臨床試驗終點(End Point)服務于不同的研究目的。在傳統的腫瘤藥物的研發中，早期的目的是評價安全性以及藥物的生物活性，如腫瘤縮小。后期的有效性研究通常評價藥物是否能提供臨床獲益，例如生存期延長或癥狀改善等。
用于支持藥物批準的臨床試驗終點通常應當是反映臨床獲益的指標。在腫瘤領域，生存期改善被認為是評估某種藥物臨床獲益的合理標準。在20世紀70年代，通常以影像檢查或體檢等腫瘤評估方法測得的客觀緩解率(Objective Response Rate ,ORR)為依據批準抗腫瘤藥物上市。在隨后的數十年里，逐漸認識到抗腫瘤藥物的審批應該基于更直接的臨床獲益證據，如生存期改善、患者生活質量提高、體力狀況或腫瘤相關癥狀減輕等。這些臨床獲益很多時候并不能通過客觀緩解率或與其相關的指標進行預測。
當某種藥物用于治療嚴重或威脅生命的疾病、對現有治療有明顯改進、或填補治療空白時，在一定條件下可采用替代終點(Surrogate End Point)支持該藥物的上市申請。這些替代終點可能不像血壓或血清膽固醇這類經過充分驗證的指標,但可能能合理預測臨床獲益。此種情況下，申請人必須承諾進行上市后臨床試驗以確證該藥物的實際臨床獲益。如果上市后研究不能證明該藥的臨床獲益，或者申請人未按要求進行承諾的上市后研究，則國家食品藥品監督管理局(以下簡稱SFDA)可將該藥物從市場中撤出。
本指導原則的目的是為申請人開展抗腫瘤藥物臨床試驗終點指標的選擇提供參考，以使其符合某種藥物上市申請的有效性評價要求。本指導原則主要適用于國內、外均未上市的抗腫瘤新化合物的臨床試驗研究，新生物制品也可參考部分內容。本指導原則中僅討論用于治療腫瘤患者的藥物的終點,未討論用于預防或降低腫瘤發生率的藥物的終點。
二、關于臨床試驗終點的一般性考慮
本節回顧了抗腫瘤藥物研發中的一般性問題。對常用的抗腫瘤藥物臨床試驗終點進行了探討，并對采用了這些終點的腫瘤臨床試驗設計中的相關問題進行了討論。本節中將討論的臨床試驗終點包括總生存期(Overall Survival ,OS)、基于腫瘤測量的終點如無病生存期(Disease-Free Survival ,DFS)、ORR、完全緩解(Complete Response, CR)、疾病進展時間(Time to Progression ,TTP)、無進展生存期(Progression-Free Survival ,PFS)和基于癥狀評價的終點。(一)總生存期
總生存期定義為從隨機化開始到因各種原因導致病人死亡之間的時間，且是按意向治療人群(ITT)計算。這個終點精確可測，并有死亡日期提供依據。在終點評估時不會出現偏倚。生存期是迄今為止評價抗腫瘤藥物最可靠的臨床試驗終點，當研究能充分評價生存期時，它通常是首選終點。
總生存期應在隨機對照研究中評價。對于這類時間依賴性終點(例如OS、PFS)的歷史研究中的數據極少可信。歷史研究中對照組和目前治療組間除使用藥物治療不同外，其他因素的差異還包括病例的選擇、影像技術或支持治療的改善，都將導致結果出現顯著差別。隨機化研究通過進行直接結果的比較，可將這些差別最小化。如果藥物的毒性可以接受，總生存期顯著的改善可視為有臨床意義，通常能支持新藥的上市批準。
生存期研究實施和分析中存在的困難包括大型試驗隨訪期較長，以及隨后的抗腫瘤治療可能會混淆生存期的分析。
(二)基于腫瘤測量的臨床試驗終點
在本節，將討論幾種基于腫瘤測量的臨床試驗終點。這些終點包括無病生存期(DFS)、客觀緩解率(ORR)、疾病進展時間(TTP)、無進展生存期(PFS)和治療失敗時間(TTF)。所有時間依賴性終點的數據收集和處理均基于間接的評價、計算或估算(如腫瘤的測量)。關于無進展生存期數據收集和分析的討論見附3。
