中藥、天然藥物治療女(nv)性更年期(qi)綜合征臨床研(yan)究技術(shu)指導原則
目 錄
一、概述
二、臨床研究要點
（一）試驗(yan)目的
（二(er)）診斷標準
（三）中醫證候
（四）納(na)入(ru)標準(zhun)(zhun)和排除標準(zhun)(zhun)
（五）試驗方法
（六）有效性評(ping)價
（七）安全性評價
三、參考(kao)文獻
四、附(fu)錄
五、著者
中藥、天然藥物治療女性(xing)更年期(qi)綜合征臨床研究(jiu)技術指(zhi)導原則(ze)
一、概述
更年(nian)期是指婦(fu)女(nv)從有生殖(zhi)能(neng)(neng)力(li)到無生殖(zhi)能(neng)(neng)力(li)的(de)過渡階(jie)段。此階(jie)段婦(fu)女(nv)出(chu)現(xian)月(yue)(yue)經改(gai)變，如(ru)月(yue)(yue)經頻發、月(yue)(yue)經量(liang)少、月(yue)(yue)經不規則以及閉經等。同時，更年(nian)期婦(fu)女(nv)因卵(luan)巢內(nei)分(fen)泌功(gong)(gong)能(neng)(neng)的(de)改(gai)變導致內(nei)環境變化，影(ying)響到各器(qi)官系統(tong)功(gong)(gong)能(neng)(neng)性變化，進而表現(xian)出(chu)相應(ying)癥(zheng)(zheng)(zheng)(zheng)狀，如(ru)潮熱、出(chu)汗(han)、頭(tou)痛等血(xue)管舒縮(suo)功(gong)(gong)能(neng)(neng)不穩定(ding)癥(zheng)(zheng)(zheng)(zheng)狀，心(xin)悸、眩暈、失眠、皮膚感覺(jue)異(yi)常等自(zi)主(zhu)神(shen)經功(gong)(gong)能(neng)(neng)不穩定(ding)癥(zheng)(zheng)(zheng)(zheng)狀，抑郁、焦慮、多疑(yi)、自(zi)信心(xin)降低(di)、注(zhu)意力(li)不集中、易激動(dong)、恐怖感甚至癔癥(zheng)(zheng)(zheng)(zheng)發作(zuo)樣癥(zheng)(zheng)(zheng)(zheng)狀等精神(shen)、心(xin)理(li)癥(zheng)(zheng)(zheng)(zheng)狀，等等，稱之為(wei)更年(nian)期綜合征(zheng)。
世界衛生(sheng)組織人類特別規劃(hua)委(wei)員會(hui)(hui)于(yu)1994年在日內瓦(wa)召開的絕(jue)(jue)經(jing)研究(jiu)進展工(gong)作會(hui)(hui)議上建議棄用(yong)“更(geng)(geng)年期”這(zhe)一(yi)術語，并推(tui)薦(jian)使用(yong)絕(jue)(jue)經(jing)前(qian)期、絕(jue)(jue)經(jing)、絕(jue)(jue)經(jing)后期、絕(jue)(jue)經(jing)過渡期和圍(wei)絕(jue)(jue)經(jing)期等與(yu)絕(jue)(jue)經(jing)有關(guan)的名詞。但是，由于(yu)“更(geng)(geng)年期”一(yi)詞形象、生(sheng)動，已沿(yan)用(yong)多年，因此(ci)，委(wei)員會(hui)(hui)仍(reng)贊同保留“更(geng)(geng)年期”以及“更(geng)(geng)年期綜(zong)合(he)征(zheng)”這(zhe)兩個名詞。目前(qian)，“更(geng)(geng)年期綜(zong)合(he)征(zheng)”一(yi)詞在實踐中仍(reng)廣泛使用(yong)。國內教科書中多稱(cheng)為“圍(wei)絕(jue)(jue)經(jing)期綜(zong)合(he)征(zheng)”，也(ye)有稱(cheng)為“絕(jue)(jue)經(jing)綜(zong)合(he)征(zheng)”者。
由于“圍絕經(jing)期綜(zong)合征(zheng)”范圍不能涵蓋絕經(jing)一(yi)年后仍(reng)有相關癥(zheng)狀的患者(zhe)群體(ti)，故本指導原則仍(reng)采用“更(geng)年期綜(zong)合征(zheng)”這一(yi)疾病名(ming)稱。本病相當(dang)于中醫婦科學(xue)的“絕經(jing)前后諸證”或“經(jing)斷(duan)前后諸證”。
中醫藥治療，對于(yu)改(gai)善更年期綜合征的(de)癥狀、提高更年期綜合征患者生(sheng)活質量具(ju)有較好的(de)療效。
本(ben)指導(dao)原則(ze)旨在為改善(shan)更年期婦女出現的與絕經相關臨床癥狀(zhuang)而開發的中藥、天然藥物的臨床研究提供(gong)建議和指導(dao)。
