(yao)物(wu)(wu)(wu)和(he)(he)/或(huo)(huo)其活性(xing)(xing)代(dai)謝(xie)(xie)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)安全(quan)性(xing)(xing)和(he)(he)有(you)效性(xing)(xing)特征發生(sheng)重要的(de)(de)(de)(de)變(bian)化(hua)。此(ci)種變(bian)化(hua)不僅對于(yu)窄(zhai)治療(liao)窗(chuang)(NTR)的(de)(de)(de)(de)藥(yao)物(wu)(wu)(wu)最(zui)為(wei)明顯，也(ye)最(zui)容(rong)易預期(qi)，而且對于(yu)非窄(zhai)治療(liao)窗(chuang)(non-NTR)藥(yao)物(wu)(wu)(wu)有(you)時也(ye)可(ke)能(neng)發生(sheng)(例(li)如HMG CoA還原酶抑制(zhi)劑)。
代(dai)(dai)謝相關的(de)(de)(de)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)相互作用(yong)研究的(de)(de)(de)重要(yao)目(mu)的(de)(de)(de)是探(tan)索(suo)新(xin)藥(yao)(yao)(yao)是否有(you)可能(neng)對已(yi)上(shang)市(shi)的(de)(de)(de)、并可能(neng)在醫療診治中合(he)用(yong)的(de)(de)(de)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)的(de)(de)(de)代(dai)(dai)謝消除(chu)產(chan)生顯著影(ying)響。此(ci)外，也(ye)應(ying)當探(tan)索(suo)已(yi)上(shang)市(shi)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)是否可能(neng)對新(xin)藥(yao)(yao)(yao)的(de)(de)(de)代(dai)(dai)謝消除(chu)產(chan)生影(ying)響。本身(shen)并不(bu)被廣(guang)泛代(dai)(dai)謝的(de)(de)(de)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)也(ye)可能(neng)對合(he)用(yong)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)的(de)(de)(de)代(dai)(dai)謝產(chan)生重要(yao)作用(yong)，因(yin)此(ci)，即使(shi)對于代(dai)(dai)謝不(bu)是主要(yao)消除(chu)途徑的(de)(de)(de)新(xin)藥(yao)(yao)(yao)，也(ye)應(ying)進行代(dai)(dai)謝相關的(de)(de)(de)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)相互作用(yong)的(de)(de)(de)探(tan)索(suo)。
盡管某些治療用(yong)(yong)生物(wu)制(zhi)品(pin)(pin)會改變經P450酶代謝的(de)藥物(wu)代謝過(guo)程(例如，I 型(xing)干擾(rao)素(su)在(zai)轉錄和轉錄后水平抑制(zhi)CYP1A2的(de)生成，從而可(ke)抑制(zhi)茶堿的(de)清除)，然而，典(dian)型(xing)的(de)生物(wu)轉化研(yan)究不是治療性(xing)(xing)生物(wu)制(zhi)品(pin)(pin)評價的(de)普遍要求。隨著治療用(yong)(yong)蛋白制(zhi)劑臨床使用(yong)(yong)的(de)增加，可(ke)能會引(yin)起其對(dui)藥物(wu)代謝潛在(zai)影響的(de)擔(dan)憂。通常無法通過(guo)體外試驗發現此類相(xiang)互(hu)作(zuo)用(yong)(yong)。鑒于其獨(du)特(te)的(de)性(xing)(xing)質，開(kai)始進行生物(wu)制(zhi)品(pin)(pin)有關的(de)藥物(wu)相(xiang)互(hu)作(zuo)用(yong)(yong)研(yan)究之前，建議適當與SFDA進行商討(tao)。
根據遺傳多態性(xing)或其他易于(yu)(yu)鑒別的(de)(de)因(yin)素(su)(如年齡、種族和(he)性(xing)別)，識別出不同患(huan)者(zhe)人群中的(de)(de)藥物(wu)代(dai)謝(xie)差異(yi)，會有助于(yu)(yu)對代(dai)謝(xie)相關的(de)(de)藥物(wu)相互作用研(yan)究(jiu)結果的(de)(de)詮(quan)釋。這些因(yin)素(su)(如CYP2D6基因(yin)型)可能影(ying)響相互作用的(de)(de)程度。此外(wai)，對于(yu)(yu)缺(que)乏主要(yao)清除途(tu)(tu)徑(jing)的(de)(de)受試者(zhe)，其他的(de)(de)代(dai)謝(xie)途(tu)(tu)徑(jing)就變(bian)得(de)非常重要(yao)，應進行研(yan)究(jiu)。
代謝相關的藥物(wu)相互作(zuo)(zuo)用研究的一個特殊(shu)目標是確定這種相互作(zuo)(zuo)用是否足(zu)以導(dao)致(zhi)必須對該藥自身或與其合用藥物(wu)的劑量進行調整、或者合用時需要(yao)進行額(e)外(wai)的治療監測。
在一些例子中，存(cun)在藥(yao)物(wu)相(xiang)(xiang)互(hu)(hu)(hu)作(zuo)(zuo)用(yong)的(de)情(qing)況下，了解如(ru)何調整劑量或給藥(yao)方案、或如(ru)何避免發生相(xiang)(xiang)互(hu)(hu)(hu)作(zuo)(zuo)用(yong)，對即使存(cun)在藥(yao)物(wu)相(xiang)(xiang)互(hu)(hu)(hu)作(zuo)(zuo)用(yong)且會產(chan)生不可接受毒性的(de)藥(yao)物(wu)也會給予上市許可。有時(shi)，可有目的(de)地利用(yong)藥(yao)物(wu)相(xiang)(xiang)互(hu)(hu)(hu)作(zuo)(zuo)用(yong)來提高(gao)某(mou)一種(zhong)藥(yao)物(wu)的(de)暴露水平或減(jian)少其消(xiao)除(如(ru)利托納韋(wei)和絡(luo)匹那韋(wei))。少見的(de)情(qing)況下，某(mou)種(zhong)藥(yao)物(wu)對其他藥(yao)物(wu)產(chan)生的(de)相(xiang)(xiang)互(hu)(hu)(hu)作(zuo)(zuo)用(yong)或其他藥(yao)物(wu)對其代謝的(de)影響造成該藥(yao)不能安(an)全上市應用(yong)。
2.轉運體相關的藥物(wu)相互(hu)作用
與轉(zhuan)(zhuan)運(yun)(yun)(yun)體(ti)相(xiang)關的(de)藥(yao)物(wu)相(xiang)互作(zuo)用(yong)(yong)的(de)文獻越(yue)來越(yue)多，其中的(de)實例(li)(li)包(bao)括轉(zhuan)(zhuan)運(yun)(yun)(yun)體(ti)的(de)抑(yi)制或誘導，如P-糖(tang)蛋白(bai)(P-gp)、有機陰(yin)離(li)子轉(zhuan)(zhuan)運(yun)(yun)(yun)體(ti)(OAT)、有機陰(yin)離(li)子轉(zhuan)(zhuan)運(yun)(yun)(yun)多肽(OATP)、有機陽離(li)子轉(zhuan)(zhuan)運(yun)(yun)(yun)體(ti)(OCT)、多藥(yao)耐(nai)藥(yao)相(xiang)關蛋白(bai)(MRP)、和乳腺癌耐(nai)藥(yao)蛋白(bai)(BCRP)。有關與轉(zhuan)(zhuan)運(yun)(yun)(yun)體(ti)的(de)相(xiang)互作(zuo)用(yong)(yong)實例(li)(li)包(bao)括地高辛與奎尼(ni)丁、非索非那定與酮康唑(或紅霉素(su))、青霉素(su)與丙磺舒、以及多非利特(te)與西(xi)咪替丁等。在各種(zhong)轉(zhuan)(zhuan)運(yun)(yun)(yun)體(ti)中，P-gp是研究最充(chong)分(fen)的(de)轉(zhuan)(zhuan)運(yun)(yun)(yun)體(ti)，可在新(xin)藥(yao)開(kai)發中用(yong)(yong)于(yu)評價藥(yao)物(wu)相(xiang)互作(zuo)用(yong)(yong)。
三、一(yi)般策略
藥物(wu)開(kai)發(fa)應(ying)(ying)盡可(ke)(ke)(ke)能(neng)遵(zun)循這樣一種順序，即早(zao)期(qi)(qi)(qi)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)體外和(he)(he)體內(nei)(nei)研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)(jiu)可(ke)(ke)(ke)完(wan)整闡述(shu)某個受(shou)關注(zhu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)問題或者提(ti)供信息指導(dao)進(jin)一步的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)(jiu)。較(jiao)好的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)情(qing)況是對(dui)研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)(jiu)依次規劃，從體外研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)(jiu)到人體的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)體內(nei)(nei)研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)(jiu)。如(ru)有(you)必要(yao)，可(ke)(ke)(ke)根據情(qing)況采用(yong)(yong)(yong)(yong)特殊的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)(jiu)設(she)計和(he)(he)方法學。在(zai)(zai)許多情(qing)況下，從早(zao)期(qi)(qi)(qi)體外和(he)(he)早(zao)期(qi)(qi)(qi)臨床(chuang)試驗中獲(huo)得的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)陰性(xing)觀(guan)察(cha)結(jie)果，可(ke)(ke)(ke)免除進(jin)行(xing)后(hou)期(qi)(qi)(qi)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)臨床(chuang)相互(hu)(hu)(hu)(hu)作(zuo)(zuo)用(yong)(yong)(yong)(yong)研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)(jiu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)必要(yao)性(xing)。早(zao)期(qi)(qi)(qi)研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)(jiu)應(ying)(ying)探索藥物(wu)主(zhu)要(yao)通過排泄還(huan)是代(dai)謝進(jin)行(xing)消(xiao)除，對(dui)于后(hou)一種情(qing)況應(ying)(ying)確定主(zhu)要(yao)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)代(dai)謝途(tu)徑。