當選擇基于腫瘤測量的臨床試驗終點時，應針對該終點在抗腫瘤藥物臨床獲益評價中的不確定性和偏倚進行評估。在不同的腫瘤試驗中，研究者對腫瘤測量的精確性相差甚遠。此外，如果腫瘤沒有明確邊界(例如惡性間皮瘤、胰腺癌和腦瘤)，使用腫瘤測量方法獲得的緩解率可能是不精確的。藥物上市申請時如果采用基于腫瘤測量的臨床試驗終點作為有效性的唯一證據，那么通常應提供來自第二個試驗得到的確鑿證據。
如果主要研究終點是選擇基于腫瘤測量的終點指標(如PFS或ORR)，通常應由對研究治療分配處于盲態的獨立終點審查委員會驗證該終點指標的評價(見附4)。如果試驗本身未設盲時，這種由獨立的第三方進行的盲態下的測量特別重要。SFDA可能會抽查部分資料進行監察以核實獨立終點審查委員會的審閱程序。其他關于資料收集的細節見附件1。當隨機研究采用盲法(除非發生不良事件使得研究實際上已被揭盲)或者在大型隨機研究中效應值是穩健的，并且敏感性分析證明未發現觀察者的偏倚(尤其是針對DFS)，基于腫瘤測量的終點指標評價(尤其是PFS或DFS)可不需要進行集中獨立審核。
1.無病生存期
無病生存期(DFS)通常定義為患者從隨機分組開始到出現腫瘤復發或由任何原因引起死亡之間的時間。該終點最常用于根治性手術或放療后的輔助治療的研究。如果某些疾病(例如血液腫瘤)在大部分患者化療后達到完全緩解時，DFS也可以作為一個重要終點。盡管在大多數輔助治療的情況下，總生存期仍然是一個傳統的終點指標，但是當生存期延長而使得選擇生存期為臨床試驗終點不現實的時候，DFS可以作為一個重要的終點指標。目前DFS已經成為乳腺癌輔助性激素治療、結腸癌輔助治療、以及乳腺癌的輔助性細胞毒治療的主要審批基礎。無疾病生存期可以是臨床獲益的替代終點或者可以為臨床獲益提供直接證據。這一決定取決于療效大小、風險-效益關系以及疾病情況。
如果將DFS作為一個可能終點，需要考慮的重要問題包括估計的療效大小和已經證明的標準治療方法的獲益。試驗方案應詳細說明DFS的定義以及隨訪研究和隨訪的時間安排。許多原因可能導致計劃外評價，各試驗組之間計劃外評價的頻率、時間和原因存在差異，而這些差異可能會導致偏倚。如果可行，可通過研究者和患者的雙盲操作，使這種潛在的偏倚最小化。可以通過對隨訪期間事件發生的總數(不管事件發生的時間)進行比較分析，從而評估由于計劃外的評價而產生的可能偏倚影響。
無病生存期的定義可能比較復雜，尤其是當死亡發生而沒有預先對腫瘤進展情況進行記錄時。這些事件可記錄為疾病復發，或作為刪失的事件。盡管所有關于死亡的統計分析方法均有一定的局限性，但將所有原因導致的死亡均認為是由疾病復發所致可以將偏倚降至最低。這種定義的局限性在于高估了DFS，尤其是對于長期失訪后死亡的患者。如果在各研究組中長期隨訪的頻率不一致或是因為藥物毒性而產生的非隨機脫落，將會產生偏倚。某些分析將腫瘤相關死亡認為是DFS事件，并刪失了非癌癥死亡病例，這種方法可能在判斷死亡原因時產生偏倚。另外，任何刪失患者的方法(無論是針對死亡還是末次隨訪)都會認為被刪失的患者與未被刪失的患者具有相同的復發風險。
2.疾病進展時間和無進展生存期
疾病進展時間(TTP)和無進展生存期(PFS),TTP定義為從隨機分組開始至出現腫瘤客觀進展之間的時間;TTP不包括死亡。PFS定義為從隨機分組開始至出現腫瘤客觀進展或死亡之間的時間。關于腫瘤進展的明確定義非常重要，應在方案中進行詳細描述。
2.1 TTP和PFS
與TTP相比，PFS是更常選用的替代終點。因為PFS包括死亡，更好地反映了受試藥物的毒副作用，因此與總生存期有更好的相關性。在對TTP的分析中，無論是在死亡時還是相對較早的隨訪期間，死亡均被刪失(試驗中的非隨機脫落)。PFS可假設患者的死亡與腫瘤進展有著隨機的聯系。然而，當大多數死亡與癌癥不相關的情況下，TTP也可以是一個合適的終點指標。
