從醫(yi)學(xue)統計(ji)學(xue)角度評價醫(yi)療器械臨床試驗(yan)
國家食(shi)品(pin)藥(yao)品(pin)監督管理局醫療(liao)器械審評中心 鄧潔
本文從醫(yi)(yi)學統(tong)計(ji)(ji)學角度，結合(he)一次性(xing)使用(yong)透析器(qi)產品的(de)(de)特(te)點分(fen)析了(le)醫(yi)(yi)療器(qi)械臨(lin)床(chuang)(chuang)試(shi)(shi)驗設計(ji)(ji)的(de)(de)一般要(yao)求(qiu)； 闡述(shu)了(le)制定醫(yi)(yi)療器(qi)械臨(lin)床(chuang)(chuang)試(shi)(shi)驗的(de)(de)基(ji)本原則，以及醫(yi)(yi)療器(qi)械臨(lin)床(chuang)(chuang)試(shi)(shi)驗的(de)(de)要(yao)點；提(ti)出了(le)目前面(mian)臨(lin)的(de)(de)幾個現實性(xing)問(wen)題，以期共同探討通過運用(yong)醫(yi)(yi)學統(tong)計(ji)(ji)理論進(jin)行醫(yi)(yi)療器(qi)械臨(lin)床(chuang)(chuang)試(shi)(shi)驗設計(ji)(ji)的(de)(de)科學性(xing)，從而推進(jin)醫(yi)(yi)療器(qi)械臨(lin)床(chuang)(chuang)研(yan)究與評價的(de)(de)發(fa)展。
臨(lin)床(chuang)試驗(yan)管理規(gui)范(fan)(good clinical practice，GCP是(shi)為保(bao)證臨(lin)床(chuang)試驗(yan)過程規(gui)范(fan)，結果科(ke)學(xue)可靠(kao)，保(bao)護受(shou)者的(de)權益并保(bao)障其安全而制定(ding)的(de)，包括方案設計(ji)、組織實施(shi)、監(jian)察、稽查、記錄、分(fen)析(xi)總結在內(nei)的(de)臨(lin)床(chuang)試驗(yan)全程的(de)標準(zhun)規(gui)范(fan)。不論是(shi)藥品還是(shi)醫(yi)療(liao)器械臨(lin)床(chuang)驗(yan)，均(jun)需要(yao)遵循(xun)這一國(guo)(guo)際公認的(de)基本操作規(gui)范(fan)。對醫(yi)療(liao)器械的(de)臨(lin)床(chuang)試驗(yan)，ISO14155—1和ISO14155-2《療(liao)器械臨(lin)床(chuang)調查》是(shi)用(yong)于世(shi)界范(fan)圍(wei)內(nei)的(de)醫(yi)療(liao)器械驗(yan)，以(yi)滿足不同國(guo)(guo)家、地區和國(guo)(guo)際管理法規(gui)中(zhong)技術層的(de)要(yao)求，適(shi)用(yong)于所有(you)在人(ren)體受(shou)試者上(shang)進行的(de)評價(jia)醫(yi)器械臨(lin)床(chuang)安全性、有(you)效(xiao)性的(de)臨(lin)床(chuang)試驗(yan)。
醫療(liao)(liao)器械(xie)(xie)臨床(chuang)(chuang)試驗是(shi)(shi)初步的(de)臨床(chuang)(chuang)人體安全、有效性的(de)評價(jia)試驗。隨著科技(ji)的(de)飛速發(fa)展，醫療(liao)(liao)器械(xie)(xie)的(de)研(yan)(yan)發(fa)逐年增多(duo)，提高(gao)醫療(liao)(liao)器械(xie)(xie)臨床(chuang)(chuang)研(yan)(yan)究(jiu)水平顯得更加(jia)重要。醫學統(tong)計是(shi)(shi)醫療(liao)(liao)器械(xie)(xie)臨床(chuang)(chuang)研(yan)(yan)究(jiu)工作中的(de)重要組成部(bu)分，對醫療(liao)(liao)器械(xie)(xie)臨床(chuang)(chuang)試驗中的(de)數(shu)據不能(neng)簡單地比比數(shu)字大(da)小就得出(chu)結論。目前，許(xu)多(duo)醫療(liao)(liao)器械(xie)(xie)研(yan)(yan)究(jiu)工作者越來越重視醫學統(tong)計在(zai)醫療(liao)(liao)器械(xie)(xie)臨床(chuang)(chuang)試驗中的(de)作用(yong)。
1 醫(yi)學統計在醫(yi)療(liao)器械臨床試(shi)驗(yan)中運用的(de)基本原則(ze)
醫學(xue)(xue)統(tong)計(ji)(ji)(ji)(medical statistics)是基于(yu)概率論和數(shu)理統(tong)計(ji)(ji)(ji)的(de)基本原(yuan)理和方(fang)法(fa)研(yan)究(jiu)醫學(xue)(xue)領域中數(shu)據(ju)的(de)收(shou)集、整理和分(fen)析(xi)的(de)一門學(xue)(xue)科。實(shi)驗設(she)(she)計(ji)(ji)(ji)、收(shou)集資(zi)料、整理資(zi)料和分(fen)析(xi)資(zi)料是醫學(xue)(xue)統(tong)計(ji)(ji)(ji)工作的(de)主要內容(rong)。醫療器械(xie)(xie)臨(lin)(lin)(lin)床研(yan)究(jiu)的(de)第一步是臨(lin)(lin)(lin)床研(yan)究(jiu)設(she)(she)計(ji)(ji)(ji)。