在(zai)(zai)開(kai)發(fa)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)早(zao)期(qi)(qi)(qi)階段可(ke)(ke)(ke)采用(yong)(yong)(yong)(yong)適當的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)體外探針，仔細篩選可(ke)(ke)(ke)能(neng)發(fa)生相互(hu)(hu)(hu)(hu)作(zuo)(zuo)用(yong)(yong)(yong)(yong)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)藥物(wu)，用(yong)(yong)(yong)(yong)于早(zao)期(qi)(qi)(qi)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)體內(nei)(nei)相互(hu)(hu)(hu)(hu)作(zuo)(zuo)用(yong)(yong)(yong)(yong)研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)(jiu)。可(ke)(ke)(ke)在(zai)(zai)開(kai)發(fa)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)早(zao)期(qi)(qi)(qi)階段進(jin)行(xing)藥物(wu)相互(hu)(hu)(hu)(hu)作(zuo)(zuo)用(yong)(yong)(yong)(yong)研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)(jiu)，必要(yao)時(shi)可(ke)(ke)(ke)在(zai)(zai)后(hou)期(qi)(qi)(qi)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)開(kai)發(fa)階段進(jin)一步評估已經觀(guan)察(cha)到的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)相互(hu)(hu)(hu)(hu)作(zuo)(zuo)用(yong)(yong)(yong)(yong)。早(zao)期(qi)(qi)(qi)臨床(chuang)研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)(jiu)還(huan)可(ke)(ke)(ke)獲(huo)得普(pu)通人群、特殊人群和(he)(he)個體的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)劑量、血藥濃度和(he)(he)效(xiao)應(ying)(ying)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)相互(hu)(hu)(hu)(hu)關系信息，這些信息有(you)助于對(dui)代(dai)謝相關的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)藥物(wu)相互(hu)(hu)(hu)(hu)作(zuo)(zuo)用(yong)(yong)(yong)(yong)研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)(jiu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)結(jie)果進(jin)行(xing)闡釋(shi)。如(ru)果根據體外/體內(nei)(nei)研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)(jiu)發(fa)現潛(qian)在(zai)(zai)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)藥物(wu)相互(hu)(hu)(hu)(hu)作(zuo)(zuo)用(yong)(yong)(yong)(yong)，在(zai)(zai)具(ju)備(bei)可(ke)(ke)(ke)行(xing)性(xing)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)情(qing)況下，鼓勵(li)申辦者設(she)計較(jiao)大的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)臨床(chuang)試驗并對(dui)獲(huo)得的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)安全性(xing)和(he)(he)有(you)效(xiao)性(xing)數(shu)據庫進(jin)行(xing)調查分析，以便于：(1)確認或發(fa)現早(zao)期(qi)(qi)(qi)研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)(jiu)探測到的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)相互(hu)(hu)(hu)(hu)作(zuo)(zuo)用(yong)(yong)(yong)(yong)，和(he)(he)/或(2)驗證針對(dui)潛(qian)在(zai)(zai)相互(hu)(hu)(hu)(hu)作(zuo)(zuo)用(yong)(yong)(yong)(yong)進(jin)行(xing)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)劑量調整或用(yong)(yong)(yong)(yong)藥方法的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)其他改變是否(fou)可(ke)(ke)(ke)有(you)效(xiao)地避(bi)免藥物(wu)相互(hu)(hu)(hu)(hu)作(zuo)(zuo)用(yong)(yong)(yong)(yong)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)不(bu)良后(hou)果。
(一)體外研究
體外(wai)研究(jiu)(jiu)(jiu)與(yu)體內代(dai)(dai)謝(xie)相(xiang)關的藥(yao)物(wu)(wu)(wu)相(xiang)互作用(yong)(yong)研究(jiu)(jiu)(jiu)結果之間(jian)的定(ding)量關系，目前還不完全清楚。但是可(ke)(ke)以將體外(wai)研究(jiu)(jiu)(jiu)作為篩(shai)選方法，以獲得代(dai)(dai)謝(xie)途(tu)徑(jing)(jing)信息和排除某種重要的代(dai)(dai)謝(xie)途(tu)徑(jing)(jing)及(ji)通過(guo)該(gai)途(tu)徑(jing)(jing)發(fa)生藥(yao)物(wu)(wu)(wu)相(xiang)互作用(yong)(yong)，避(bi)免進行不必要的體內研究(jiu)(jiu)(jiu)。這種可(ke)(ke)能應當建立在采用(yong)(yong)經過(guo)妥(tuo)善驗證(zheng)的試驗方法以及(ji)合(he)理選擇底物(wu)(wu)(wu)/發(fa)生相(xiang)互作用(yong)(yong)藥(yao)物(wu)(wu)(wu)濃度的基(ji)礎上(shang)。
相(xiang)反，如在體(ti)外(wai)的(de)(de)(de)代(dai)(dai)謝相(xiang)關(guan)藥物相(xiang)互(hu)作(zuo)用研(yan)(yan)究中(zhong)獲得陽(yang)性結(jie)果，由于體(ti)外(wai)發現尚不足(zu)以對某種代(dai)(dai)謝途徑(jing)或相(xiang)互(hu)作(zuo)用的(de)(de)(de)臨床(chuang)重(zhong)要性進(jin)行(xing)準確地定量估計(ji)，因(yin)此建議進(jin)行(xing)臨床(chuang)試(shi)驗。雖然體(ti)外(wai)研(yan)(yan)究可揭示抑制作(zuo)用的(de)(de)(de)出現與(yu)否，但識別誘導(dao)發生的(de)(de)(de)能(neng)力有限。鑒于這(zhe)一原因(yin)，關(guan)于合用藥物誘導(dao)代(dai)(dai)謝途徑(jing)的(de)(de)(de)信息(xi)，體(ti)內試(shi)驗一直是其主要的(de)(de)(de)手段。
(二(er))特定(ding)的臨床研(yan)究
通常在藥物(wu)研發早期階(jie)段(duan)進行適當設計的(de)(de)藥代(dai)動力學(xue)臨(lin)床研究(jiu)(jiu)，可提供有關(guan)代(dai)謝消除(chu)的(de)(de)途(tu)徑、對總體消除(chu)的(de)(de)貢獻和代(dai)謝相關(guan)的(de)(de)藥物(wu)相互作用(yong)的(de)(de)重要信息(xi)。結合從體外研究(jiu)(jiu)獲得的(de)(de)信息(xi)，這些體內(nei)臨(lin)床研究(jiu)(jiu)可成為藥物(wu)產品說明書陳述的(de)(de)主要基(ji)礎，并(bing)有助于免(mian)除(chu)進一(yi)步的(de)(de)藥物(wu)相互作用(yong)研究(jiu)(jiu)。
(三)群(qun)體藥(yao)動學篩查
對大規模臨(lin)床研究(jiu)中(zhong)，通過稀疏或(huo)(huo)密(mi)(mi)集采(cai)集血樣(yang)所獲得的(de)數據(ju)進(jin)(jin)行(xing)群(qun)(qun)體(ti)藥(yao)動(dong)學(xue)分析(xi)，這(zhe)種(zhong)分析(xi)對于(yu)探(tan)討已知或(huo)(huo)新發(fa)現的(de)相(xiang)互(hu)作(zuo)(zuo)(zuo)用(yong)的(de)臨(lin)床重要性，以(yi)(yi)及(ji)對于(yu)提出劑量調整(zheng)的(de)建議都可能非常有(you)價(jia)值(zhi)。如果通過臨(lin)床研究(jiu)數據(ju)分析(xi)檢測到(dao)藥(yao)物相(xiang)互(hu)作(zuo)(zuo)(zuo)用(yong)引(yin)起藥(yao)物暴(bao)露量的(de)重要變化，這(zhe)些分析(xi)可以(yi)(yi)為相(xiang)互(hu)作(zuo)(zuo)(zuo)用(yong)提供參考信息(xi)，有(you)時可以(yi)(yi)得到(dao)結論。群(qun)(qun)體(ti)藥(yao)代(dai)動(dong)力學(xue)評(ping)價(jia)有(you)可能發(fa)現非預期的(de)藥(yao)物相(xiang)互(hu)作(zuo)(zuo)(zuo)用(yong)。當存在(zai)(zai)早期的(de)證據(ju)以(yi)(yi)及(ji)作(zuo)(zuo)(zuo)用(yong)機制的(de)數據(ju)時，群(qun)(qun)體(ti)藥(yao)代(dai)分析(xi)還可以(yi)(yi)提供不(bu)存在(zai)(zai)某種(zhong)藥(yao)物相(xiang)互(hu)作(zuo)(zuo)(zuo)用(yong)的(de)進(jin)(jin)一(yi)步證據(ju)。但是，如果專門設(she)計用(yong)以(yi)(yi)評(ping)估藥(yao)物相(xiang)互(hu)作(zuo)(zuo)(zuo)用(yong)的(de)體(ti)外或(huo)(huo)體(ti)內研究(jiu)的(de)信息(xi)強烈提示存在(zai)(zai)某種(zhong)相(xiang)互(hu)作(zuo)(zuo)(zuo)用(yong)，那么群(qun)(qun)體(ti)藥(yao)代(dai)分析(xi)不(bu)太可能用(yong)以(yi)(yi)證明不(bu)存在(zai)(zai)這(zhe)種(zhong)相(xiang)互(hu)作(zuo)(zuo)(zuo)用(yong)。群(qun)(qun)體(ti)藥(yao)動(dong)學(xue)研究(jiu)的(de)試驗(yan)流程和樣(yang)品采(cai)集均應經過嚴(yan)密(mi)(mi)設(she)計，才能從中(zhong)獲得最多的(de)信息(xi)。