2.2 PFS作為支持藥物審批的終點
上表列出了用PFS作為支持抗癌藥物審批終點的優點和缺點。PFS反映了腫瘤的生長，又可以在證實生存期獲益之前進行評價。不會受到后續治療的混淆。對于預定的樣本量，PFS受到的影響可大于總生存期受到的影響。然而對于許多不同種類的惡性腫瘤來說，正式確認PFS作為生存期的替代終點是比較困難的。通常沒有足夠的數據對生存期和PFS的相關性進行評價。抗腫瘤藥物臨床試驗規模通常較小，已有藥物的生存獲益通常比較小。在不同的抗腫瘤治療試驗中，用于支持審批的PFS終點所起的作用是不同的。無進展生存期的延長是否直接代表臨床獲益或僅是臨床獲益的替代終點，取決于這種新治療方法的療效大小以及與現有治療相比的風險-效益比。
2.3 PFS試驗設計問題
在試驗方案和統計分析計劃(SAP)中應詳細描述評價、測量和分析PFS的方法學。同樣，在試驗方案中仔細對腫瘤進展標準進行定義也很重要。現在還沒有法定標準對腫瘤進展作出定義，申請人可能使用不同的標準，包括RECIST標準。除了公認的PFS標準中列出的大綱，試驗方案和統計分析計劃應增加其他細節。在兩個試驗組中，隨訪和影像學評價必須是均衡的，以避免系統偏倚。研究應盡量采用盲法。如果將患者或研究者評價作為進展終點的一個因素，則設盲顯得尤其重要。至少，應由處于盲態的獨立裁定小組(independent adjudication team，一般包括影像學家和臨床醫師)進行評價。SFDA和申請人應在以下方面提前達成一致意見：
● 研究設計;
● 疾病進展的定義;
● 記錄在CRF表上的數據;
● 統計分析計劃(SAP);
● 缺失數據的處理辦法和數據刪失辦法;
● 如適用，獨立終點審核委員會(IRC)的操作規程(見附件4)。
2.4 PFS的分析
由于有數據缺失等現象，PFS的分析變得比較困難。試驗方案中應針對每位患者對“一個充分的評價隨訪(即，在此次隨訪中完成了所有約定的腫瘤評價)”給予定義。分析計劃應總結比較各治療組的隨訪充分性。方案應詳細說明如何分析不完整和/或缺失的隨訪數據，以及數據刪失的方法。分析計劃應明確說明主要分析，以及一個或多個敏感性分析，以評價結果的可靠性。雖然所有含缺失數據的分析都存在一定問題，但只要敏感性分析和主要分析都支持結論，那么結果就是正確的。評價中應該包括長期失訪患者的死亡人數。這類死亡會造成高估了隨訪較少的組的PFS，從而導致PFS的測定產生偏倚。
由于可以從多個時間、多種來源獲得病情進展數據(包含計劃外隨訪的身體檢查和各種類型的影像學掃描)，因此每次評價隨訪進行的數據收集有必要在隨訪前后限定的較短時間內進行。在較長時間內收集數據時，難以確定事件日期和刪失日期。建議：如果之前不存在缺失的評價，將最早觀察到病情進展的時間標記為進展日期，并將確定無進展的末次影像學評價日期確定為截止日期。附件3提供了一套主要分析或敏感性分析中可用于PFS的表格，建議在Ⅱ期臨床試驗結束后與SFDA討論PFS數據的收集和分析計劃，在專門的方案評估中進行核實。
3.客觀緩解率
客觀緩解率(ORR)是指腫瘤體積縮小達到預先規定值并能維持最低時限要求的患者比例。緩解期通常是指從開始出現療效直至證實出現腫瘤進展的這段時間。一般定義客觀緩解率為完全緩解加上部分緩解之和。客觀緩解率是一種直接衡量藥物抗腫瘤活性的指標，可以在單臂試驗中進行評價。疾病穩定不應該是客觀緩解率的組成部分。疾病穩定可以反映疾病的自然進程，而腫瘤縮小則是直接療效。同樣，疾病穩定可通過TTP或PFS分析進行更精確的評價。如果可能，應采用標準化的指標以確定療效，如RECIST標準。緩解標準應在試驗開始前的方案中提前定義。客觀緩解率的評估包括緩解程度、緩解持續時間以及完全緩解率(沒有可測量到的腫瘤)。