所謂(wei)設(she)(she)計(ji)(ji)(ji)，就是對(dui)于(yu)臨(lin)(lin)(lin)床研(yan)究(jiu)計(ji)(ji)(ji)劃方(fang)案的(de)制定，除了(le)臨(lin)(lin)(lin)床專業設(she)(she)計(ji)(ji)(ji)之外，還應包括(kuo)醫學(xue)(xue)統(tong)計(ji)(ji)(ji)設(she)(she)計(ji)(ji)(ji)。如果(guo)研(yan)究(jiu)設(she)(she)計(ji)(ji)(ji)出現(xian)錯(cuo)誤，不論用什么統(tong)計(ji)(ji)(ji)分(fen)析(xi)方(fang)法(fa)進行數(shu)據(ju)處理都無法(fa)得到(dao)正確(que)的(de)結論。因此，統(tong)計(ji)(ji)(ji)設(she)(she)計(ji)(ji)(ji)在(zai)醫療器械(xie)(xie)臨(lin)(lin)(lin)床研(yan)究(jiu)中占(zhan)有(you)十(shi)分(fen)重(zhong)要的(de)地位。由于(yu)醫療器械(xie)(xie)的(de)特殊(shu)性，如何(he)結合醫療器械(xie)(xie)自身特點做好臨(lin)(lin)(lin)床試驗設(she)(she)計(ji)(ji)(ji)，是一個值得研(yan)究(jiu)者(zhe)和評價者(zhe)共同探討的(de)問題。
1.1 醫(yi)學(xue)統(tong)計在醫(yi)療器械臨(lin)床試(shi)驗(yan)(yan)中的(de)(de)(de)(de)作用雖然統(tong)計學(xue)不能(neng)消除臨(lin)床試(shi)驗(yan)(yan)結果(guo)的(de)(de)(de)(de)不確(que)定(ding)(ding)性(xing)(xing)，但(dan)(dan)它可以(yi)(yi)檢(jian)測并限(xian)制(zhi)不確(que)定(ding)(ding)性(xing)(xing)的(de)(de)(de)(de)水(shui)平，以(yi)(yi)便臨(lin)床研究者把握(wo)和處理不確(que)定(ding)(ding)性(xing)(xing)帶來的(de)(de)(de)(de)風(feng)險(xian)。幾乎所有的(de)(de)(de)(de)醫(yi)療手段都是(shi)有風(feng)險(xian)的(de)(de)(de)(de)，但(dan)(dan)這(zhe)種風(feng)險(xian)的(de)(de)(de)(de)發生率各不相同(tong)，因此我們需(xu)要(yao)做的(de)(de)(de)(de)是(shi)合理地確(que)定(ding)(ding)這(zhe)個不確(que)定(ding)(ding)性(xing)(xing)有多大。同(tong)時，統(tong)計學(xue)可以(yi)(yi)解決醫(yi)療器械臨(lin)床研究中遇到的(de)(de)(de)(de)實際問題(ti)，確(que)定(ding)(ding)足夠(gou)的(de)(de)(de)(de)樣(yang)本量、控制(zhi)入(ru)組患者的(de)(de)(de)(de)偏倚、跟(gen)蹤不良事(shi)件(jian)的(de)(de)(de)(de)證(zheng)據、從紛繁復雜的(de)(de)(de)(de)數據中發現新(xin)知(zhi)等。
醫(yi)療器(qi)械臨床試(shi)驗(yan)研(yan)究(jiu)的(de)(de)對(dui)象是(shi)人類的(de)(de)健(jian)康和(he)疾病現象。人體(ti)(ti)(ti)內外環境(jing)受(shou)多種因素的(de)(de)綜合影(ying)響，就同(tong)一指標而(er)(er)言個(ge)體(ti)(ti)(ti)之(zhi)間(jian)也有差(cha)(cha)異，醫(yi)學(xue)統計學(xue)的(de)(de)任務就是(shi)透過(guo)(guo)偶然現象反映同(tong)質事(shi)物的(de)(de)特(te)征和(he)規律。通過(guo)(guo)研(yan)究(jiu)總體(ti)(ti)(ti)來認識規律是(shi)不(bu)可能的(de)(de)，應該從總體(ti)(ti)(ti)中(zhong)隨(sui)機抽取樣(yang)本(ben)(ben)，對(dui)樣(yang)本(ben)(ben)進(jin)行(xing)觀察(cha)或實(shi)驗(yan)，從獲得(de)的(de)(de)信(xin)息來推(tui)斷總體(ti)(ti)(ti)特(te)征。在抽樣(yang)過(guo)(guo)程中(zhong)會有誤(wu)(wu)差(cha)(cha)，由(you)于抽樣(yang)時未(wei)達到(dao)隨(sui)機要求而(er)(er)造成的(de)(de)誤(wu)(wu)差(cha)(cha)，這(zhe)樣(yang)抽取的(de)(de)樣(yang)本(ben)(ben)不(bu)是(shi)總體(ti)(ti)(ti)的(de)(de)縮影(ying)，而(er)(er)是(shi)總體(ti)(ti)(ti)中(zhong)的(de)(de)特(te)殊(shu)部分(fen)，這(zhe)樣(yang)的(de)(de)樣(yang)本(ben)(ben)對(dui)總體(ti)(ti)(ti)不(bu)具有代表(biao)性(xing)。由(you)于生物的(de)(de)個(ge)體(ti)(ti)(ti)變異是(shi)客觀存在的(de)(de)，樣(yang)本(ben)(ben)指標與總體(ti)(ti)(ti)指標間(jian)的(de)(de)誤(wu)(wu)差(cha)(cha)是(shi)不(bu)可避免的(de)(de)，因而(er)(er)，在開始收集醫(yi)療器(qi)械臨床試(shi)驗(yan)資料(liao)、進(jin)行(xing)臨床研(yan)究(jiu)設計時即應充(chong)分(fen)考慮(lv)這(zhe)些誤(wu)(wu)差(cha)(cha)。