四、體內藥物相互作用(yong)研究設計
如果體外研究(jiu)和其他信息(xi)提示需要進(jin)行體內代謝相關的藥(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)相互(hu)作用(yong)試驗(yan)，則應考慮下(xia)述(shu)一般性(xing)問(wen)題和方法。在下(xia)述(shu)討論中，底(di)物(wu)(wu)(wu)(wu)(S)一詞用(yong)以表示確定其暴(bao)露(lu)量是(shi)否因使(shi)用(yong)另一種藥(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)而改變的受試藥(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)，而另一種藥(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)稱(cheng)為相互(hu)作用(yong)藥(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)(I)。根據研究(jiu)目的，底(di)物(wu)(wu)(wu)(wu)和相互(hu)作用(yong)藥(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)可以是(shi)研究(jiu)性(xing)新(xin)藥(yao)(試驗(yan)藥(yao))或已批準的藥(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)。
(一)研究設(she)計
體內(nei)代謝相(xiang)(xiang)關的(de)(de)(de)藥物(wu)(wu)(wu)(wu)相(xiang)(xiang)互(hu)作(zuo)(zuo)用(yong)(yong)(yong)研(yan)究(jiu)(jiu)通常是用(yong)(yong)(yong)于(yu)(yu)比較存在(zai)和(he)不存在(zai)相(xiang)(xiang)互(hu)作(zuo)(zuo)用(yong)(yong)(yong)藥物(wu)(wu)(wu)(wu)(I)的(de)(de)(de)情況下(xia)(xia)的(de)(de)(de)底物(wu)(wu)(wu)(wu)(S)濃度水(shui)平。研(yan)究(jiu)(jiu)可(ke)以(yi)使(shi)(shi)(shi)用(yong)(yong)(yong)隨機交叉(如使(shi)(shi)(shi)用(yong)(yong)(yong)S后(hou)(hou)然(ran)后(hou)(hou)使(shi)(shi)(shi)用(yong)(yong)(yong)S+I，使(shi)(shi)(shi)用(yong)(yong)(yong)S+I后(hou)(hou)然(ran)后(hou)(hou)使(shi)(shi)(shi)用(yong)(yong)(yong)S)、同種(zhong)(zhong)序貫交叉(如使(shi)(shi)(shi)用(yong)(yong)(yong)S后(hou)(hou)總是使(shi)(shi)(shi)用(yong)(yong)(yong)S+I，或采用(yong)(yong)(yong)相(xiang)(xiang)反的(de)(de)(de)順序)、或平行設(she)計(ji)(在(zai)一組受試(shi)(shi)者中使(shi)(shi)(shi)用(yong)(yong)(yong)S，另一組中使(shi)(shi)(shi)用(yong)(yong)(yong)S+I)等方式。對于(yu)(yu)底物(wu)(wu)(wu)(wu)和(he)相(xiang)(xiang)互(hu)作(zuo)(zuo)用(yong)(yong)(yong)藥物(wu)(wu)(wu)(wu)，可(ke)采用(yong)(yong)(yong)下(xia)(xia)述可(ke)能(neng)的(de)(de)(de)給藥方案(an)組合：單(dan)(dan)劑(ji)(ji)(ji)量(liang)/單(dan)(dan)劑(ji)(ji)(ji)量(liang)、單(dan)(dan)劑(ji)(ji)(ji)量(liang)/多(duo)劑(ji)(ji)(ji)量(liang)、多(duo)劑(ji)(ji)(ji)量(liang)/單(dan)(dan)劑(ji)(ji)(ji)量(liang)、多(duo)劑(ji)(ji)(ji)量(liang)/多(duo)劑(ji)(ji)(ji)量(liang)。選擇其(qi)中哪種(zhong)(zhong)試(shi)(shi)驗(yan)設(she)計(ji)將取決于(yu)(yu)底物(wu)(wu)(wu)(wu)和(he)相(xiang)(xiang)互(hu)作(zuo)(zuo)用(yong)(yong)(yong)藥物(wu)(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)許多(duo)因素，包括(kuo)：(1)底物(wu)(wu)(wu)(wu)和(he)/或相(xiang)(xiang)互(hu)作(zuo)(zuo)用(yong)(yong)(yong)藥物(wu)(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)短期(qi)或長期(qi)使(shi)(shi)(shi)用(yong)(yong)(yong);(2)安全性考慮，包括(kuo)藥物(wu)(wu)(wu)(wu)可(ke)能(neng)是窄(zhai)治(zhi)療(liao)窗(NTR)或非(fei)窄(zhai)治(zhi)療(liao)窗藥物(wu)(wu)(wu)(wu);(3)底物(wu)(wu)(wu)(wu)和(he)相(xiang)(xiang)互(hu)作(zuo)(zuo)用(yong)(yong)(yong)藥物(wu)(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)藥動學和(he)藥效學特征;(4)誘導及(ji)抑(yi)制作(zuo)(zuo)用(yong)(yong)(yong)評估。具(ju)有(you)抑(yi)制/誘導作(zuo)(zuo)用(yong)(yong)(yong)的(de)(de)(de)藥物(wu)(wu)(wu)(wu)和(he)底物(wu)(wu)(wu)(wu)，用(yong)(yong)(yong)藥時兩種(zhong)(zhong)藥物(wu)(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)暴(bao)露(lu)量(liang)應達到(dao)與其(qi)臨床應用(yong)(yong)(yong)相(xiang)(xiang)關的(de)(de)(de)血藥濃度水(shui)平，包括(kuo)可(ke)能(neng)使(shi)(shi)(shi)用(yong)(yong)(yong)的(de)(de)(de)最(zui)高劑(ji)(ji)(ji)量(liang)。以(yi)下(xia)(xia)各點考慮可(ke)能(neng)有(you)所(suo)裨益：
? 達(da)到穩(wen)態很重要(yao)(yao)。但是當底物或(huo)相(xiang)互作用(yong)藥物和(he)/或(huo)其代謝(xie)產物的半衰期較長、且不能使(shi)用(yong)可以迅速達(da)到穩(wen)態的負荷劑量時，則需(xu)要(yao)(yao)使(shi)用(yong)特(te)殊方(fang)法。這些方(fang)法包(bao)括選(xuan)擇(ze)同種序貫交叉或(huo)平行設計，而不選(xuan)擇(ze)隨機交叉研究(jiu)設計。
? 當(dang)相(xiang)(xiang)互(hu)作用(yong)藥(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)為(wei)延遲效應，底物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)和(he)/或相(xiang)(xiang)互(hu)作用(yong)藥(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)需要在穩(wen)態下(xia)(xia)進行研究就非常(chang)(chang)重要，例如代(dai)謝(xie)(xie)酶的(de)誘(you)導劑和(he)某些抑制劑介導的(de)相(xiang)(xiang)互(hu)作用(yong)，證明(ming)相(xiang)(xiang)關藥(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)以及(ji)感興趣的(de)代(dai)謝(xie)(xie)產物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)已接近達(da)到穩(wen)態是非常(chang)(chang)關鍵的(de)。該(gai)證據(ju)可通過先(xian)于相(xiang)(xiang)互(hu)作用(yong)試驗前(qian)連續幾天(tian)的(de)采樣研究而獲得。尤其(qi)當(dang)代(dai)謝(xie)(xie)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)的(de)半衰期比原形藥(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)長的(de)情況下(xia)(xia)，達(da)到穩(wen)態對代(dai)謝(xie)(xie)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)及(ji)其(qi)原形藥(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)均非常(chang)(chang)重要。如果原形藥(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)和(he)代(dai)謝(xie)(xie)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)均為(wei)代(dai)謝(xie)(xie)抑制劑或誘(you)導劑，這(zhe)一點則更為(wei)重要。
? 研究(jiu)通常可(ke)為開放試(shi)驗(非盲設計)，除非藥(yao)效學終(zhong)點對相互作(zuo)用評(ping)估具(ju)有決定(ding)性作(zuo)用(如不良(liang)事件評(ping)價容易出現偏倚(yi)時(shi))。
? 對(dui)于一種迅速可逆的(de)抑制(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)，在(zai)試驗當天，相互作用(yong)(yong)藥(yao)物(wu)(wu)先于底物(wu)(wu)給(gei)藥(yao)或(huo)與底物(wu)(wu)同時給(gei)藥(yao)都可能(neng)增加研(yan)究的(de)敏感性。對(dui)于機(ji)制(zhi)(zhi)(zhi)性抑制(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)(代謝(xie)后才(cai)能(neng)使酶(mei)滅活的(de)藥(yao)物(wu)(wu)，如紅霉素)，在(zai)底物(wu)(wu)給(gei)藥(yao)之前(qian)給(gei)予抑制(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)能(neng)使作用(yong)(yong)最大化。如果相互作用(yong)(yong)藥(yao)物(wu)(wu)(如抑制(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)或(huo)誘(you)導劑(ji))的(de)吸收會(hui)受其(qi)他(ta)因素(如胃液pH)影響，那(nei)么(me)控制(zhi)(zhi)(zhi)其(qi)他(ta)變(bian)量并(bing)通過(guo)檢(jian)測血漿內相互作用(yong)(yong)藥(yao)物(wu)(wu)的(de)濃度以證實其(qi)吸收情況是恰當的(de)。