手術切除雙(shuang)側卵巢或(huo)用其他方法停止卵巢功能（如放射治療(liao)和化療(liao)等(deng)）的人工絕(jue)經婦女出(chu)現類似更(geng)年期綜合征相關癥狀，可參考本指導原則(ze)。
需要特別說明的(de)(de)(de)(de)是(shi)，本(ben)指導(dao)原則不(bu)能代替研究者根(gen)據具(ju)體藥(yao)物的(de)(de)(de)(de)特點(dian)進(jin)行(xing)有針對性的(de)(de)(de)(de)、體現個性化的(de)(de)(de)(de)臨(lin)床試(shi)驗設(she)計。研究者應(ying)根(gen)據所研究藥(yao)物的(de)(de)(de)(de)特點(dian)，在臨(lin)床前研究結果(guo)基礎上，結合學科進(jin)展以及臨(lin)床實際，并遵照藥(yao)物臨(lin)床試(shi)驗質量管理(li)規范（GCP）要求(qiu)，以科學的(de)(de)(de)(de)精(jing)神、嚴謹的(de)(de)(de)(de)態度，合理(li)設(she)計臨(lin)床試(shi)驗方(fang)案。
二、臨床(chuang)研究要點
中(zhong)藥(yao)(yao)(yao)的(de)(de)臨床研(yan)究(jiu)，應結合中(zhong)醫(yi)藥(yao)(yao)(yao)理(li)論(lun)以及所(suo)研(yan)究(jiu)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)自身的(de)(de)特(te)點，明確具(ju)體(ti)的(de)(de)試(shi)驗目的(de)(de)，合理(li)制定給(gei)藥(yao)(yao)(yao)方案，并選擇恰當的(de)(de)療效(xiao)評價指標，以期(qi)系統體(ti)現(xian)中(zhong)藥(yao)(yao)(yao)自身獨特(te)的(de)(de)療效(xiao)作用和特(te)點。
臨(lin)床(chuang)試驗設(she)計還需結(jie)合臨(lin)床(chuang)前(qian)研究結(jie)果(guo)確定。如藥效學(xue)、毒(du)理(li)學(xue)研究結(jie)果(guo)。關注動物長期毒(du)性(xing)(xing)試驗的(de)周期,所暴露(lu)的(de)毒(du)性(xing)(xing)作用以及毒(du)性(xing)(xing)靶器官等。臨(lin)床(chuang)前(qian)研究結(jie)果(guo)應在(zai)臨(lin)床(chuang)試驗設(she)計時予以體現。
臨床試驗設計應包含能充分體現藥物預(yu)期的(de)(de)療效特點和安全性的(de)(de)內容。
（一(yi)）試驗目的
臨(lin)床(chuang)試(shi)驗設計(ji)總體原則(ze)應是在一定(ding)(ding)的(de)(de)安全性(xing)(xing)范(fan)圍(wei)內(nei)對(dui)預期的(de)(de)有效性(xing)(xing)進行研究。針對(dui)有效性(xing)(xing)的(de)(de)研究應反映藥(yao)(yao)物(wu)(wu)可能的(de)(de)臨(lin)床(chuang)定(ding)(ding)位、所能解決的(de)(de)具體的(de)(de)臨(lin)床(chuang)問題。臨(lin)床(chuang)試(shi)驗設計(ji)應有利于體現(xian)藥(yao)(yao)物(wu)(wu)的(de)(de)藥(yao)(yao)效特點，不宜采(cai)用(yong)無針對(dui)性(xing)(xing)的(de)(de)、空泛的(de)(de)、程式化的(de)(de)設計(ji)。
因此，臨床(chuang)試(shi)驗(yan)方案(an)中，應有明確的(de)試(shi)驗(yan)目的(de)。該試(shi)驗(yan)目的(de)應基于前期(qi)研究結果，包括理論支持、試(shi)驗(yan)支持和(he)/或臨床(chuang)應用支持，重點明確擬解決的(de)具體的(de)臨床(chuang)問題。臨床(chuang)試(shi)驗(yan)應緊(jin)緊(jin)圍繞試(shi)驗(yan)目的(de)進行(xing)整體設(she)計和(he)考慮。
針對(dui)不同的(de)(de)試(shi)驗(yan)目的(de)(de)，可能需要設計多個(ge)不同的(de)(de)臨床試(shi)驗(yan)。
更年(nian)期綜(zong)合(he)征藥物臨床試驗目的舉例：
1．改善更(geng)年期綜合征(zheng)相(xiang)關中醫證候(hou)
2．改善更(geng)年期綜合征癥狀