收集(ji)和評(ping)價(jia)可靠(kao)的臨(lin)床數據是醫(yi)療(liao)器械獲(huo)得上市批準的基礎(chu)之一(yi)，一(yi)個(ge)好的臨(lin)床試(shi)驗應該能夠提(ti)供最客(ke)觀的具(ju)有安(an)全(quan)性和有效性的證(zheng)據。臨(lin)床試(shi)驗方案中需(xu)要闡(chan)明研究目的、研究假設、主要／次要療(liao)效／安(an)全(quan)性評(ping)價(jia)指標、評(ping)價(jia)方法(fa)、樣本(ben)量(liang)及(ji)計算(suan)依(yi)據、具(ju)體實施過程(cheng)、數據收集(ji)、管理(li)、質量(liang)控制、風險評(ping)估、統計分析方法(fa)等(deng)內(nei)容。
臨(lin)(lin)床(chuang)(chuang)試驗(yan)(yan)總結(jie)是依(yi)(yi)據(ju)試驗(yan)(yan)過程(cheng)中(zhong)(zhong)評價主要療效／安(an)(an)全性指標(biao)后得出產品是否安(an)(an)全有效的(de)(de)結(jie)論，為最終產品上市(shi)確定合適(shi)的(de)(de)適(shi)應(ying)(ying)(ying)癥(zheng)、臨(lin)(lin)床(chuang)(chuang)使(shi)用(yong)方法(fa)等(deng)(deng)內容提(ti)供科學(xue)依(yi)(yi)據(ju)。其中(zhong)(zhong)具體(ti)應(ying)(ying)(ying)回答如下問題：(1)臨(lin)(lin)床(chuang)(chuang)試驗(yan)(yan)的(de)(de)安(an)(an)全性；(2)臨(lin)(lin)床(chuang)(chuang)試驗(yan)(yan)效果分析；(3)不良反(fan)應(ying)(ying)(ying)的(de)(de)性質、危害程(cheng)度、發生時問、持(chi)續時間(jian)等(deng)(deng)；(4)推薦(jian)臨(lin)(lin)床(chuang)(chuang)應(ying)(ying)(ying)用(yong)的(de)(de)適(shi)應(ying)(ying)(ying)癥(zheng)、使(shi)用(yong)方法(fa)、禁忌癥(zheng)、注意事項等(deng)(deng)內容。
正如美國Naval Medical Centre San Diego臨(lin)床研究中心Riffenburgh教授所說，由于(yu)過去醫學(xue)研究者沒(mei)有(you)電腦，沒(mei)有(you)統(tong)計(ji)(ji)學(xue)軟件(jian)，專業的(de)(de)統(tong)計(ji)(ji)學(xue)家也非(fei)常少，導(dao)致具體數(shu)據的(de)(de)統(tong)計(ji)(ji)非(fei)常困難(nan)，并(bing)且(qie)非(fei)常耗(hao)費時(shi)間，因此，臨(lin)床研究的(de)(de)樣本量非(fei)常小。現在(zai)，我們擁有(you)越來越多(duo)的(de)(de)統(tong)計(ji)(ji)學(xue)工具來幫助計(ji)(ji)算龐大的(de)(de)研究數(shu)據，從(cong)數(shu)據中得出(chu)結果就變得很容(rong)易。需要強(qiang)調的(de)(de)是，盡管醫學(xue)統(tong)計(ji)(ji)在(zai)臨(lin)床試驗過程中非(fei)常重要，但(dan)醫學(xue)統(tong)計(ji)(ji)并(bing)不能解決所有(you)問(wen)題：
(1)醫學(xue)統計不能使醫療器械(xie)臨床試驗結果的不確(que)定性消失。
(2)如果沒有良好(hao)的醫療器械臨床試驗數據作為(wei)基礎，統計學也不能給出(chu)有意義的結果。
(3)如果沒有臨床研究者(zhe)對醫(yi)療器械擬解(jie)決(jue)臨床問題的(de)探(tan)索和努力(li)，統(tong)計學(xue)對解(jie)決(jue)實際問題也無(wu)能為力(li)。
1.2注重發揮團(tuan)(tuan)隊(dui)在醫(yi)療器械(xie)臨(lin)床(chuang)試驗設(she)計(ji)(ji)中的(de)(de)作(zuo)用由于(yu)(yu)醫(yi)療器械(xie)產品自身的(de)(de)特殊(shu)性以及臨(lin)床(chuang)試驗設(she)計(ji)(ji)的(de)(de)復(fu)雜性，既(ji)有(you)(you)臨(lin)床(chuang)專業知(zhi)識又有(you)(you)醫(yi)學統(tong)計(ji)(ji)學知(zhi)識同時了解醫(yi)療器械(xie)的(de)(de)機(ji)理復(fu)合型專業人才非常(chang)缺乏。因此，未來的(de)(de)任何一項醫(yi)療器械(xie)臨(lin)床(chuang)研(yan)究(jiu)都將是(shi)一個(ge)團(tuan)(tuan)隊(dui)合作(zuo)的(de)(de)項目，醫(yi)學統(tong)計(ji)(ji)學家將成為醫(yi)學研(yan)究(jiu)項目中不(bu)可或缺的(de)(de)一員，并(bing)且貫穿(chuan)于(yu)(yu)臨(lin)床(chuang)研(yan)究(jiu)的(de)(de)始終。