? 當關(guan)注兩個(ge)藥物(wu)對另一個(ge)藥物(wu)的(de)相互作用時，可(ke)以在單個(ge)研究或兩個(ge)獨(du)立研究中評價潛在的(de)相互作用，可(ke)選擇隨機三周(zhou)期交叉(cha)、平行(xing)分組和(he)同種(zhong)序貫(guan)交叉(cha)設計。
? 在體內研究(jiu)中，不受(shou)控(kong)制地服(fu)用(yong)食(shi)品添(tian)加劑、果汁或其他可影(ying)響不同(tong)代謝酶和轉運(yun)體的(de)食(shi)物可能導致(zhi)研究(jiu)結果不一致(zhi)，所(suo)以在研究(jiu)期(qi)間應避免(mian)食(shi)用(yong)這些(xie)食(shi)物是很重(zhong)要的(de)。
例(li)如研究方案可(ke)以(yi)使(shi)用(yong)(yong)以(yi)下聲明：“因(yin)以(yi)下原因(yin)可(ke)排除(chu)研究參加者：入選前(qian)兩周內(nei)使(shi)用(yong)(yong)處(chu)方或(huo)(huo)非處(chu)方藥物(包(bao)括中草藥制劑)或(huo)(huo)酒(jiu)精(jing)”、“研究開始前(qian)至(zhi)(zhi)少(shao)兩周直至(zhi)(zhi)結束，志(zhi)愿者將不(bu)允許食(shi)(shi)用(yong)(yong)或(huo)(huo)飲用(yong)(yong)任何含有酒(jiu)精(jing)、葡萄柚(you)或(huo)(huo)西柚(you)汁、蘋果或(huo)(huo)橙汁的食(shi)(shi)物或(huo)(huo)飲料(liao)，不(bu)得食(shi)(shi)用(yong)(yong)芥末科綠(lv)色(se)蔬菜(cai)(如甘藍(lan)、綠(lv)花(hua)椰菜(cai)、水田芥菜(cai)、綠(lv)色(se)芥藍(lan)菜(cai)、大頭(tou)菜(cai)、包(bao)子甘藍(lan)、芥末)和炭燒烤肉”。
(二)研究(jiu)人群
臨床(chuang)藥(yao)物(wu)相互(hu)作(zuo)用(yong)研究(jiu)通常(chang)采(cai)用(yong)健(jian)(jian)康(kang)(kang)志(zhi)愿者(zhe)。在(zai)健(jian)(jian)康(kang)(kang)人(ren)群的(de)(de)(de)(de)發現應當能(neng)(neng)夠(gou)預測服用(yong)該藥(yao)的(de)(de)(de)(de)患者(zhe)人(ren)群的(de)(de)(de)(de)結(jie)果。基(ji)(ji)于(yu)安全性(xing)的(de)(de)(de)(de)考(kao)慮(lv)，有(you)(you)時(shi)(shi)不(bu)能(neng)(neng)采(cai)用(yong)健(jian)(jian)康(kang)(kang)受試者(zhe)進(jin)行試驗。然而，在(zai)某些特定(ding)情(qing)況下(xia)，患者(zhe)人(ren)群更具有(you)(you)優勢，這包括考(kao)察在(zai)健(jian)(jian)康(kang)(kang)受試者(zhe)中(zhong)不(bu)存在(zai)的(de)(de)(de)(de)藥(yao)效(xiao)學終(zhong)點的(de)(de)(de)(de)機(ji)會。鑒定(ding)代謝(xie)相關遺傳學多態性(xing)的(de)(de)(de)(de)表型(xing)或基(ji)(ji)因型(xing)，通常(chang)在(zai)評價具有(you)(you)多態性(xing)的(de)(de)(de)(de)酶系的(de)(de)(de)(de)影(ying)響時(shi)(shi)非常(chang)重(zhong)要，特別是CYP2D6、CYP2C19和CYP2C9。藥(yao)物(wu)相互(hu)作(zuo)用(yong)(抑制(zhi)或誘導)的(de)(de)(de)(de)程度可(ke)能(neng)(neng)不(bu)同，取決于(yu)特殊代謝(xie)酶的(de)(de)(de)(de)基(ji)(ji)因型(xing)。當受試者(zhe)體內缺乏主(zhu)要清除途(tu)徑，比如未能(neng)(neng)顯示出對(dui)藥(yao)物(wu)的(de)(de)(de)(de)代謝(xie)，其他的(de)(de)(de)(de)途(tu)徑就可(ke)能(neng)(neng)變得(de)重(zhong)要，此時(shi)(shi)應對(dui)其進(jin)行研究(jiu)。
(三)底(di)物和相互(hu)作用藥物的選擇
1.試驗藥為CYP酶的(de)抑制劑(ji)或誘導劑(ji)
早期的(de)(de)(de)(de)(de)研究方法主要集中于(yu)一組(zu)已(yi)(yi)批(pi)準(zhun)的(de)(de)(de)(de)(de)藥物(wu)(wu)(wu)(地高辛(xin)、氫(qing)氯噻嗪(qin))，關(guan)注可(ke)能發(fa)生的(de)(de)(de)(de)(de)合并用(yong)(yong)(yong)(yong)藥、或相(xiang)(xiang)(xiang)(xiang)互(hu)(hu)作(zuo)(zuo)用(yong)(yong)(yong)(yong)導致的(de)(de)(de)(de)(de)臨(lin)床后果(guo)。隨著(zhu)(zhu)對代(dai)謝相(xiang)(xiang)(xiang)(xiang)關(guan)的(de)(de)(de)(de)(de)藥物(wu)(wu)(wu)相(xiang)(xiang)(xiang)(xiang)互(hu)(hu)作(zuo)(zuo)用(yong)(yong)(yong)(yong)機制(zhi)的(de)(de)(de)(de)(de)進一步(bu)(bu)了解，可(ke)采用(yong)(yong)(yong)(yong)更通(tong)用(yong)(yong)(yong)(yong)的(de)(de)(de)(de)(de)方法進行(xing)(xing)特(te)定(ding)的(de)(de)(de)(de)(de)藥物(wu)(wu)(wu)相(xiang)(xiang)(xiang)(xiang)互(hu)(hu)作(zuo)(zuo)用(yong)(yong)(yong)(yong)研究，并獲得更具(ju)普遍性(xing)的(de)(de)(de)(de)(de)結論。在將試(shi)驗(yan)藥作(zuo)(zuo)為相(xiang)(xiang)(xiang)(xiang)互(hu)(hu)作(zuo)(zuo)用(yong)(yong)(yong)(yong)藥物(wu)(wu)(wu)進行(xing)(xing)的(de)(de)(de)(de)(de)研究中，體內(nei)研究最初的(de)(de)(de)(de)(de)底(di)物(wu)(wu)(wu)(已(yi)(yi)批(pi)準(zhun)藥物(wu)(wu)(wu))選(xuan)擇(ze)取決(jue)于(yu)受相(xiang)(xiang)(xiang)(xiang)互(hu)(hu)作(zuo)(zuo)用(yong)(yong)(yong)(yong)影響(xiang)的(de)(de)(de)(de)(de)P450酶(mei)。在測試(shi)抑(yi)制(zhi)作(zuo)(zuo)用(yong)(yong)(yong)(yong)時(shi)，一般應當(dang)選(xuan)用(yong)(yong)(yong)(yong)某種(zhong)與(yu)該酶(mei)系已(yi)(yi)知(zhi)的(de)(de)(de)(de)(de)特(te)定(ding)抑(yi)制(zhi)劑(ji)合并使用(yong)(yong)(yong)(yong)后，其(qi)藥動學發(fa)生顯著(zhu)(zhu)改變的(de)(de)(de)(de)(de)底(di)物(wu)(wu)(wu)，以評(ping)估試(shi)驗(yan)藥對底(di)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)影響(xiang)。底(di)物(wu)(wu)(wu)舉例：(1)咪達唑(zuo)侖(CYP3A);(2)茶堿(jian)(CYP1A2);(3)瑞格列(lie)奈(CYP2C8);(4)華(hua)法林(CYP2C9)(評(ping)價S-華(hua)法林);(5)奧美拉唑(zuo)(CYP2C19);(6)地昔帕(pa)明(ming)(CYP2D6)。如果(guo)最初研究結果(guo)顯示(shi)研究藥物(wu)(wu)(wu)可(ke)抑(yi)制(zhi)或誘導代(dai)謝，那么(me)根據(ju)合并用(yong)(yong)(yong)(yong)藥的(de)(de)(de)(de)(de)可(ke)能性(xing)，使用(yong)(yong)(yong)(yong)其(qi)他底(di)物(wu)(wu)(wu)(代(dai)表一系列(lie)底(di)物(wu)(wu)(wu))進行(xing)(xing)進一步(bu)(bu)的(de)(de)(de)(de)(de)研究可(ke)能是有意(yi)義的(de)(de)(de)(de)(de)。如果(guo)最初研究結果(guo)顯示(shi)對最敏感(gan)底(di)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)抑(yi)制(zhi)作(zuo)(zuo)用(yong)(yong)(yong)(yong)呈(cheng)陰性(xing)，那么(me)可(ke)以推測敏感(gan)性(xing)較小的(de)(de)(de)(de)(de)底(di)物(wu)(wu)(wu)也應不受影響(xiang)。
CYP3A的(de)(de)抑(yi)(yi)制(zhi)劑(ji)(ji)(ji)可(ke)(ke)根據合并用藥(yao)(yao)后口(kou)服咪(mi)達唑侖或其(qi)他CYP3A底物(wu)在體內血漿中(zhong)(zhong)AUC的(de)(de)倍(bei)增變化進行分級。例(li)如(ru)，如(ru)果試(shi)驗(yan)(yan)藥(yao)(yao)可(ke)(ke)使(shi)口(kou)服咪(mi)達唑侖或其(qi)他CYP3A底物(wu)的(de)(de)AUC增加5倍(bei)或更高(gao)(≥ 5倍(bei))時，可(ke)(ke)標記為(wei)CYP3A強(qiang)抑(yi)(yi)制(zhi)劑(ji)(ji)(ji)。如(ru)果合用試(shi)驗(yan)(yan)藥(yao)(yao)(當以最(zui)(zui)高(gao)劑(ji)(ji)(ji)量(liang)及(ji)最(zui)(zui)短用藥(yao)(yao)間(jian)隔給(gei)藥(yao)(yao)時)可(ke)(ke)使(shi)口(kou)服咪(mi)達唑侖或其(qi)他敏(min)感的(de)(de)CYP3A底物(wu)的(de)(de)AUC增加2-5倍(bei)(≥ 2- 而<5-倍(bei))時，可(ke)(ke)將(jiang)其(qi)標記為(wei)中(zhong)(zhong)等強(qiang)度CYP3A抑(yi)(yi)制(zhi)劑(ji)(ji)(ji)。同樣，如(ru)果試(shi)驗(yan)(yan)藥(yao)(yao)(當以最(zui)(zui)高(gao)劑(ji)(ji)(ji)量(liang)及(ji)最(zui)(zui)短用藥(yao)(yao)間(jian)隔給(gei)藥(yao)(yao)時)可(ke)(ke)使(shi)口(kou)服咪(mi)達唑侖或其(qi)他敏(min)感的(de)(de)CYP3A底物(wu)的(de)(de)AUC增加1.25- 2倍(bei)(≥ 1.25-而< 2-倍(bei))時，可(ke)(ke)將(jiang)其(qi)標記為(wei)CYP3A弱抑(yi)(yi)制(zhi)劑(ji)(ji)(ji)。當試(shi)驗(yan)(yan)藥(yao)(yao)被確定為(wei)CYP3A抑(yi)(yi)制(zhi)劑(ji)(ji)(ji)時，適當情況下，可(ke)(ke)在產(chan)品(pin)說明(ming)書中(zhong)(zhong)介紹其(qi)與敏(min)感的(de)(de)CYP3A底物(wu)或治療范圍較窄的(de)(de)CYP3A底物(wu)的(de)(de)相互作用。