更年期綜合征常(chang)見癥狀(zhuang)包括血管舒(shu)縮功(gong)能癥狀(zhuang)，如潮熱，多伴汗出，有時伴頭痛(tong)；自(zi)主(zhu)神經系(xi)統(tong)功(gong)能不(bu)穩(wen)定癥狀(zhuang)，如心悸、眩暈、失眠、皮(pi)膚感覺(jue)異常(chang)等(deng)(deng)；情緒及記憶(yi)、認知功(gong)能異常(chang)，如煩(fan)躁(zao)、焦(jiao)慮、抑郁(yu)，記憶(yi)力減退和注意力不(bu)集(ji)中等(deng)(deng)。
以上(shang)僅(jin)為舉例說(shuo)明(ming)，不(bu)能涵蓋(gai)新藥研(yan)(yan)究(jiu)過程中出現的(de)各種可能。研(yan)(yan)究(jiu)者需結合(he)臨(lin)床實(shi)際情(qing)況，對所(suo)研(yan)(yan)究(jiu)適應癥(zheng)進行認真、全(quan)面的(de)分(fen)析，在此(ci)基礎上(shang)，根據(ju)所(suo)研(yan)(yan)究(jiu)藥物的(de)特點，制定合(he)理(li)的(de)、明(ming)確(que)的(de)試驗(yan)目的(de)。
一般情況下(xia)，在(zai)中醫理論(lun)指(zhi)導下(xia)的組(zu)方，除應(ying)觀察對更年期綜合征癥狀群的改善(shan)(shan)外，還應(ying)觀察相(xiang)關中醫證(zheng)候改善(shan)(shan)情況。
在探(tan)(tan)索性(xing)試(shi)(shi)(shi)驗階段(duan)，可能需(xu)要進行多(duo)個不同試(shi)(shi)(shi)驗目(mu)的(de)(de)(de)的(de)(de)(de)單個試(shi)(shi)(shi)驗，可根據受(shou)試(shi)(shi)(shi)藥物的(de)(de)(de)特點以及前期研究(jiu)結果及立題(ti)目(mu)的(de)(de)(de)，采用靈活可變的(de)(de)(de)方法進行合理(li)的(de)(de)(de)探(tan)(tan)索性(xing)研究(jiu)。以便(bian)為確證性(xing)試(shi)(shi)(shi)驗的(de)(de)(de)設計提供方法學依(yi)據，如給藥劑量、觀察方案等。
在一個臨(lin)床研究分期中，設(she)計單個試(shi)驗或多個試(shi)驗，需根據(ju)不(bu)同藥物的具體情況(kuang)以及不(bu)同的分期綜合(he)考慮，合(he)理(li)確定。
（二）診斷標準
臨(lin)床上(shang)，更年期綜合征的診斷目前主(zhu)要(yao)根據病史及(ji)臨(lin)床表現。實(shi)驗室檢查多作為(wei)輔助診斷，如：卵泡刺激素（FSH）基礎(chu)值測定：FSH>10IU/L提(ti)示卵巢功能減退。
但是，在(zai)針對更年(nian)期綜合征的(de)中(zhong)(zhong)藥(yao)、天然藥(yao)物的(de)臨床試驗方案中(zhong)(zhong)，要求(qiu)制(zhi)定明確(que)的(de)、科學的(de)、統一的(de)診(zhen)斷(duan)標(biao)(biao)準以(yi)及鑒別診(zhen)斷(duan)的(de)標(biao)(biao)準，明確(que)所采用(yong)的(de)具體的(de)診(zhen)斷(duan)指標(biao)(biao)、檢測方法、標(biao)(biao)準值、檢測時點等(deng)。所采用(yong)的(de)診(zhen)斷(duan)標(biao)(biao)準應符合公(gong)認(ren)、權(quan)威的(de)標(biao)(biao)準，同時應具有較強的(de)可(ke)操作性。避(bi)免使用(yong)模(mo)糊的(de)、不(bu)確(que)定的(de)語言(yan)，以(yi)免不(bu)同中(zhong)(zhong)心、不(bu)同研究者之間(jian)由于(yu)理(li)解(jie)上的(de)偏(pian)差導致(zhi)試驗結(jie)果的(de)偏(pian)倚。
另(ling)外，建議考慮(lv)對(dui)病情程度(du)進行(xing)分(fen)級(ji)。所采(cai)用(yong)病情程度(du)分(fen)級(ji)標準應提供證明(ming)其合理性的充分(fen)依據。
（三(san)）中醫證候(hou)
更年(nian)期綜合征(zheng)常見的中(zhong)醫證型：大體分為腎陰虛(xu)、腎陽(yang)虛(xu)、腎陰陽(yang)兩虛(xu)。但在臨床實際(ji)中(zhong)，多表現為各種兼夾證，如肝腎陰虛(xu)、心腎不交等。
如在中(zhong)醫(yi)理(li)論指導下的(de)組方，應根據處方功效、治療原則合理(li)確定(ding)中(zhong)醫(yi)證候并提供充分(fen)依據。建(jian)議充分(fen)考慮(lv)不同中(zhong)醫(yi)證型在患者中(zhong)的(de)實際分(fen)布(bu)。