統計(ji)(ji)學(xue)(xue)家(jia)需要(yao)(yao)與臨(lin)(lin)(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)醫(yi)(yi)(yi)生(sheng)、醫(yi)(yi)(yi)療器(qi)械研(yan)(yan)(yan)究(jiu)者(zhe)密切合作(zuo)，臨(lin)(lin)(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)研(yan)(yan)(yan)究(jiu)者(zhe)和統計(ji)(ji)學(xue)(xue)家(jia)的(de)(de)知(zhi)(zhi)識(shi)(shi)需要(yao)(yao)相(xiang)互借(jie)鑒，臨(lin)(lin)(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)研(yan)(yan)(yan)究(jiu)者(zhe)要(yao)(yao)有基(ji)本的(de)(de)統計(ji)(ji)學(xue)(xue)知(zhi)(zhi)識(shi)(shi)，統計(ji)(ji)學(xue)(xue)家(jia)需要(yao)(yao)了解更多的(de)(de)臨(lin)(lin)(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)醫(yi)(yi)(yi)學(xue)(xue)知(zhi)(zhi)識(shi)(shi)。同(tong)時，臨(lin)(lin)(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)醫(yi)(yi)(yi)生(sheng)、統計(ji)(ji)學(xue)(xue)專(zhuan)家(jia)也要(yao)(yao)了解醫(yi)(yi)(yi)療器(qi)械作(zuo)用機(ji)理以(yi)及相(xiang)應的(de)(de)理化(hua)性(xing)能、生(sheng)物相(xiang)容性(xing)等方(fang)面(mian)的(de)(de)知(zhi)(zhi)識(shi)(shi)。未來，無論是統計(ji)(ji)學(xue)(xue)還是臨(lin)(lin)(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)醫(yi)(yi)(yi)學(xue)(xue)的(de)(de)發展都越(yue)來越(yue)快，醫(yi)(yi)(yi)療器(qi)械新產(chan)品層(ceng)出不窮(qiong)，這對于(yu)臨(lin)(lin)(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)研(yan)(yan)(yan)究(jiu)者(zhe)和統計(ji)(ji)學(xue)(xue)家(jia)來說都是挑戰(zhan)。從合作(zuo)關(guan)系(xi)來講，良好的(de)(de)合作(zuo)需要(yao)(yao)三方(fang)相(xiang)互支持，通過溝(gou)通協作(zuo)，從對方(fang)的(de)(de)角(jiao)度思(si)考，為共同(tong)的(de)(de)目標而努力，以(yi)任(ren)何一方(fang)為中心均(jun)對醫(yi)(yi)(yi)療器(qi)械的(de)(de)臨(lin)(lin)(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)研(yan)(yan)(yan)究(jiu)無益(yi)。
1.3醫(yi)學統(tong)計(ji)在醫(yi)療器械臨床試驗設計(ji)中的運用
醫(yi)學(xue)統(tong)計(ji)(ji)是確保(bao)臨床(chuang)(chuang)試驗(yan)設計(ji)(ji)科學(xue)、合理，試驗(yan)結(jie)果(guo)可靠的(de)(de)有(you)效手(shou)段(duan)之一。醫(yi)學(xue)統(tong)計(ji)(ji)由具有(you)臨床(chuang)(chuang)試驗(yan)經驗(yan)和專(zhuan)業(ye)資質的(de)(de)醫(yi)學(xue)統(tong)計(ji)(ji)學(xue)人員負責，并且全(quan)程參與I臨床(chuang)(chuang)試驗(yan)設計(ji)(ji)、實施、數(shu)據管理和統(tong)計(ji)(ji)。針(zhen)對受試產(chan)品的(de)(de)具體特性需要確定(ding)(ding)：(1)研(yan)究方(fang)案；(2)研(yan)究目的(de)(de)和試驗(yan)設計(ji)(ji)類型；(3)主要療效／安(an)全(quan)性評價指標；(4)受試人群的(de)(de)選擇，擬定(ding)(ding)的(de)(de)產(chan)品適應癥；(5)偏倚(yi)的(de)(de)控制措施，如：隨(sui)機、盲法(fa)、對照等(deng)；(6)對照組(zu)的(de)(de)選擇；(7)臨床(chuang)(chuang)觀察時(shi)間；(8)試驗(yan)例數(shu)，樣本量。
1.3.1樣本(ben)量(liang)臨床試驗(yan)(yan)方案中需要明確樣本(ben)量(liang)及(ji)計算(suan)(suan)依據。臨床試驗(yan)(yan)設計的類(lei)型(xing)不同，樣本(ben)量(liang)計算(suan)(suan)方法不同，療效(xiao)／安全性評價方法也隨之不同。試驗(yan)(yan)設計類(lei)型(xing)分為：
(1)優效性(xing)設計(ji)(superiority)；