當(dang)體(ti)外評(ping)(ping)價不能(neng)(neng)排除試驗(yan)藥(yao)為CYP3A誘(you)(you)導劑(ji)的(de)(de)可(ke)能(neng)(neng)性時(shi)，可(ke)用最敏感底物(如口服(fu)咪達唑侖)進行體(ti)內(nei)(nei)評(ping)(ping)價。當(dang)給予多劑(ji)量試驗(yan)藥(yao)后同時(shi)口服(fu)咪達唑侖(可(ke)能(neng)(neng)已(yi)作(zuo)(zuo)為體(ti)內(nei)(nei)抑(yi)制(zhi)作(zuo)(zuo)用評(ping)(ping)價的(de)(de)一部(bu)分)，而(er)(er)結(jie)(jie)果呈陰性，那么可(ke)以(yi)推斷出該試驗(yan)藥(yao)并(bing)非CYP3A的(de)(de)誘(you)(you)導劑(ji)(除了其并(bing)非CYP3A抑(yi)制(zhi)劑(ji)的(de)(de)結(jie)(jie)論以(yi)外)的(de)(de)結(jie)(jie)論。經常采(cai)用口服(fu)避孕(yun)藥(yao)進行體(ti)內(nei)(nei)誘(you)(you)導評(ping)(ping)價，然而(er)(er)，由(you)于(yu)其并(bing)非最敏感底物，故陰性數據也不能(neng)(neng)排除試驗(yan)藥(yao)是CYP3A誘(you)(you)導劑(ji)的(de)(de)可(ke)能(neng)(neng)性。
在一(yi)項研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)中同時給予(yu)志愿者CYP酶底(di)物(wu)(wu)(wu)混合物(wu)(wu)(wu)(即“雞(ji)尾(wei)酒(jiu)(jiu)(cocktail)方法”)是評(ping)(ping)價藥(yao)物(wu)(wu)(wu)潛在抑(yi)制(zhi)或誘導作(zuo)(zuo)(zuo)用(yong)(yong)的(de)另一(yi)種(zhong)方法，但(dan)是需(xu)要(yao)對(dui)(dui)研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)進行適當設(she)計，同時應具(ju)備(bei)以下(xia)要(yao)素：(1)底(di)物(wu)(wu)(wu)對(dui)(dui)各CYP酶具(ju)有特異性;(2)這些(xie)底(di)物(wu)(wu)(wu)之間無(wu)相互(hu)作(zuo)(zuo)(zuo)用(yong)(yong);(3)對(dui)(dui)足量受試者進行了研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)。雞(ji)尾(wei)酒(jiu)(jiu)研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)所得的(de)陰性結果(guo)(guo)可以免(mian)除對(dui)(dui)個別(bie)CYP酶進行進一(yi)步評(ping)(ping)價的(de)需(xu)要(yao)。然(ran)而(er)，如果(guo)(guo)最(zui)初(chu)研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)僅對(dui)(dui)尿液中原形藥(yao)物(wu)(wu)(wu)與代謝物(wu)(wu)(wu)比值的(de)變(bian)化進行了評(ping)(ping)估，那么所得陽性結果(guo)(guo)則表明需(xu)要(yao)進行進一(yi)步體(ti)內(nei)評(ping)(ping)價，以定量檢測(ce)暴露量變(bian)化(如AUC、Cmax)。雞(ji)尾(wei)酒(jiu)(jiu)研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)的(de)結果(guo)(guo)可用(yong)(yong)作(zuo)(zuo)(zuo)其他(ta)評(ping)(ping)估藥(yao)物(wu)(wu)(wu)對(dui)(dui)CYP酶抑(yi)制(zhi)或誘導作(zuo)(zuo)(zuo)用(yong)(yong)的(de)體(ti)外和體(ti)內(nei)研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)的(de)補充數(shu)據。
2.試(shi)驗藥為CYP酶底物
考察試(shi)驗藥(yao)(yao)(yao)的(de)代(dai)(dai)謝(xie)是(shi)否會被抑(yi)制(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)或誘導(dao)(即作(zuo)(zuo)為(wei)(wei)(wei)底(di)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu))的(de)試(shi)驗中，相互作(zuo)(zuo)用(yong)(yong)(yong)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)應(ying)(ying)(ying)基于確定該藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)代(dai)(dai)謝(xie)酶系(xi)的(de)體外和(he)(he)體內研(yan)(yan)究(jiu)結果(guo)來選(xuan)擇。相互作(zuo)(zuo)用(yong)(yong)(yong)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)可(ke)選(xuan)用(yong)(yong)(yong)已知的(de)、重(zhong)要的(de)代(dai)(dai)謝(xie)途徑的(de)抑(yi)制(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)。例如(ru)(ru)，如(ru)(ru)果(guo)研(yan)(yan)究(jiu)結果(guo)顯(xian)示試(shi)驗藥(yao)(yao)(yao)經CYP3A代(dai)(dai)謝(xie)，而且(qie)(qie)該酶對試(shi)驗藥(yao)(yao)(yao)的(de)總體消(xiao)除的(de)影響很重(zhong)要(超過(guo)清除途徑的(de)25%)或未知，抑(yi)制(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)和(he)(he)誘導(dao)劑(ji)可(ke)以分別(bie)選(xuan)用(yong)(yong)(yong)酮康唑(zuo)和(he)(he)利福平，因為(wei)(wei)(wei)它們在(zai)有(you)關作(zuo)(zuo)用(yong)(yong)(yong)的(de)鑒(jian)別(bie)中最(zui)敏(min)感。如(ru)(ru)果(guo)研(yan)(yan)究(jiu)結果(guo)為(wei)(wei)(wei)陰(yin)性(xing)(xing)，則表明(ming)該代(dai)(dai)謝(xie)途徑不存在(zai)具有(you)臨床(chuang)重(zhong)要性(xing)(xing)的(de)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)相互作(zuo)(zuo)用(yong)(yong)(yong)。如(ru)(ru)果(guo)采用(yong)(yong)(yong)最(zui)強(qiang)有(you)力的(de)特異性(xing)(xing)抑(yi)制(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)/誘導(dao)劑(ji)進(jin)行臨床(chuang)試(shi)驗，結果(guo)顯(xian)示陽性(xing)(xing)，而申請(qing)人希望確定試(shi)驗藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)與(yu)其(qi)他較弱的(de)特異性(xing)(xing)抑(yi)制(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)/誘導(dao)劑(ji)之間(jian)是(shi)否存在(zai)相互作(zuo)(zuo)用(yong)(yong)(yong)、或者對劑(ji)量(liang)調整提出建議，一(yi)(yi)般需(xu)要進(jin)行進(jin)一(yi)(yi)步的(de)臨床(chuang)研(yan)(yan)究(jiu)。如(ru)(ru)果(guo)一(yi)(yi)個(ge)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)經CYP3A代(dai)(dai)謝(xie)，且(qie)(qie)CYP3A抑(yi)制(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)可(ke)使其(qi)血漿AUC增(zeng)(zeng)加5倍或更高，可(ke)認(ren)為(wei)(wei)(wei)該藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)為(wei)(wei)(wei)CYP3A的(de)敏(min)感底(di)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)，產品說明(ming)書中應(ying)(ying)(ying)標(biao)明(ming)其(qi)為(wei)(wei)(wei)“敏(min)感的(de)CYP3A底(di)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)”，根據藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)的(de)暴露量(liang)-反應(ying)(ying)(ying)關系(xi)，該藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)與(yu)強(qiang)效或中等(deng)強(qiang)度的(de)CYP3A抑(yi)制(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)合(he)用(yong)(yong)(yong)時(shi)需(xu)注(zhu)意。如(ru)(ru)果(guo)一(yi)(yi)個(ge)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)是(shi)經CYP3A代(dai)(dai)謝(xie)，且(qie)(qie)其(qi)暴露量(liang)-反應(ying)(ying)(ying)關系(xi)表明(ming)合(he)用(yong)(yong)(yong)CYP3A抑(yi)制(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)引起(qi)的(de)暴露量(liang)水平增(zeng)(zeng)加可(ke)能會導(dao)致嚴重(zhong)的(de)安全隱憂(you)(如(ru)(ru)尖端扭轉型室性(xing)(xing)心動過(guo)速)，那么可(ke)認(ren)為(wei)(wei)(wei)該藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)為(wei)(wei)(wei)“治療范圍較窄的(de)CYP3A底(di)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)”。
如(ru)果某個口服(fu)藥物為(wei)CYP3A的底物，且因被小腸(chang)CYP3A廣泛代謝而(er)導致(zhi)口服(fu)生物利用(yong)度(du)很低，則(ze)西柚(you)汁會對其系統暴露(lu)量產生顯著(zhu)影響。根(gen)據藥物的暴露(lu)量-反應(ying)關系，該藥物和(he)西柚(you)汁合用(yong)應(ying)格外注意。