4.治療失敗時間
治療失敗時間(TTF)是一個復合的終點指標，即從隨機化開始到無論何種原因(包括疾病進展、治療毒性和死亡)導致治療終止之間的時間。一個合理的支持審批的終點指標應當能清楚地將有效性和藥物毒性、患者或醫師退出、或患者不耐受區分開，TTF不能將有效性與其他變量進行充分區分。因此，不建議將TTF作為支持藥物批準的終點。
(三)基于癥狀評估的臨床試驗終點
癥狀和體征的改善通常被認為是臨床受益，如體重的增加、疼痛的減輕或止痛藥用量減少等。主要可用于盲法、多數患者有癥狀、無有效治療藥物和較少做影像評估的試驗的療效評價指標。在非盲法試驗中則容易受到主觀因素的影響，導致結果偏倚。當以癥狀和體征的改善作為支持抗腫瘤藥物審批的主要終點時，應當能夠區分是腫瘤相關癥狀的改善還是藥物毒性的減小或缺失。
患者自評結果(Patient Reported Outcome ,PRO)是直接來自患者的關于其健康狀況的報告，而非來自臨床醫生或其他任何人，可作為反映癥狀獲益的恰當評價方法。但有一定局限性，研究者和受試患者報告中可能存在很大差別，問卷信息收集的時間點也會有影響，語言因素也會導致不能準確評估。生活質量評分(Quality of Life, QOL)也可以用來評估與健康相關的生活質量。但應當注意，以QOL來衡量藥物的結果可能只能說明某種藥物相對其他藥物來說毒性較小，但并非其有效性更好。
設計適宜的詳細的評估量表是準確評估藥物作用的基礎，不應僅僅提供“出現或未出現”這樣的數據。用于抗腫瘤藥物臨床試驗效果評價的量表必須經信度(reliabitlity)和效度(validity)分析，且是學術界認可的。量表中各項目的評價應盡可能采用定量或等級來反映觀察項目變化的程度，應盡可能避免采用“是或否”、“出現或未出現”這樣的二分類數據。
由于毒性或腫瘤進展而終止對受試者的評價，導致數據丟失，這種情況在抗腫瘤藥物臨床試驗中較為常見。數據的丟失會導致評價的困難。因此，在試驗方案中應有相應的措施盡可能避免或減少數據的缺失。
1.特定癥狀終點
與“疾病進展時間(TTP)”相似，“癌癥癥狀進展時間(Time to progression of cancer symptoms)”是臨床獲益的直接測量指標而不是替代終點。如上文所述，疾病進展測量中存在的問題(例如評估缺失)同樣存在于“癥狀進展時間”的評估中。在非盲的試驗中可能導致評價偏倚。其次，腫瘤的發展和腫瘤相關癥狀開始之間會出現間隔。往往在達到癥狀終點前，治療就進行了調整，從而混淆了分析結果。此外，許多抗腫瘤藥物的試驗中采用的是腫瘤相關癥狀很輕的患者。而且很難將腫瘤相關癥狀和藥物毒性區分開。
復合癥狀終點的中的某一癥狀指標應當具有相似的臨床重要性，并且其結果不應當僅僅歸因于一個指標。例如，基于復合終點批準用于治療腫瘤骨轉移患者的藥物，與骨骼相關的事件被定義為病理性骨折、骨放射治療、骨外科手術和脊髓壓迫。
選擇恰當的研究人群是證明癥狀方面獲益的關鍵。對于在研究基線時即有癥狀的患者，可利用分類的癥狀緩解分析評價。對于在基線時無癥狀的患者，應分析“首次發生癥狀的時間”。即使患者終止使用研究藥物或開始使用一種新藥，如果隨訪持續到首次出現癥狀，仍可評價癥狀的進展。
2.癥狀數據面臨的問題
數據缺失以及評價不充分可能使癥狀數據的評價更復雜，特別是對于開放性研究而言。因藥物毒性或腫瘤進展而退出研究是癥狀數據丟失的一個原因。理想的情況是，當患者停止治療時應該繼續收集可供分析的信息。基于多樣性考慮，應進行多種癥狀的前瞻性數據收集，并且需要在SAP中詳細說明必要的統計學修正。
(四)生物標志物 (Biomarker)