鼓(gu)勵進(jin)行證(zheng)(zheng)(zheng)候(hou)(hou)(hou)探索(suo)性研究(jiu)(jiu)。如可在Ⅱ期試(shi)驗(yan)中(zhong)(zhong)進(jin)行不同證(zheng)(zheng)(zheng)候(hou)(hou)(hou)與療效相(xiang)關(guan)性的(de)研究(jiu)(jiu)，用試(shi)驗(yan)的(de)方(fang)法(fa)探索(suo)不同證(zheng)(zheng)(zheng)候(hou)(hou)(hou)與療效是否存(cun)在相(xiang)關(guan)性以及所研究(jiu)(jiu)藥(yao)物適宜(yi)的(de)中(zhong)(zhong)醫證(zheng)(zheng)(zheng)候(hou)(hou)(hou)。鑒于目(mu)前(qian)證(zheng)(zheng)(zheng)候(hou)(hou)(hou)客(ke)觀化、標(biao)(biao)準(zhun)(zhun)化研究(jiu)(jiu)的(de)基礎和現狀(zhuang)，臨床試(shi)驗(yan)設計中(zhong)(zhong)，證(zheng)(zheng)(zheng)候(hou)(hou)(hou)相(xiang)關(guan)辨證(zheng)(zheng)(zheng)標(biao)(biao)準(zhun)(zhun)、療效標(biao)(biao)準(zhun)(zhun)應(ying)采用較(jiao)成熟的(de)、規范的(de)、公認(ren)的(de)標(biao)(biao)準(zhun)(zhun)；如自行制定(ding)標(biao)(biao)準(zhun)(zhun)，應(ying)提供能充分(fen)證(zheng)(zheng)(zheng)明合理的(de)依據(ju)。另外(wai)，應(ying)考(kao)慮辨證(zheng)(zheng)(zheng)標(biao)(biao)準(zhun)(zhun)和證(zheng)(zheng)(zheng)候(hou)(hou)(hou)療效判定(ding)標(biao)(biao)準(zhun)(zhun)的(de)不同。
本指(zhi)導(dao)原則(ze)針對中(zhong)藥以及(ji)天(tian)然藥物，因此，在具體藥物的臨床(chuang)研究中(zhong)，是否限定中(zhong)醫(yi)(yi)證候(hou)(hou)，需要結合所(suo)研究藥物的實際情(qing)況而定。如處方(fang)依(yi)據非中(zhong)醫(yi)(yi)理論指(zhi)導(dao)，可不一(yi)定限定中(zhong)醫(yi)(yi)證候(hou)(hou)。
（四）納(na)入標(biao)準和排(pai)除(chu)標(biao)準
1.納(na)入(ru)標準
建議納入：
（１）年齡≥40歲、≤60歲的婦女(nv)，月(yue)經(jing)紊亂或(huo)停經(jing)3個月(yue)以上(shang)，且FSH>10U/L。
（注(zhu)：仍有月經者應在月經第3天檢測FSH。）
（2）人工(gong)絕(jue)經(jing)或卵巢去(qu)勢的女性應至少(shao)6周，且(qie)FSH>10U/L。
（3）Kupperman 評分(fen)(fen)不小于15分(fen)(fen)者。
（4）如藥物(wu)組成按照中(zhong)醫理論指導，必須規定適(shi)宜的中(zhong)醫證(zheng)候(hou)。
如(ru)有必要，研究中可進一步(bu)區(qu)分不(bu)同年齡層次(ci)、不(bu)同時段的(de)更年期綜(zong)合征患者，應在方案(an)中作出詳(xiang)細規定。
2.洗脫(tuo)期
受試者(zhe)若使用過同類中(zhong)藥治療，建議不少(shao)于(yu)4周的洗脫期(qi)。
受試者若使用過(guo)(guo)單獨(du)的雌(ci)激素或使用過(guo)(guo)雌(ci)/孕激素的聯(lian)合(he)治療，建(jian)議洗脫期如下(xia)：
（1） 試(shi)驗(yan)前曾經陰道使(shi)用過(guo)激素類制劑（環、乳膏或凝膠）者，洗脫期不少于1周(zhou)；
（2） 試驗前曾經皮使用過雌(ci)激素或雌(ci)/孕(yun)激素類(lei)制劑者，洗脫期不少于4周；
（3） 試驗前曾經(jing)口使用過雌激素和/或孕(yun)激素治療者(zhe)，洗脫期不少(shao)于8周；
（4） 試驗前子(zi)宮腔內曾使用過孕(yun)激素治療者，洗脫期不少于(yu)8周；
（5） 試(shi)驗前(qian)曾使(shi)用(yong)過孕激(ji)素埋(mai)植和單獨的雌激(ji)素針劑者，洗脫期不少(shao)于(yu)3個(ge)月(yue)；
（6） 試驗前曾使用過(guo)雌激(ji)素埋植或(huo)孕激(ji)素注(zhu)射劑(ji)者，洗脫期不得少于(yu)6個月。