(2)非劣效性設(she)計(non.inferiority)；
(3)等效(xiao)性設計(ji)(equivalence)。
樣(yang)本量的估算需要考慮的因素有：
(1)試驗(yan)設計類型；
(2)對照組主要療效／安全(quan)性評價指標的(de)結果，可參考相關文(wen)獻資料；
(3)與(yu)對照器械(xie)相比，估計合理的(de)組間治療(liao)差異(△)，△值由臨床(chuang)專家和(he)統計學家共同確定；
(4)顯著性水平按照慣例，值(zhi)一般設(she)為0.05；
(5)檢驗效能(power)
檢(jian)驗效能(把(ba)握度(du))：power=1一B，是(shi)將差(cha)異正(zheng)確檢(jian)出的能力(li)，把(ba)握度(du)不得低于80％；
(6)失訪(fang)率(lv)
應該明確的(de)是，臨床試(shi)驗的(de)例數往(wang)(wang)往(wang)(wang)是預先計算確定的(de)最(zui)小樣本量，不應只是考慮到滿足(zu)法規的(de)要(yao)求，應根據臨床實(shi)際可(ke)能出現的(de)情(qing)況全面考慮。一般一個(ge)設計嚴謹而周(zhou)密的(de)臨床試(shi)驗，往(wang)(wang)往(wang)(wang)試(shi)驗結束后的(de)最(zui)終例數都超過預先計算確定的(de)最(zui)小樣本量。
1.3.2主(zhu)要(yao)療(liao)效(xiao)／安全性(xing)評價(jia)指標療(liao)效(xiao)／安全性(xing)評價(jia)指標應能回(hui)答臨床研(yan)究受試產品是否滿足安全、有效(xiao)性(xing)結(jie)(jie)論的問題，并與器械的應用有直接影響；療(liao)效(xiao)指標應能被直接觀(guan)(guan)察、客觀(guan)(guan)地測量(liang)；盡量(liang)不(bu)選擇主(zhu)觀(guan)(guan)評價(jia)指標，如：生活質量(liang)，這樣(yang)可以(yi)最大限度(du)地降低獲(huo)得虛假結(jie)(jie)論的可能性(xing)。
1.3.3入選／排除標準由熟(shu)悉試(shi)驗(yan)器(qi)械(xie)研究領(ling)域的臨(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)專家來制(zhi)訂，定義受(shou)試(shi)人群的特(te)征，以便確定醫療器(qi)械(xie)的臨(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)適用(yong)范(fan)圍。對于(yu)多適應癥臨(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)試(shi)驗(yan)，每一個適應癥均要進(jin)行符合統計學要求的臨(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)試(shi)驗(yan)。
1.3.4控制偏倚的重要措(cuo)施
(1)隨機
隨機是試(shi)驗用(yong)器(qi)械根據統計學的隨機分配表進(jin)行編碼(ma)，受試(shi)者嚴格(ge)按照試(shi)驗用(yong)器(qi)械編號的順序入組(zu)，不得隨意(yi)變動(dong)，否則會(hui)破壞隨機化效果。
(2)盲法
盲(mang)(mang)(mang)法(fa)實施有一定的困難。由于醫療器械的特殊(shu)性，從倫理(li)或可操作性考(kao)慮，很難或不(bu)可能做到單盲(mang)(mang)(mang)、雙盲(mang)(mang)(mang)，可使用額外手段使得偏性降(jiang)到最低。
(3)對(dui)照(zhao)
(4)臨(lin)床(chuang)研究中心按照統(tong)一的方案進(jin)行臨(lin)床(chuang)試驗(yan)。
1.3.5采用經(jing)典的、公(gong)認的統計(ji)方法、計(ji)算公(gong)式、統計(ji)軟件(SAS)
2結合醫療(liao)器械特點(dian)進行(xing)臨床試(shi)驗設計
醫療器械臨床試驗資料除(chu)了上(shang)述要(yao)求外，還需要(yao)結合產(chan)品具體(ti)的特點進行設計，以一(yi)次性(xing)使用透析器為例。
2.1試驗對象的選擇
試驗(yan)(yan)對象具有代(dai)表性。試驗(yan)(yan)對象的選(xuan)擇原則上為慢性腎(shen)衰竭(jie)患者(zhe)，對人(ren)選(xuan)標(biao)準(年齡、性別、適(shi)應(ying)癥(zheng)、特殊(shu)要求)和(he)排(pai)除標(biao)準(排(pai)除產品(pin)有風險、有傷害(hai)或影響療效的患者(zhe))應(ying)有詳細說明。
2.2試驗(yan)記錄準確詳盡
包(bao)括產品名稱(cheng)及其配套(tao)設(she)備、治療(liao)程序、操作方法、使用(yong)的(de)(de)藥物或(huo)試(shi)(shi)劑、肝素用(yong)量、治療(liao)參(can)數的(de)(de)設(she)定、觀察(cha)指標、取樣時(shi)間與(yu)方式、副反應(ying)及處理預案、試(shi)(shi)驗過程實時(shi)記(ji)錄、結(jie)束時(shi)處理、不良反應(ying)及處理措施等相關內容。
預計本試驗中(zhong)可能(neng)出現的副反應及如(ru)何處理，包括(kuo)：
(1)低血壓(ya)(處理(li)預案(an))；
(2)過敏反應(處(chu)理(li)預(yu)案)；