如(ru)(ru)果(guo)藥物為CYP3A或(huo)P-gp的(de)底物，并(bing)且與貫葉(xie)連(lian)翹合(he)用時將降低其(qi)系(xi)統(tong)暴(bao)露(lu)量和有效性(xing)，需將貫葉(xie)連(lian)翹以(yi)及其(qi)他已知(zhi)的(de)誘導劑(如(ru)(ru)利福平、利福布丁(ding)、利福噴丁(ding)、地塞米松、苯妥英(ying)、卡(ka)馬西平或(huo)苯巴比妥)一同列(lie)于產品說明書中，因為這些藥物同樣也可能會降低血漿藥物濃度。
如(ru)果(guo)(guo)藥物經具(ju)有(you)多態(tai)性(xing)的(de)酶(mei)(例如(ru)CYP2D6、CYP2C9或CYP2C19)代(dai)(dai)謝(xie)，將慢代(dai)(dai)謝(xie)者與快代(dai)(dai)謝(xie)者的(de)藥動學參數進(jin)(jin)行(xing)比(bi)較，比(bi)較結果(guo)(guo)可(ke)代(dai)(dai)表該藥和這些酶(mei)的(de)強抑制劑的(de)相(xiang)互(hu)作用(yong)(yong)強度，可(ke)能(neng)無需再進(jin)(jin)行(xing)與強抑制劑的(de)相(xiang)互(hu)作用(yong)(yong)研究。當(dang)以上研究顯示具(ju)有(you)顯著(zhu)的(de)相(xiang)互(hu)作用(yong)(yong)時(shi)，可(ke)能(neng)有(you)必要用(yong)(yong)弱(ruo)抑制劑進(jin)(jin)行(xing)進(jin)(jin)一步研究。
在某些情況下，同時評(ping)價多(duo)(duo)種CYP抑(yi)(yi)(yi)制(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)對(dui)藥(yao)(yao)(yao)(yao)物代謝的(de)(de)(de)(de)影響(xiang)非常(chang)有意義(yi)。例如(ru)，當同時符合(he)(he)以下條件時，可(ke)進行(xing)一種以上CYP抑(yi)(yi)(yi)制(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)的(de)(de)(de)(de)相互作用(yong)研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)：(1)該藥(yao)(yao)(yao)(yao)物顯(xian)示(shi)血藥(yao)(yao)(yao)(yao)濃度(du)相關的(de)(de)(de)(de)安(an)全性(xing)問題;(2)該藥(yao)(yao)(yao)(yao)物經多(duo)(duo)個(ge)(ge)CYP酶代謝清除;(3)剩(sheng)(sheng)余的(de)(de)(de)(de)或不被抑(yi)(yi)(yi)制(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)的(de)(de)(de)(de)藥(yao)(yao)(yao)(yao)物清除率的(de)(de)(de)(de)比例較低。在這種情況下，多(duo)(duo)種CYP-選擇(ze)性(xing)抑(yi)(yi)(yi)制(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)對(dui)藥(yao)(yao)(yao)(yao)物血漿AUC倍增變(bian)化的(de)(de)(de)(de)影響(xiang)可(ke)能遠遠大(da)(da)于單(dan)(dan)個(ge)(ge)抑(yi)(yi)(yi)制(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)給藥(yao)(yao)(yao)(yao)的(de)(de)(de)(de)影響(xiang)。不確定程度(du)取決于剩(sheng)(sheng)余清除率分(fen)數(分(fen)數越小(xiao)，抑(yi)(yi)(yi)制(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)的(de)(de)(de)(de)影響(xiang)越大(da)(da))以及抑(yi)(yi)(yi)制(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)途徑的(de)(de)(de)(de)相對(dui)清除率分(fen)數。然(ran)而(er)，如(ru)果(guo)單(dan)(dan)個(ge)(ge)抑(yi)(yi)(yi)制(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)的(de)(de)(de)(de)研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)結果(guo)引起安(an)全擔憂(如(ru)禁忌證)，則無需進行(xing)多(duo)(duo)種抑(yi)(yi)(yi)制(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)。其他考慮(lv)可(ke)能包括藥(yao)(yao)(yao)(yao)物與多(duo)(duo)種抑(yi)(yi)(yi)制(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)合(he)(he)用(yong)的(de)(de)(de)(de)可(ke)能性(xing)。在研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)多(duo)(duo)種抑(yi)(yi)(yi)制(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)對(dui)藥(yao)(yao)(yao)(yao)物暴(bao)(bao)露(lu)量(liang)的(de)(de)(de)(de)影響(xiang)之前，非常(chang)重要的(de)(de)(de)(de)一點是(shi)首先應確定各個(ge)(ge)CYP抑(yi)(yi)(yi)制(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)單(dan)(dan)個(ge)(ge)給藥(yao)(yao)(yao)(yao)的(de)(de)(de)(de)作用(yong)并根據(ju)計算機模擬方法估計同時使用(yong)多(duo)(duo)種抑(yi)(yi)(yi)制(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)的(de)(de)(de)(de)綜合(he)(he)抑(yi)(yi)(yi)制(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)效果(guo)。基于安(an)全考慮(lv)，與多(duo)(duo)種抑(yi)(yi)(yi)制(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)聯合(he)(he)使用(yong)以評(ping)價系統暴(bao)(bao)露(lu)量(liang)倍增的(de)(de)(de)(de)研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)，應當使用(yong)較低劑(ji)(ji)量(liang)的(de)(de)(de)(de)試驗藥(yao)(yao)(yao)(yao)。
對主要CYP酶以及CYP酶對攝取/外排藥物的(de)(de)轉運體同(tong)時產生抑制作用的(de)(de)影響與多種CYP抑制劑有同(tong)樣的(de)(de)意義。例如，伊曲康唑和吉非貝齊合用時對瑞格列(lie)奈系統(tong)暴露量(liang)(AUC)的(de)(de)顯(xian)著影響可能由于酶和轉運蛋(dan)白的(de)(de)集合效應。
3.試驗藥為(wei)P-糖蛋(dan)白的抑制(zhi)劑或(huo)誘導劑
在測試(shi)試(shi)驗(yan)藥是否為P-gp抑(yi)制劑(ji)或(huo)誘導劑(ji)的試(shi)驗(yan)中，選擇地(di)高辛或(huo)其他已知的P-gp底物是恰當的。
4.試驗藥為P-糖蛋(dan)白底物
在測試試驗藥的轉運是(shi)否會(hui)被抑(yi)(yi)制或誘導(dao)(作(zuo)為(wei)(wei)P-gp的底物)的試驗中，應(ying)對(dui)P-gp抑(yi)(yi)制劑(如利托納韋(wei)、環孢菌(jun)素或維拉帕米)或誘導(dao)劑(如利福平)進行研(yan)究(jiu)。當藥物同時(shi)也是(shi)CYP3A底物時(shi)，需用兼為(wei)(wei)P-gp和(he)CYP3A的強效抑(yi)(yi)制劑(如利托納韋(wei))進行抑(yi)(yi)制作(zuo)用研(yan)究(jiu)。
5.試驗藥為其他轉運(yun)體底物
在(zai)測試試驗藥的(de)(de)體內處置被(bei)抑制(zhi)(zhi)或(huo)誘導的(de)(de)可能性時(如(ru)非P-gp的(de)(de)底物，或(huo)除了為(wei)P-gp的(de)(de)底物外(wai)，還(huan)是其他(ta)轉(zhuan)運體的(de)(de)底物)，可適當使用(yong)某(mou)種多種轉(zhuan)運體(如(ru)P-gp、OATP)的(de)(de)抑制(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)，如(ru)環孢(bao)菌素。新近有(you)關轉(zhuan)運體底物藥物(非P-gp的(de)(de)底物，或(huo)除了為(wei)P-gp的(de)(de)底物外(wai)，還(huan)是其他(ta)轉(zhuan)運體的(de)(de)底物)的(de)(de)相互作用(yong)研究還(huan)包(bao)括(kuo)某(mou)些HMG Co-A還(huan)原(yuan)酶抑制(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)，如(ru)瑞(rui)舒伐(fa)他(ta)汀和普(pu)伐(fa)他(ta)汀。
(四)給(gei)藥途徑(jing)
代謝相(xiang)關的(de)(de)(de)(de)藥(yao)物(wu)相(xiang)互作(zuo)用(yong)研(yan)究中(zhong)給(gei)藥(yao)途(tu)徑(jing)很重要。一般應(ying)(ying)選(xuan)擇計劃(hua)用(yong)于臨床的(de)(de)(de)(de)給(gei)藥(yao)途(tu)徑(jing)。當(dang)研(yan)究藥(yao)物(wu)被(bei)開發成多種給(gei)藥(yao)途(tu)徑(jing)時，是(shi)否有必要針對(dui)所有給(gei)藥(yao)途(tu)徑(jing)進(jin)(jin)行(xing)代謝相(xiang)關的(de)(de)(de)(de)藥(yao)物(wu)相(xiang)互作(zuo)用(yong)研(yan)究，應(ying)(ying)當(dang)根(gen)據(ju)預期的(de)(de)(de)(de)相(xiang)互作(zuo)用(yong)機制以及相(xiang)對(dui)應(ying)(ying)的(de)(de)(de)(de)原形藥(yao)物(wu)和(he)代謝物(wu)的(de)(de)(de)(de)濃度-時間(jian)曲線的(de)(de)(de)(de)類似性而決(jue)定。如果將(jiang)來只銷售(shou)口服劑型藥(yao)物(wu)，那么一般情(qing)況下(xia)不需要進(jin)(jin)行(xing)與靜脈注(zhu)射(she)制劑相(xiang)互作(zuo)用(yong)的(de)(de)(de)(de)研(yan)究;當(dang)然從(cong)口服藥(yao)物(wu)和(he)靜脈注(zhu)射(she)藥(yao)物(wu)研(yan)究所得的(de)(de)(de)(de)信(xin)息(xi)對(dui)于了解在藥(yao)物(wu)相(xiang)互作(zuo)用(yong)的(de)(de)(de)(de)總體(ti)效應(ying)(ying)中(zhong)，吸收(shou)和(he)/或系統前清除率對(dui)相(xiang)互作(zuo)用(yong)效應(ying)(ying)的(de)(de)(de)(de)相(xiang)對(dui)貢獻率的(de)(de)(de)(de)大小可能(neng)是(shi)很有用(yong)的(de)(de)(de)(de)。有時，某些給(gei)藥(yao)途(tu)徑(jing)可能(neng)會(hui)減少信(xin)息(xi)的(de)(de)(de)(de)有用(yong)性。例如，如果腸內CYP3A活性可以明顯改變底物(wu)的(de)(de)(de)(de)生物(wu)利(li)用(yong)度，那么底物(wu)的(de)(de)(de)(de)靜脈給(gei)藥(yao)就不可能(neng)顯示(shi)出底物(wu)藥(yao)物(wu)的(de)(de)(de)(de)相(xiang)互作(zuo)用(yong)。將(jiang)已批準藥(yao)物(wu)用(yong)作(zuo)底物(wu)或相(xiang)互作(zuo)用(yong)藥(yao)物(wu)時，給(gei)藥(yao)途(tu)徑(jing)取決(jue)于當(dang)前的(de)(de)(de)(de)上(shang)市(shi)制劑。