3.排除標準
排除(chu)病例中尤其(qi)注意(yi)應包(bao)括下列疾病：甲(jia)狀腺功能(neng)亢進癥、冠(guan)狀動脈粥樣硬化性心臟病、高血(xue)壓(ya)病或(huo)嗜鉻細(xi)胞(bao)瘤(liu)、神經衰(shuai)弱(ruo)、精神病以及(ji)其(qi)他與主癥密(mi)切相關的疾病。
（1） 所(suo)有受(shou)試者(zhe)應(ying)在篩選時進行乳腺(xian)(xian)X線檢(jian)查或乳腺(xian)(xian)超聲(sheng)檢(jian)查，發現(xian)乳腺(xian)(xian)惡性(xing)腫瘤證(zheng)據應(ying)排除(chu)，重(zhong)度乳腺(xian)(xian)增(zeng)生者(zhe)應(ying)排除(chu)。
（2） 所有有子(zi)(zi)宮的受試者(zhe)(zhe)應在篩查時作(zuo)子(zi)(zi)宮B超檢查，發現下列情況者(zhe)(zhe)應排(pai)除：子(zi)(zi)宮惡性腫瘤(liu)；子(zi)(zi)宮肌瘤(liu)>2cm者(zhe)(zhe)；絕經(jing)后期婦女，子(zi)(zi)宮內膜厚度≥0.5cm者(zhe)(zhe)；子(zi)(zi)宮內膜息(xi)肉(rou)。
試驗(yan)方案中應明確為排除相關疾病而需進(jin)行(xing)的檢查項目(mu)、檢測方法、檢測時間以及判定標準等。
（五）試驗方法
臨床試驗方法，應(ying)緊密(mi)圍繞試驗目的進行(xing)設(she)計。由(you)于(yu)試驗目的不同(tong)，試驗設(she)計上(shang)可能存在較大(da)的差別，如(ru)觀察(cha)周期、對照組設(she)置、療效(xiao)指標等。應(ying)注意不同(tong)類(lei)型假(jia)(jia)設(she)檢(jian)驗（如(ru)優效(xiao)性(xing)假(jia)(jia)設(she)檢(jian)驗、等效(xiao)性(xing)假(jia)(jia)設(she)檢(jian)驗、非劣效(xiao)性(xing)假(jia)(jia)設(she)檢(jian)驗）的區別。
前期(qi)的(de)研(yan)(yan)究(jiu)結果應為后續研(yan)(yan)究(jiu)設計提供(gong)支持(chi)，如臨(lin)床(chuang)研(yan)(yan)究(jiu)的(de)試(shi)驗(yan)設計應充分考慮臨(lin)床(chuang)前藥(yao)效學、毒理學研(yan)(yan)究(jiu)結果，確(que)證性(xing)試(shi)驗(yan)應以(yi)探索性(xing)研(yan)(yan)究(jiu)為基礎等。
1.分組(zu)設計
針對更年期綜合征(zheng)的(de)相關臨床研究，主要評價指標為癥狀、體征(zheng)，在療效判定(ding)過程中容易受到主觀因素(su)的(de)影響。為避免主觀因素(su)可(ke)能導致的(de)試驗(yan)結果的(de)偏倚，應采用隨機(ji)、雙盲、平行對照(zhao)的(de)試驗(yan)方法。
隨(sui)機(ji)化過(guo)程中應充(chong)分(fen)考慮(lv)分(fen)層因素，并注意(yi)對中心(xin)效(xiao)應的(de)(de)控制，方案中應就隨(sui)機(ji)化的(de)(de)隱藏方法予以具(ju)體(ti)說明。
需制(zhi)定(ding)切實可行的(de)方(fang)案，保證受試者(zhe)、研(yan)究(jiu)者(zhe)、監查(cha)員(yuan)和(he)數據分析人員(yuan)在研(yan)究(jiu)過程中均處于盲態(tai)，并(bing)保證受試者(zhe)分配的(de)組(zu)間和(he)中心間的(de)均衡性。
2.對照(zhao)選擇和比較的類型
根據試驗目的，合理采(cai)(cai)用優效性(xing)、等效性(xing)或非劣效性(xing)設計。一般來講，對(dui)于(yu)更年期綜(zong)合征的臨(lin)床研究，建議(yi)盡量采(cai)(cai)用安慰(wei)劑對(dui)照，因其可以更客觀(guan)地(di)反映受(shou)試藥的有(you)效性(xing)和(he)(he)安全性(xing)；也可采(cai)(cai)用陽性(xing)藥和(he)(he)安慰(wei)劑的平行對(dui)照，以提高(gao)檢測的客觀(guan)性(xing)和(he)(he)靈敏度。