(3)發燒、毒(du)血(xue)癥、菌血(xue)癥、敗血(xue)癥等(deng)(處理預案(an))；
(4)溶(rong)血(處理預案)；
(5)出血(處理預案)；
(6)空(kong)氣(qi)栓塞(處(chu)理預案)；
(7)破膜漏(lou)血(處理(li)預案)；
(8)其他意外(處理(li)預案(an))。
觀(guan)察指標(biao)包括：
(1)生命體(ti)征：血(xue)壓、脈搏(bo)、體(ti)溫、心(xin)律；
(2)患者一般(ban)狀態：患者自(zi)我感覺、首(shou)次使用綜合癥及體征變化(hua)；
(3)與使用(yong)透析器(qi)相關的數據變化(hua)；
(4)與透析器(qi)功能相(xiang)關的實驗室(shi)參數。
2.3 明(ming)確的評價(jia)指標
如：超(chao)濾(lv)率(lv)、溶質[尿素氮(dan)、肌酐]清除(chu)率(lv)、血生(sheng)化檢查、生(sheng)物相容(rong)性、破(po)膜、殘血量、血室(shi)容(rong)積、跨膜壓范圍、血漿藥物或毒品濃度等。
血(xue)生(sheng)化(hua)檢(jian)查(cha)包(bao)括(kuo)：肌酐(gan)、尿素氮、鉀、鈉、氯、鈣(gai)、磷(lin)、磷(lin)酸氫鹽、白(bai)(bai)(bai)蛋(dan)白(bai)(bai)(bai)、球蛋(dan)白(bai)(bai)(bai)、血(xue)脂(zhi)等。
生物相容性檢查：使用15min后白細胞(bao)(bao)、血小板和血細胞(bao)(bao)計數、血氧分壓、補體C3a、C5a水平(ping)等的變化。
3 醫療器械(xie)臨床(chuang)試驗中有(you)關問題的探討(tao)
根據醫療器械臨床(chuang)試驗(yan)實施過程中存在的(de)共性(xing)問題以及目(mu)前注冊審評(ping)中面臨的(de)幾個現實性(xing)問題進行探討。
3.1正確(que)認識臨(lin)(lin)床意義(yi)(yi)和統(tong)計學(xue)(xue)意義(yi)(yi)問(wen)的差(cha)異(yi)，關注臨(lin)(lin)床專業判斷，統(tong)計分(fen)析與專業分(fen)析相(xiang)結(jie)合很多臨(lin)(lin)床試驗(yan)結(jie)果雖然有(you)統(tong)計學(xue)(xue)差(cha)異(yi)，但并不具有(you)臨(lin)(lin)床意義(yi)(yi)。臨(lin)(lin)床意義(yi)(yi)和統(tong)計學(xue)(xue)意義(yi)(yi)是不同的，面對(dui)結(jie)果不同的臨(lin)(lin)床和統(tong)計學(xue)(xue)差(cha)異(yi)需要(yao)分(fen)析以(yi)下內容：
(1)研究結果同時具(ju)有臨(lin)床(chuang)和統計學意義(yi)，或研究結果無(wu)(wu)統計學意義(yi)也無(wu)(wu)臨(lin)床(chuang)意義(yi)，可(ke)以直接根據試(shi)驗結果得(de)出結論。
(2)試驗結果有統(tong)計學(xue)意(yi)義(yi)，但不具有臨(lin)床(chuang)意(yi)義(yi)，這種情況也不難處(chu)理。如果P<0.05，統(tong)計學(xue)檢驗上有顯著性(xing)意(yi)義(yi)，可(ke)能是由于試驗病例數少(shao)造成的(de)。
(3)試驗(yan)結果有臨(lin)床(chuang)意(yi)(yi)義(yi)但未(wei)達到統計(ji)(ji)學差異顯(xian)著(zhu)性，這種(zhong)情況需(xu)要考慮以下方面：首(shou)先，臨(lin)床(chuang)意(yi)(yi)義(yi)可能實際上(shang)并不存在；其次，確實存在臨(lin)床(chuang)意(yi)(yi)義(yi)，但由(you)于(yu)研究(jiu)(jiu)隨機化的(de)(de)問題或各種(zhong)沒有檢測到的(de)(de)變量使(shi)統計(ji)(ji)學未(wei)達到顯(xian)著(zhu)性。因此，如果出現這種(zhong)情況，需(xu)要進行更(geng)深一(yi)步的(de)(de)結果驗(yan)證，即(ji)設計(ji)(ji)一(yi)個更(geng)好的(de)(de)研究(jiu)(jiu)，或者(zhe)樣本量更(geng)大(da)的(de)(de)研究(jiu)(jiu)。
臨(lin)床試驗統計是基于對樣(yang)本資料的(de)(de)推(tui)論結(jie)果得出的(de)(de)對總體規律的(de)(de)推(tui)斷，在分(fen)析(xi)結(jie)果的(de)(de)過(guo)程中需要關注臨(lin)床專業(ye)判斷，統計分(fen)析(xi)與專業(ye)分(fen)析(xi)相(xiang)結(jie)合，使樣(yang)本推(tui)論整體的(de)(de)結(jie)論更(geng)可靠、更(geng)科學。
3.2在(zai)臨床(chuang)試(shi)(shi)驗方案(an)的設(she)計(ji)(ji)中，醫(yi)療器(qi)械研發(fa)者、臨床(chuang)專家(jia)與醫(yi)學統計(ji)(ji)學家(jia)協調(diao)溝通的問題醫(yi)療器(qi)械臨床(chuang)試(shi)(shi)驗設(she)計(ji)(ji)是較(jiao)為復雜和難度較(jiao)大的，醫(yi)療器(qi)械研究者和臨床(chuang)醫(yi)生需要與醫(yi)學統計(ji)(ji)學家(jia)進行臨床(chuang)試(shi)(shi)驗方案(an)設(she)計(ji)(ji)與實施(shi)的合作(zuo)。