(五)劑量選擇
對(dui)于(yu)底物(wu)(試(shi)(shi)驗藥(yao)(yao)(yao)或已批準(zhun)藥(yao)(yao)(yao)物(wu))和相互作用藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(試(shi)(shi)驗藥(yao)(yao)(yao)或已批準(zhun)藥(yao)(yao)(yao)物(wu))所(suo)進(jin)(jin)行(xing)的(de)(de)(de)試(shi)(shi)驗應當以(yi)最(zui)大的(de)(de)(de)可能性發現(xian)相互作用。建議(yi)采用試(shi)(shi)驗計劃中(zhong)或已批準(zhun)的(de)(de)(de)相互作用藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(作為(wei)抑制劑(ji)(ji)或誘導(dao)劑(ji)(ji))的(de)(de)(de)最(zui)大劑(ji)(ji)量和最(zui)短給藥(yao)(yao)(yao)間隔。例如，當使(shi)(shi)(shi)用酮康唑作為(wei)CYP3A抑制劑(ji)(ji)時，選(xuan)擇以(yi)400 mg/天的(de)(de)(de)劑(ji)(ji)量、給藥(yao)(yao)(yao)數天，就(jiu)比(bi)使(shi)(shi)(shi)用較低的(de)(de)(de)劑(ji)(ji)量更好。當使(shi)(shi)(shi)用利福平作為(wei)誘導(dao)劑(ji)(ji)時，選(xuan)擇以(yi)600 mg/天的(de)(de)(de)劑(ji)(ji)量、給藥(yao)(yao)(yao)數天，就(jiu)比(bi)使(shi)(shi)(shi)用較低的(de)(de)(de)劑(ji)(ji)量更好。出(chu)于(yu)安全(quan)性的(de)(de)(de)原因，在(zai)(zai)某些(xie)情(qing)況下，建議(yi)在(zai)(zai)研(yan)究(jiu)中(zhong)使(shi)(shi)(shi)用低于(yu)臨床所(suo)用量的(de)(de)(de)劑(ji)(ji)量。此種情(qing)況下，申請人應在(zai)(zai)方案和研(yan)究(jiu)報(bao)告(gao)中(zhong)對(dui)因使(shi)(shi)(shi)用較低劑(ji)(ji)量導(dao)致試(shi)(shi)驗檢測藥(yao)(yao)(yao)物(wu)相互作用的(de)(de)(de)靈(ling)敏度受限進(jin)(jin)行(xing)討論。
(六)研究(jiu)終(zhong)點
藥(yao)動學參數變化(hua)可用(yong)(yong)于評估藥(yao)物相互(hu)作用(yong)(yong)在(zai)臨床上的重要性。充分了解一般人群或(huo)特殊人群中(zhong)預期的與非預期的藥(yao)物效(xiao)應中(zhong)，劑量/濃(nong)度及(ji)濃(nong)度/效(xiao)應之(zhi)間(jian)的關系將有助(zhu)于解釋這些(xie)研(yan)究的結果。在(zai)某些(xie)情況下，除了藥(yao)動學測(ce)定(ding)/參數以外，還(huan)可使(shi)用(yong)(yong)藥(yao)效(xiao)學終點(dian)，例如INR測(ce)定(ding)(當(dang)研(yan)究華法林相互(hu)作用(yong)(yong)時)或(huo)QT間(jian)期測(ce)定(ding)。
1.藥(yao)動(dong)學終(zhong)點
在(zai)(zai)每項研(yan)(yan)究(jiu)中(zhong)，應(ying)獲得的(de)(de)(de)底(di)物(wu)(wu)藥(yao)(yao)(yao)(yao)動(dong)學的(de)(de)(de)指(zhi)(zhi)(zhi)標(biao)(biao)(biao)和(he)參數(shu)(shu)如(ru)下：(1)暴露(lu)量(liang)指(zhi)(zhi)(zhi)標(biao)(biao)(biao)如(ru)AUC、Cmax、達(da)(da)到最大(da)血藥(yao)(yao)(yao)(yao)濃度的(de)(de)(de)時(shi)間(Tmax)和(he)其(qi)(qi)他適(shi)宜(yi)的(de)(de)(de)指(zhi)(zhi)(zhi)標(biao)(biao)(biao);(2)藥(yao)(yao)(yao)(yao)動(dong)學參數(shu)(shu)如(ru)清除率、分布容積和(he)半衰期(qi)。某(mou)些情(qing)況下，這些指(zhi)(zhi)(zhi)標(biao)(biao)(biao)對于(yu)抑制劑或(huo)誘導劑也(ye)可能(neng)(neng)有用，特別是(shi)(shi)評估兩個研(yan)(yan)究(jiu)藥(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)之(zhi)間可能(neng)(neng)的(de)(de)(de)相(xiang)互作(zuo)用的(de)(de)(de)研(yan)(yan)究(jiu)。其(qi)(qi)他的(de)(de)(de)指(zhi)(zhi)(zhi)標(biao)(biao)(biao)可能(neng)(neng)有助于(yu)藥(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)在(zai)(zai)穩(wen)態(tai)時(shi)的(de)(de)(de)研(yan)(yan)究(jiu)(比如(ru)谷(gu)濃度)，以(yi)證(zheng)明用藥(yao)(yao)(yao)(yao)方法在(zai)(zai)相(xiang)互作(zuo)用發(fa)生之(zhi)前和(he)期(qi)間足以(yi)達(da)(da)到接近穩(wen)態(tai)的(de)(de)(de)水平(ping)。在(zai)(zai)某(mou)些情(qing)況下，對于(yu)劑量(liang)、血藥(yao)(yao)(yao)(yao)濃度水平(ping)和(he)效(xiao)應(ying)之(zhi)間相(xiang)互關系(xi)的(de)(de)(de)理解可能(neng)(neng)使(shi)得人們尤其(qi)(qi)關注(zhu)某(mou)些藥(yao)(yao)(yao)(yao)動(dong)學指(zhi)(zhi)(zhi)標(biao)(biao)(biao)和(he)/或(huo)參數(shu)(shu)。例(li)如(ru)，如(ru)果(guo)(guo)臨床結(jie)(jie)果(guo)(guo)與達(da)(da)峰濃度密切相(xiang)關(如(ru)腎上腺素受體激(ji)動(dong)藥(yao)(yao)(yao)(yao)的(de)(de)(de)心動(dong)過速作(zuo)用)，此時(shi)選(xuan)擇(ze)Cmax或(huo)其(qi)(qi)他早期(qi)暴露(lu)量(liang)指(zhi)(zhi)(zhi)標(biao)(biao)(biao)就是(shi)(shi)最恰(qia)當的(de)(de)(de)。相(xiang)反，如(ru)果(guo)(guo)臨床結(jie)(jie)果(guo)(guo)與吸(xi)收程度的(de)(de)(de)相(xiang)關性(xing)更大(da)，那么就應(ying)該首選(xuan)AUC。采樣頻率應(ying)該足以(yi)能(neng)(neng)夠準(zhun)確測定(ding)原形藥(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)和(he)代謝(xie)產物(wu)(wu)相(xiang)關指(zhi)(zhi)(zhi)標(biao)(biao)(biao)和(he)/或(huo)參數(shu)(shu)。對于(yu)底(di)物(wu)(wu)(無論是(shi)(shi)試驗藥(yao)(yao)(yao)(yao)還是(shi)(shi)已(yi)批準(zhun)藥(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu))，測定(ding)其(qi)(qi)重要活性(xing)代謝(xie)產物(wu)(wu)的(de)(de)(de)藥(yao)(yao)(yao)(yao)動(dong)學均很重要。
2.藥效學終點(dian)
通常情況下，測(ce)定藥(yao)(yao)(yao)代動(dong)力(li)學(xue)(xue)就足以進行藥(yao)(yao)(yao)物(wu)相(xiang)互作(zuo)用(yong)研(yan)(yan)(yan)究(jiu)，但藥(yao)(yao)(yao)效(xiao)學(xue)(xue)的(de)(de)測(ce)定有(you)時也能提供額外的(de)(de)有(you)用(yong)信息。當(dang)受關(guan)注(zhu)的(de)(de)底(di)物(wu)的(de)(de)研(yan)(yan)(yan)究(jiu)終點(dian)的(de)(de)藥(yao)(yao)(yao)代動(dong)力(li)學(xue)(xue)/藥(yao)(yao)(yao)效(xiao)學(xue)(xue)關(guan)系尚未建立(li)時，或(huo)當(dang)藥(yao)(yao)(yao)效(xiao)學(xue)(xue)變化現象并(bing)非僅(jin)僅(jin)是因藥(yao)(yao)(yao)動(dong)學(xue)(xue)相(xiang)互作(zuo)用(yong)所導致(如(ru)奎尼丁和三環抗抑郁藥(yao)(yao)(yao)對(dui)QT間(jian)期的(de)(de)疊加作(zuo)用(yong))時，需要進行藥(yao)(yao)(yao)效(xiao)學(xue)(xue)測(ce)定。大(da)(da)多數情況下，當(dang)將已(yi)批(pi)準藥(yao)(yao)(yao)物(wu)作(zuo)為研(yan)(yan)(yan)究(jiu)中的(de)(de)底(di)物(wu)時，應該從其(qi)他數據中獲知(zhi)由于藥(yao)(yao)(yao)物(wu)相(xiang)互作(zuo)用(yong)使(shi)底(di)物(wu)暴露量(liang)(Cmax、AUC)變化而造成其(qi)對(dui)藥(yao)(yao)(yao)效(xiao)學(xue)(xue)的(de)(de)影(ying)響。如(ru)果需要進行藥(yao)(yao)(yao)代動(dong)力(li)學(xue)(xue)/藥(yao)(yao)(yao)效(xiao)學(xue)(xue)研(yan)(yan)(yan)究(jiu)，一般需要比經典藥(yao)(yao)(yao)代研(yan)(yan)(yan)究(jiu)規模(mo)更大(da)(da)的(de)(de)研(yan)(yan)(yan)究(jiu)(如(ru)QT間(jian)期作(zuo)用(yong)研(yan)(yan)(yan)究(jiu))。
(七)樣(yang)本量和(he)統計學考慮
藥物相互(hu)作用研究的(de)目的(de)是為了測定在相互(hu)作用藥物存在的(de)情(qing)況(kuang)下(xia)，底物暴露量是否(fou)會出現增加或降低(di)。如影響存在，則需(xu)要通過對藥代動力學/藥效學關系(xi)的(de)理解，對Cmax和AUC變(bian)化的(de)意義(yi)進行(xing)評估(gu)。