陽(yang)性(xing)對(dui)(dui)照藥的(de)(de)(de)(de)選擇應有嚴格的(de)(de)(de)(de)標準，其對(dui)(dui)相(xiang)(xiang)應指標的(de)(de)(de)(de)效(xiao)(xiao)應應已(yi)經由設(she)計良好(hao)且有充分樣(yang)本(ben)的(de)(de)(de)(de)優(you)效(xiao)(xiao)性(xing)試(shi)(shi)驗所(suo)確定(ding)和定(ding)量(liang)，可以被可信地在(zai)良好(hao)設(she)計的(de)(de)(de)(de)陽(yang)性(xing)對(dui)(dui)照試(shi)(shi)驗中(zhong)表現出相(xiang)(xiang)似效(xiao)(xiao)果。為此，新的(de)(de)(de)(de)試(shi)(shi)驗必(bi)須與之前的(de)(de)(de)(de)有效(xiao)(xiao)性(xing)試(shi)(shi)驗具有同樣(yang)而且重要的(de)(de)(de)(de)設(she)計特(te)點（主要指標、劑量(liang)、療程、評價標準等(deng)(deng)）。在(zai)等(deng)(deng)效(xiao)(xiao)性(xing)或非劣效(xiao)(xiao)性(xing)假(jia)設(she)檢(jian)驗的(de)(de)(de)(de)設(she)計中(zhong)，還必(bi)須制定(ding)檢(jian)驗界值δ，這個檢驗(yan)界值應為臨床普遍(bian)認可并能被接受的(de)(de)最(zui)大差值，并且(qie)應小(xiao)于在陽(yang)性對照的(de)(de)優(you)效性試驗(yan)中所觀察(cha)到的(de)(de)差異。等效性試驗(yan)需指定陽(yang)性藥(yao)的(de)(de)上界和下(xia)界，非(fei)劣效性試驗(yan)只需要(yao)確定陽(yang)性藥(yao)的(de)(de)下(xia)界。
3.療(liao)程
可根據試(shi)(shi)驗目(mu)的(de)，結(jie)合所研(yan)究藥(yao)(yao)物的(de)特性以及(ji)前期(qi)研(yan)究結(jie)果，充分考(kao)慮(lv)療效和(he)安(an)全性要求，合理制定療程。建(jian)議充分考(kao)慮(lv)中藥(yao)(yao)的(de)作(zuo)用規律和(he)特點。另外，還應考(kao)慮(lv)更年期(qi)綜(zong)合征(zheng)患者常需反復用藥(yao)(yao)的(de)情(qing)況，在臨(lin)床試(shi)(shi)驗設計(ji)中，從(cong)安(an)全性和(he)有(you)效性綜(zong)合考(kao)慮(lv)，予以較充分的(de)暴露(lu)時間。推薦臨(lin)床研(yan)究中給(gei)藥(yao)(yao)期(qi)不少(shao)于8周。
4.隨訪
為(wei)了(le)解藥物的作用特點和遠期療(liao)效，應重視(shi)隨訪期設置，并注意說(shuo)明對(dui)訪視(shi)對(dui)象(xiang)的規定、隨訪指標、程序和方法等(deng)。隨訪期推薦1～3個月。
5.對違反方案、中途退出及(ji)失(shi)訪病例的(de)處理
設計方案中，應對違反試驗方案的(de)各種情況、中途(tu)退出(chu)及失訪和(he)缺失值的(de)處(chu)(chu)理方法進行說(shuo)明，應包(bao)括如何減少這些問(wen)題(ti)出(chu)現的(de)頻(pin)度和(he)在數據分(fen)析(xi)中出(chu)現這些問(wen)題(ti)時如何處(chu)(chu)理和(he)分(fen)析(xi)的(de)方法。
對于中途退出及失訪(fang)病例，應以其(qi)最后(hou)一次訪(fang)視結果(guo)結轉后(hou)進入全分(fen)析數據集（FAS）進行(xing)療(liao)效(xiao)分(fen)析。
（六）有效性評(ping)價
有效(xiao)性評價(jia)(jia)方法、觀察指標(biao)和療(liao)(liao)效(xiao)判定標(biao)準(zhun)應(ying)根據(ju)研究目(mu)的(de)(de)合理確定。不同研究目(mu)的(de)(de)，其療(liao)(liao)效(xiao)評價(jia)(jia)方法、療(liao)(liao)效(xiao)指標(biao)、療(liao)(liao)效(xiao)判定標(biao)準(zhun)也不相(xiang)同。在對(dui)中藥的(de)(de)效(xiao)應(ying)觀察中必須充分(fen)考慮到中藥的(de)(de)作用(yong)特點(dian)和規律。
每個試驗中(zhong)主要(yao)指標、次要(yao)指標及判(pan)定(ding)標準(zhun)應在設(she)計(ji)方案(an)時(shi)即(ji)予以(yi)確定(ding)，確證性(xing)研究中(zhong)揭盲后重新定(ding)義主要(yao)指標是(shi)不可(ke)接(jie)受的(de)。