(1)首先三(san)方(fang)應互相了解(jie)對方(fang)專業領(ling)域的(de)特(te)點(dian)，才能在(zai)同一(yi)個(ge)(ge)平臺上(shang)協調溝通。尤其由(you)于醫(yi)療(liao)器械(xie)的(de)特(te)殊性，目前經常遇到臨床試(shi)(shi)驗設計(ji)人員(yuan)與(yu)醫(yi)療(liao)器械(xie)研發(fa)人員(yuan)工作(zuo)中的(de)脫節，臨床試(shi)(shi)驗方(fang)案不能反(fan)映(ying)受試(shi)(shi)產品的(de)特(te)點(dian)，沒有(you)針對性的(de)研究內容(rong)，似乎是一(yi)個(ge)(ge)模板可用(yong)于各種臨床試(shi)(shi)驗。
(2)將醫(yi)療器(qi)械臨床試驗(yan)的(de)特點與醫(yi)學統(tong)計學原(yuan)則相結合還需進(jin)一(yi)步深人探討，有些統(tong)計原(yuan)則很難(nan)在醫(yi)療器(qi)械臨床試驗(yan)過程中(zhong)實(shi)現，如：盲法(fa)、對(dui)照問題等(deng)。
(3)除(chu)了醫療器(qi)械臨床試(shi)驗設計水平(ping)有待提高以(yi)外，我國醫療器(qi)械統(tong)計水平(ping)與(yu)國際(ji)水平(ping)也(ye)仍有一些(xie)差(cha)距，需要共(gong)同努力與(yu)提高，才(cai)能真正(zheng)提高醫療器(qi)械臨床研究(jiu)的(de)水平(ping)。
3.3針對受試者(zhe)知情同意書的設(she)計有待提(ti)高(gao)
通過(guo)將審評中醫療器械臨床試驗知(zhi)情同意(yi)書與國際協調會議(InternationalConferenceonHarmonization，ICH)標準的對照發現，存在(zai)如下問題：
(1)對于醫療(liao)器械(xie)(xie)的(de)(de)描述使用語(yu)言過于專業化，無法(fa)使普通患者理解，如列出(chu)較多的(de)(de)臨床前檢測、生物相(xiang)容性試驗(yan)結果等。而對真正可能出(chu)現的(de)(de)與器械(xie)(xie)有關的(de)(de)不良(liang)反應的(de)(de)告知卻較為籠(long)統(tong)，甚(shen)至不說明不良(liang)反應。
(2)對患(huan)者進行(xing)臨床試驗所(suo)要進行(xing)的(de)程(cheng)序交代過于簡單，應(ying)讓患(huan)者了解將要治療(liao)的(de)每一個過程(cheng)。
(3)對醫療器械(xie)治(zhi)療過(guo)(guo)程中存(cun)在的(de)風(feng)險(xian)(xian)不夠重(zhong)視，沒有針對器械(xie)特點的(de)風(feng)險(xian)(xian)告(gao)知(zhi)，更沒有對疾病本身的(de)風(feng)險(xian)(xian)加以(yi)陳述(shu)。大(da)多數情況總是(shi)過(guo)(guo)多強調受益(yi)，而對替代治(zhi)療、補償、繼(ji)發惡變(bian)等(deng)情況避而不談。
(4)沒有明(ming)確告知患(huan)者出現問題咨詢的(de)(de)(de)(de)電(dian)話和人員(yuan)。知情同(tong)意書(shu)的(de)(de)(de)(de)設計在臨床(chuang)研究(jiu)過程(cheng)中是非(fei)常重(zhong)要(yao)(yao)的(de)(de)(de)(de)，是體現醫(yi)生(sheng)與(yu)患(huan)者之間相互信任、相互保護的(de)(de)(de)(de)一個(ge)法律文件。合理(li)的(de)(de)(de)(de)知情同(tong)意書(shu)可以充分(fen)體現倫理(li)學原則，保護受試(shi)者，同(tong)時也是使臨床(chuang)試(shi)驗能夠順(shun)利進行的(de)(de)(de)(de)重(zhong)要(yao)(yao)保障。
3.4通過臨床試驗設計提高對不良事(shi)件與器(qi)械(xie)相關性的分析判定能力(li)
一旦(dan)發(fa)現個別受(shou)試者的不良反(fan)應(ying)(ying)或檢驗明顯異常，應(ying)(ying)及時(shi)(shi)進(jin)行相關性分析，以判(pan)斷該結果是(shi)(shi)否(fou)確屬器(qi)械所致。每位受(shou)試者都有(you)一系列時(shi)(shi)間上的觀(guan)測數據應(ying)(ying)重視不良反(fan)應(ying)(ying)發(fa)生(sheng)的時(shi)(shi)間是(shi)(shi)漸次加重，還是(shi)(shi)自行緩解，并(bing)進(jin)行前后對(dui)比分析。
不良(liang)反應(ying)與產(chan)品的相關性判斷肯定有關：符合所用產(chan)品已知的反應(ying)類型(xing)，符合治(zhi)療(liao)后合理的時問順序，
該(gai)不(bu)(bu)(bu)良反應(ying)不(bu)(bu)(bu)能用其他(ta)原(yuan)(yuan)因(yin)(yin)(yin)解(jie)釋，停止治療后(hou)(hou)不(bu)(bu)(bu)良反應(ying)減輕或消(xiao)失；反之，不(bu)(bu)(bu)符(fu)合所用產(chan)品已知的(de)反應(ying)類型(xing)，不(bu)(bu)(bu)符(fu)合治療后(hou)(hou)合理(li)的(de)時(shi)間順(shun)序，患(huan)者的(de)l臨床狀態或其他(ta)原(yuan)(yuan)因(yin)(yin)(yin)可解(jie)釋該(gai)不(bu)(bu)(bu)良反應(ying)，臨床狀態改善或其他(ta)原(yuan)(yuan)因(yin)(yin)(yin)去除后(hou)(hou)不(bu)(bu)(bu)良反應(ying)消(xiao)失則(ze)肯(ken)定與此無關。