藥(yao)(yao)物(wu)相互(hu)作用研(yan)究(jiu)結(jie)果(guo)應以在含(han)有(you)(you)相互(hu)作用藥(yao)(yao)物(wu)(S+I)、不含(han)相互(hu)作用藥(yao)(yao)物(wu)(只有(you)(you)S)情況下觀察到的(de)(de)(de)藥(yao)(yao)動(dong)學指標(biao)的(de)(de)(de)幾(ji)何平均數比(bi)值的(de)(de)(de)90%置(zhi)信(xin)區間(jian)進行(xing)報告。置(zhi)信(xin)區間(jian)對觀察到的(de)(de)(de)S+I及單獨S情況下系(xi)統暴露(lu)量(liang)指標(biao)比(bi)值的(de)(de)(de)分布提供了一種估計，也是對這(zhe)種相互(hu)作用強度的(de)(de)(de)概(gai)率估計。相比(bi)之下，這(zhe)些研(yan)究(jiu)不適于進行(xing)顯(xian)著性檢(jian)驗(yan)，這(zhe)是由于較(jiao)小(xiao)的(de)(de)(de)、持續出現的(de)(de)(de)系(xi)統暴露(lu)量(liang)差異在統計學上(shang)(shang)可(ke)能具(ju)有(you)(you)顯(xian)著意(yi)義(p < 0.05)，但在臨床上(shang)(shang)可(ke)能不相關。
當存在具有潛在重要(yao)的(de)(de)藥(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)相互作用(如比較結果(guo)(guo)表明(ming)(S+I)時系統(tong)暴露量指標(biao)增大(da)兩倍(某些NTR藥(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)會稍小)或(huo)更(geng)大(da))時，申請(qing)人應(ying)根(gen)據研究中(zhong)(zhong)試(shi)(shi)驗藥(yao)(yao)(yao)(yao)或(huo)已(yi)批準藥(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)劑量-效(xiao)應(ying)和/或(huo)藥(yao)(yao)(yao)(yao)代(dai)動(dong)力學(xue)/藥(yao)(yao)(yao)(yao)效(xiao)學(xue)關系，對藥(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)相互作用的(de)(de)臨(lin)床意(yi)義提供特(te)定的(de)(de)建議。對于一個新藥(yao)(yao)(yao)(yao)來說，比較困難(nan)的(de)(de)問題是評價試(shi)(shi)驗藥(yao)(yao)(yao)(yao)作為(wei)底物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)藥(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)相互作用影響。對于試(shi)(shi)驗藥(yao)(yao)(yao)(yao)具有的(de)(de)抑制或(huo)誘(you)導作用，可將研究的(de)(de)主要(yao)結果(guo)(guo)加(jia)入(ru)至其他藥(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)產品說明(ming)書中(zhong)(zhong)抑制劑或(huo)誘(you)導劑的(de)(de)列表中(zhong)(zhong)。藥(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)相互作用的(de)(de)信息將成為(wei)研究結果(guo)(guo)報告、以(yi)及作為(wei)試(shi)(shi)驗藥(yao)(yao)(yao)(yao)或(huo)已(yi)批準藥(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)藥(yao)(yao)(yao)(yao)品說明(ming)書中(zhong)(zhong)劑量、給藥(yao)(yao)(yao)(yao)方案調整、注(zhu)意(yi)事(shi)項(xiang)、警告、或(huo)禁忌證(zheng)有關建議內容的(de)(de)依據。
申(shen)請人可能希望(wang)在(zai)(zai)藥品(pin)說明書上做一預(yu)計不(bu)會發(fa)生(sheng)藥物相(xiang)互(hu)作(zuo)(zuo)用(yong)的(de)(de)特定聲(sheng)明。在(zai)(zai)這些情況下，申(shen)請人最好能對(dui)藥物相(xiang)互(hu)作(zuo)(zuo)用(yong)推薦特定的(de)(de)無(wu)效范(fan)圍(wei)或臨(lin)(lin)床(chuang)等效性區間。無(wu)效范(fan)圍(wei)表示在(zai)(zai)此(ci)區間內(nei)，系統暴露(lu)量(liang)的(de)(de)變(bian)化不(bu)具有(you)臨(lin)(lin)床(chuang)意義。
定義(yi)無效范(fan)圍(wei)的方(fang)法有兩(liang)種：
方法1：無效(xiao)范圍是依據(ju)人(ren)群(組(zu))平均劑量和/或(huo)濃度-效(xiao)應關系、藥(yao)(yao)(yao)代動力學/藥(yao)(yao)(yao)效(xiao)學模型和其他可獲得的(de)底物藥(yao)(yao)(yao)物信(xin)息以(yi)確定因無臨床(chuang)意義的(de)藥(yao)(yao)(yao)物相互作用(yong)導致的(de)差異程(cheng)度。如果藥(yao)(yao)(yao)物-藥(yao)(yao)(yao)物相互作用(yong)研究的(de)系統暴(bao)露(lu)量指(zhi)標的(de)90%置信(xin)區(qu)間完全落在無效(xiao)區(qu)間內(nei)，申請人(ren)可以(yi)得出結論，認(ren)為不會發(fa)生(sheng)有(you)臨床(chuang)意義的(de)藥(yao)(yao)(yao)物相互作用(yong)。
方(fang)法2：在沒有方(fang)法1所(suo)定(ding)義(yi)(yi)的(de)無(wu)效范(fan)(fan)圍情況下，對于(yu)試(shi)驗(yan)(yan)中使用的(de)試(shi)驗(yan)(yan)藥(yao)和已(yi)批準(zhun)藥(yao)物，申(shen)請(qing)人可以采用無(wu)效范(fan)(fan)圍的(de)默(mo)認值(zhi)，即80%～125%。當系統(tong)暴露量(liang)比值(zhi)的(de)90%置信區間(jian)完(wan)全落(luo)在80%～125%范(fan)(fan)圍內時，通常可以認為未出(chu)現(xian)有臨床意義(yi)(yi)的(de)差異。然而，這是一個非(fei)常保守的(de)標準(zhun)，需要對足夠的(de)樣本進行研究，以符合該標準(zhun)。
對(dui)于一個(ge)特定的藥物(wu)相(xiang)互作(zuo)用研究，受試(shi)者數量的選擇將取決(jue)于以下因(yin)素：可檢測或剔除其(qi)藥物(wu)相(xiang)互作(zuo)用具有臨床意義效應(ying)的最(zui)小值(zhi)、個(ge)體間(jian)和個(ge)體內在藥動學指標(biao)的差異、以及尚(shang)未認識到的其(qi)他(ta)因(yin)素或來源的差異性。
五、對產品說(shuo)明(ming)書的(de)相應要求
有(you)(you)關藥物(wu)(wu)的代(dai)(dai)(dai)(dai)謝途徑、代(dai)(dai)(dai)(dai)謝產(chan)物(wu)(wu)和(he)藥代(dai)(dai)(dai)(dai)動力(li)學(xue)相(xiang)(xiang)(xiang)互(hu)作用(yong)(yong)的所有(you)(you)信息(xi)應(ying)放在產(chan)品(pin)說明書中(zhong)(zhong)臨(lin)(lin)床藥理學(xue)部分的藥代(dai)(dai)(dai)(dai)動力(li)學(xue)內(nei)容(rong)中(zhong)(zhong)。藥物(wu)(wu)代(dai)(dai)(dai)(dai)謝和(he)相(xiang)(xiang)(xiang)互(hu)作用(yong)(yong)的臨(lin)(lin)床后果信息(xi)應(ying)酌(zhuo)情(qing)放在用(yong)(yong)法用(yong)(yong)量(liang)、藥物(wu)(wu)相(xiang)(xiang)(xiang)互(hu)作用(yong)(yong)、注意事項(xiang)(xiang)、禁(jin)忌癥(zheng)、或(huo)警告(gao)部分中(zhong)(zhong)。當(dang)某(mou)一章節已包括(kuo)了臨(lin)(lin)床后果的信息(xi)時，在其(qi)他(ta)的章節內(nei)就沒有(you)(you)必要(yao)重(zhong)復，而只須適(shi)當(dang)注釋。當(dang)根據(ju)代(dai)(dai)(dai)(dai)謝途徑或(huo)相(xiang)(xiang)(xiang)互(hu)作用(yong)(yong)研(yan)究數(shu)據(ju)需要(yao)對劑(ji)量(liang)調整、禁(jin)忌證、或(huo)警告(gao)(如應(ying)避免合(he)并用(yong)(yong)藥)提出建(jian)議(yi)(yi)時，這(zhe)些建(jian)議(yi)(yi)應(ying)該(gai)包括(kuo)在用(yong)(yong)法用(yong)(yong)量(liang)、注意事項(xiang)(xiang)、禁(jin)忌癥(zheng)、或(huo)警告(gao)部分中(zhong)(zhong)。
在某些情況下，可(ke)(ke)列舉一些不含本藥的臨(lin)床研究信息(xi)，并說明本藥物(wu)(wu)預期可(ke)(ke)獲(huo)得相(xiang)(xiang)似結果(guo)。例(li)如，如果(guo)藥物(wu)(wu)被測定為CYP3A強效抑制(zhi)劑(ji)，則無需對(dui)所有CYP3A底(di)物(wu)(wu)進行試(shi)驗后方(fang)可(ke)(ke)對(dui)與(yu)CYP3A敏感底(di)物(wu)(wu)和(he)具(ju)有較(jiao)窄治(zhi)療范圍的CYP3A底(di)物(wu)(wu)的相(xiang)(xiang)互作用提出警(jing)告(gao)。根(gen)據底(di)物(wu)(wu)試(shi)驗的實際(ji)結果(guo)，就(jiu)可(ke)(ke)以在說明書(shu)中對(dui)所有敏感及(ji)具(ju)有較(jiao)窄治(zhi)療范圍的底(di)物(wu)(wu)使用相(xiang)(xiang)同(tong)的產品提出警(jing)告(gao)。
如果(guo)藥(yao)物(wu)被確定為(wei)CYP3A敏(min)感底(di)物(wu)或具(ju)有(you)較窄(zhai)治(zhi)療范圍的CYP3A底(di)物(wu)，則(ze)無需(xu)使用(yong)所(suo)有(you)強(qiang)效(xiao)或中效(xiao)CYP3A抑制(zhi)劑(ji)進行(xing)試驗(yan)(yan)來(lai)警(jing)告與強(qiang)效(xiao)或中效(xiao)CYP3A抑制(zhi)劑(ji)的相互作(zuo)(zuo)用(yong)。如果(guo)其(qi)代謝途徑(jing)主要是通(tong)過CYP3A，則(ze)可在未對其(qi)進行(xing)任(ren)何實際(ji)試驗(yan)(yan)研究的情況下寫入說明書(shu)。同樣，如果(guo)藥(yao)物(wu)被確定為(wei)CYP3A敏(min)感底(di)物(wu)或具(ju)有(you)較窄(zhai)治(zhi)療范圍的CYP3A底(di)物(wu)，則(ze)無需(xu)使用(yong)所(suo)有(you)CYP3A誘(you)導劑(ji)進行(xing)試驗(yan)(yan)以警(jing)告與CYP3A誘(you)導劑(ji)的相互作(zuo)(zuo)用(yong)。
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