療(liao)效(xiao)(xiao)指標中主(zhu)要指標（和次要指標）及其選擇理由均應(ying)在設計方(fang)案(an)中加以說明。療(liao)效(xiao)(xiao)指標的(de)選擇及判定標準(zhun)(zhun)應(ying)考慮到相關研究領域的(de)公認(ren)度和標準(zhun)(zhun)化。主(zhu)要療(liao)效(xiao)(xiao)指標及其判定標準(zhun)(zhun)應(ying)能準(zhun)(zhun)確且(qie)可信地反映受試(shi)藥的(de)主(zhu)要臨床療(liao)效(xiao)(xiao)。
針(zhen)對更(geng)年(nian)期綜合(he)征藥(yao)物的有效性(xing)研(yan)究，可以將自覺癥狀(zhuang)量(liang)化后(hou)作為療效指標進(jin)行客(ke)觀評(ping)價，但應加強試驗(yan)過程中(zhong)的質量(liang)控制。
復合指標和全局指標也(ye)可合理(li)使用。但必須對其信度、效度、靈敏(min)度加以謹慎地考慮并提供(gong)充分的依據。
以下(xia)舉例說明更(geng)年期綜合征不同(tong)試驗目的(de)選(xuan)擇療(liao)效指標及評價方法的(de)考(kao)慮：
1.如(ru)針(zhen)對中醫證候改善(shan)情況，可(ke)以(yi)選用相關證候療效評價量表進(jin)行療效評價，但(dan)所采用的量表，應有充分的合(he)理性(xing)依據。
2.改善更年期(qi)綜合(he)征(zheng)癥狀
可以Kupperman Index作為評價有效性的指標。建議采用國(guo)內改良的Kupperman評分(fen)法（見附錄(lu)）。
改善更年(nian)期(qi)綜(zong)合征主要癥(zheng)(zheng)狀，建(jian)議最基本的(de)(de)療(liao)效分析應(ying)符合臨(lin)床和統計學(xue)認識，其(qi)療(liao)效結果(guo)顯示(shi)在一定(ding)的(de)(de)治療(liao)期(qi)內試驗組有關癥(zheng)(zheng)狀的(de)(de)頻率(lv)和/或嚴重程度相對(dui)于（安慰劑）對(dui)照組而言有明顯減少，并能在一定(ding)的(de)(de)治療(liao)周期(qi)中持續。
改善更年期(qi)綜合征生(sheng)活質量，可應用(yong)(yong)基于更年期(qi)綜合征臨床研究的更年期(qi)生(sheng)存(cun)質量量表(biao)，但應是已經過廣泛使(shi)用(yong)(yong)的、公認的、成熟的量表(biao)。
（七(qi)）安全性評價
應結合所研(yan)究(jiu)藥(yao)物的特性(xing)(xing)和前期研(yan)究(jiu)結果，有(you)目的地進行(xing)安全(quan)性(xing)(xing)研(yan)究(jiu)。安全(quan)性(xing)(xing)指標的確定，應充分考(kao)慮(lv)到(dao)處(chu)方(fang)組成、動(dong)物試驗中(zhong)出現的毒性(xing)(xing)反應、毒性(xing)(xing)靶器(qi)官以(yi)及已經暴露的一切可(ke)疑的安全(quan)性(xing)(xing)問題，同時(shi)還(huan)要充分考(kao)慮(lv)到(dao)適應癥特點以(yi)及與藥(yao)效學作用相關的可(ke)能的毒性(xing)(xing)表(biao)現。
對(dui)(dui)于出(chu)現的(de)(de)(de)不良(liang)事件（包(bao)括(kuo)(kuo)安全性(xing)檢測指(zhi)標），應在方案中詳細規定(ding)其記(ji)錄、處(chu)理(li)、轉歸、隨(sui)訪的(de)(de)(de)方法和要求。特別注意對(dui)(dui)異常的(de)(de)(de)實驗室檢測指(zhi)標進行復查的(de)(de)(de)規定(ding)。對(dui)(dui)每一例不良(liang)事件（包(bao)括(kuo)(kuo)安全性(xing)檢測指(zhi)標）均應提供詳細的(de)(de)(de)觀察(cha)資料(liao)，對(dui)(dui)不良(liang)事件與藥物(wu)的(de)(de)(de)因果關系判定(ding)應提供充分的(de)(de)(de)依據。
除了通常的安(an)全性評價外(wai)，針對更(geng)年期綜合征藥(yao)物(wu)的安(an)全性研(yan)究，尤其是當動物(wu)研(yan)究或前期研(yan)究顯示可能對雌激素產生(sheng)影響(xiang)時，應特別(bie)注意下(xia)述(shu)問題：
1.子宮內膜增(zeng)生(sheng)
檢查方法要(yao)求：
子宮(gong)內膜(mo)(mo)活(huo)組織檢查為診斷(duan)“子宮(gong)內膜(mo)(mo)增生”的(de)首(shou)選(xuan)方法(fa)。
鑒于子宮(gong)內膜活檢具有(you)一定的創傷性，也可選擇(ze)B型超聲(sheng)檢查(cha)。