盡管目前許多生物標志物已經作為臨床觀察腫瘤反應和進展的監測指標，比如CA-125用于卵巢癌，PSA用于前列腺癌的觀察，血液和尿液中異常蛋白水平用于骨髓瘤緩解評價。但尚需要做進一步的研究證實現有測試方法的可靠性，并確定生物標志物改善是否能預測臨床獲益。因此，目前生物標志物不能單獨作為上市批準的依據，SFDA可以接受腫瘤標志物作為復合終點的一個指標。例如在卵巢癌患者中，伴隨CA-125上升的某些特定臨床事件(如體力狀況明顯下降或腸梗阻)可反映患者病情進展。此外，生物標志物還用于確定預后因素、患者選擇，以及在試驗設計中需要考慮的分層因素。提倡保留腫瘤部分組織、體液或血清樣本等以進行相關標志物的研究檢查。
三、考慮
新藥上市必須基于“充分且良好對照的研究”的有效性證據支持。研究必須與一個對照組進行比較，必須就藥物的療效提供足夠充分的評價。用于證明有效性的最可靠的方法是，在盲法隨機對照試驗中，顯示出有統計學意義和臨床意義終點指標的改善。下面我們將討論幾個關于支持藥物上市的抗腫瘤藥物臨床試驗設計的問題。
(一)單臂試驗
在當前沒有其他治療方法的情況下，并且據推測腫瘤的明顯縮小可歸因于試驗藥物，SFDA有時會接受在單臂研究中所觀察到的客觀緩解率和緩解持續時間作為支持審批的證據。例如在急性白血病等疾病中，可以使用緩解率作為支持審批的終點指標，因為在這些疾病中，完全緩解與輸血需求量減少、感染降低和生存期增加相關。因為各種類型腫瘤的自然進程變異性很大，單臂試驗不能充分體現時間-事件終點，如生存期、TTP和PFS。因此如采用時間-事件終點指標時,需要進行隨機對照研究。
(二)非劣效性研究
非劣效性(Non-inferiority)試驗的目的是通過一個預先規定值(非劣效性界值)論證一個新藥的療效不低于標準治療藥物。非劣效性界值是指療效的降低必須在臨床可接受的范圍內，且不得超出陽性對照藥的效果。標準治療藥物必須有明確的臨床獲益(生存獲益)。如果一個新藥的療效低于陽性對照藥療效的程度超出了非劣效界值，則可推斷該新藥是無效的。
非劣效性試驗是基于外部(歷史性)數據確定陽性對照藥物的療效大小。在抗腫瘤藥物試驗中，通常沒有充分數據描述該療效。非劣效性試驗還依賴于一個恒定的假設。該假設包括：歷史研究和當前研究中陽性對照藥的療效是恒定的。陽性對照藥的有效性來源于歷史數據和當前試驗，這一假設包括兩者均具有同樣的患者人群特點、支持治療方法、評價方法。陽性對照藥療效的估計值應基于對歷史研究進行全面的薈萃分析。這些研究應重新證實與安慰劑相比陽性對照藥的有效性。實施非劣效性試驗的困難包括如何評估陽性對照藥療效大小以及確定需要保留的效應值(非劣效界值)。與優效性試驗相比，非劣效性試驗通常需要更多的病例，并且涉及到臨床試驗結果的重現性。此外，后續治療和交叉到陽性對照藥組可以干擾各種非劣效性分析。使用生存期之外的其他終點的非劣效性試驗，對結果的解釋是存有疑問的。
(三)放療保護劑和化療保護劑的試驗設計
放療保護劑和化療保護劑是專門用于減輕放療或化療毒性的藥物。這些藥物的試驗評價通常有兩個目標。一是評價保護劑是否達到預期減輕放療或化療毒性的目的。二是確定保護劑是否危及抗腫瘤療效。可采用替代終點檢驗第二個目的，如客觀緩解率(ORR)或者至腫瘤進展時間(TTP)，而非總生存期。
四、結語
本指導原則的總體原則是幫助申請人選擇上市申請的終點，同時鼓勵申請人在申報支持新藥上市方案的之前和SFDA進行討論，以探討用于支持藥物上市申請的終點和方案設計的可行性。
最后，上市審批并不僅僅取決于臨床試驗設計，還取決于藥物上市申請中所有研究結果和數據。
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