B超(chao)檢查(cha)顯示(shi)子宮內膜異常者，應(ying)進(jin)行(xing)組(zu)織(zhi)病(bing)理學檢查(cha)。
子(zi)宮(gong)內(nei)膜(mo)組織(zhi)應在中心實驗室以同樣(yang)的方法處理并進行組織(zhi)病(bing)理學檢查。應采用盲法閱片和評價。
2.乳腺檢(jian)查
在篩選、研究結束時，都需要進行乳(ru)腺的相關檢查。
檢查方法要求(qiu)：
可選擇超聲(sheng)檢(jian)查法。有條(tiao)件或超聲(sheng)檢(jian)查可疑(yi)或陽性時，推(tui)薦進行乳(ru)腺鉬(mu)靶X線(xian)檢(jian)查。
研(yan)究期間，應采用(yong)一致的方法進行乳腺周期性檢查，以(yi)便對受試者的乳腺變化能及時發(fa)現并進行報告(gao)。
3.子宮異常(chang)出血
出(chu)血資料(liao)應(ying)包括(kuo)在給藥(yao)期(qi)間停經(jing)的(de)發(fa)生率，以及異(yi)常子宮出(chu)血（包括(kuo)流血和點狀(zhuang)出(chu)血）的(de)發(fa)生率，應(ying)進行詳細記錄，尤其應(ying)注意與給藥(yao)前異(yi)常子宮出(chu)血情(qing)況不同的(de)改變(bian)。
4.FSH 、E2
試驗前后(hou)均應檢測血清FSH 、E2。
三、參考文獻
1．曹澤(ze)毅(yi)，主編.中華婦產科學.第2版(ban).人民衛生出版(ban)社,2005.
2．INTERNATIONAL CONFERENCE ON HARMONISATION OF TECHNICAL REQUIREMENTS FOR REGISTRATION OF PHARMACEUTICALS FOR HUMAN USE：GENERAL CONSIDERATIONS FOR CLINICAL TRIALS
3．INTERNATIONAL CONFERENCE ON HARMONISATION OF TECHNICAL REQUIREMENTS FOR REGISTRATION OF PHARMACEUTICALS FOR HUMAN USE：STATISTICAL PRINCIPLES FOR CLINICAL TRIALS
4．INTERNATIONAL CONFERENCE ON HARMONISATION OF TECHNICAL REQUIREMENTS FOR REGISTRATION OF PHARMACEUTICALS FOR HUMAN USE：CHOICE OF CONTROL GROUP IN CLINICAL TRIALS
四、附錄
關于Kupperman 評分
目前國(guo)際上均采用不同改良的(de)Kupperman評分法。我國(guo)采用國(guo)內改良的(de)Kupperman評分法。基本方法是以癥(zheng)狀(zhuang)程度(du)乘(cheng)以癥(zheng)狀(zhuang)指數。
癥(zheng)(zheng)狀(zhuang)指數是(shi)固定的，例如潮熱出(chu)汗是(shi)4，感覺異常、失眠、易激 動、性(xing)交痛、泌尿系(xi)癥(zheng)(zheng)狀(zhuang)是(shi)2，其余的癥(zheng)(zheng)狀(zhuang)是(shi)1。
癥狀程度分(fen)為(wei)(wei)0～3分(fen)4個等(deng)級，即：無癥狀為(wei)(wei)0分(fen)，偶有癥狀為(wei)(wei)1分(fen)，癥狀持續(xu)為(wei)(wei)2分(fen)，影響(xiang)生活者(zhe)為(wei)(wei)3分(fen)。
國內常用(yong)的(de)改良Kupperman評分方(fang)法：
潮熱出汗 4х癥狀程(cheng)度＝0～12分
感覺(jue)異常 2х癥狀程度＝0～6分
失眠 2х癥狀程度＝0～6分
易(yi)激動 2х癥狀程度＝0～6分(fen)
抑郁(yu) 1х癥狀(zhuang)程(cheng)度＝0～3分
眩暈 1х癥狀程度＝0～3分
疲乏 1х癥狀程度＝0～3分(fen)
骨關節、肌(ji)肉痛 1х癥狀程度(du)＝0～3分
頭(tou)痛 1х癥狀(zhuang)程度＝0～3分
心悸 1х癥狀程度＝0～3分
皮膚(fu)蟻走(zou)感 1х癥狀程(cheng)度＝0～3分
性交痛 2х癥狀程(cheng)度＝0～6分
泌尿系癥(zheng)狀 2х癥狀程度(du)＝0～6分
總計分為(wei)0～63分
五(wu)、著者(zhe)
《中(zhong)藥、天(tian)然(ran)藥物治療女性更(geng)年期(qi)綜合(he)征臨(lin)床研究(jiu)技術指導原(yuan)則(ze)》課題研究(jiu)組
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