在實(shi)際操(cao)作中(zhong)需要(yao)臨(lin)床(chuang)醫(yi)生提高鑒別(bie)能力，設計方案(an)時需要(yao)預(yu)先考慮到這(zhe)些問題。其目的(de)在于通過臨(lin)床(chuang)試驗方案(an)的(de)巧妙設計，降低臨(lin)床(chuang)實(shi)際過程中(zhong)鑒定的(de)難(nan)度(du)，從而(er)較早而(er)明確地發(fa)現該器械(xie)的(de)副反(fan)應。但(dan)如何(he)通過醫(yi)學統計學家的(de)參與使其具有可操(cao)作性還需根據產品的(de)特點進(jin)(jin)行進(jin)(jin)一步探(tan)討。
3.5對(dui)照組(zu)
一個(ge)好的(de)臨床試(shi)驗需(xu)要設置對照組，將(jiang)可評(ping)(ping)價偏倚降(jiang)到最(zui)低，以便可以清楚、客觀(guan)地評(ping)(ping)價器械的(de)療效。對照人(ren)群應(ying)與受試(shi)人(ren)群在重要特征和(he)影響因素上具(ju)有(you)可比性(xing)，除了使用的(de)器械不同外，其它方面應(ying)盡(jin)可能相同，即基(ji)線均衡。建議對照組例數與治療組例數為1：1。從實際審評(ping)(ping)情況看，設立陽性(xing)平行對照更能準確評(ping)(ping)價受試(shi)產品(pin)，降(jiang)低偏倚，客觀(guan)地評(ping)(ping)價器械的(de)療效。
但由于醫療器械的(de)特(te)殊性(xing)、復雜性(xing)，目前對于有些(xie)產品(pin)實施對照(zhao)有一定的(de)難度(du)，或不符(fu)合倫理原則，或沒有充分的(de)必要性(xing)。從操作層面上來看(kan)，有些(xie)特(te)殊產品(pin)亦(yi)可不設(she)立對照(zhao)組，采用國(guo)際公認的(de)評價(jia)指標來判(pan)斷是否治療成功(gong)。
需要注意的是，有(you)少數臨床研究(jiu)采用歷史(shi)(shi)對(dui)(dui)(dui)照(zhao)(zhao)，歷史(shi)(shi)對(dui)(dui)(dui)照(zhao)(zhao)是最難保證研究(jiu)人(ren)(ren)群(qun)具有(you)可比性的。尤其是當研究(jiu)人(ren)(ren)群(qun)與對(dui)(dui)(dui)照(zhao)(zhao)人(ren)(ren)群(qun)存在研究(jiu)時間、地點嚴(yan)重(zhong)不(bu)同(tong)時，研究(jiu)者的治(zhi)療(liao)水平不(bu)同(tong)，患者的營養狀(zhuang)況差異(yi)(yi)、社會(hui)經濟水平不(bu)同(tong)、人(ren)(ren)種(zhong)不(bu)同(tong)，很可能(neng)將療(liao)效的差異(yi)(yi)錯誤歸(gui)于(yu)器械(xie)的效果，因此盡量不(bu)用歷史(shi)(shi)對(dui)(dui)(dui)照(zhao)(zhao)。
3.6病例(li)(li)(li)例(li)(li)(li)數與例(li)(li)(li)次問題
目前(qian)，臨(lin)床研究者對(dui)(dui)一(yi)次(ci)(ci)性(xing)使用(yong)透(tou)析(xi)器臨(lin)床試驗病(bing)(bing)(bing)例(li)(li)(li)(li)(li)(li)數(shu)的(de)確定有(you)按照例(li)(li)(li)(li)(li)(li)數(shu)選(xuan)(xuan)(xuan)擇(ze)的(de)，也有(you)按照例(li)(li)(li)(li)(li)(li)次(ci)(ci)選(xuan)(xuan)(xuan)擇(ze)的(de)。由于透(tou)析(xi)產品(pin)的(de)特殊性(xing)，有(you)的(de)專(zhuan)家(jia)認為透(tou)析(xi)后患者在進行下一(yi)次(ci)(ci)透(tou)析(xi)前(qian)患者內環境基本恢復如初，具有(you)可(ke)比性(xing)，因此可(ke)以采用(yong)例(li)(li)(li)(li)(li)(li)次(ci)(ci)方法。這(zhe)個(ge)觀(guan)點(dian)類似于交叉對(dui)(dui)照方法病(bing)(bing)(bing)例(li)(li)(li)(li)(li)(li)的(de)選(xuan)(xuan)(xuan)擇(ze)方式，即(ji)洗脫(tuo)期的(de)確立原則是沒有(you)第一(yi)次(ci)(ci)治療(liao)的(de)殘余效果(guo)。而選(xuan)(xuan)(xuan)擇(ze)例(li)(li)(li)(li)(li)(li)數(shu)方法是基于對(dui)(dui)不同患者安全性(xing)進行重點(dian)觀(guan)察，需要有(you)一(yi)定的(de)病(bing)(bing)(bing)例(li)(li)(li)(li)(li)(li)覆(fu)蓋面。從現實(shi)情況來(lai)看，對(dui)(dui)于全新(xin)產品(pin)，使用(yong)新(xin)材料新(xin)工藝、需要著重研究臨(lin)床安全性(xing)的(de)產品(pin)，采用(yong)試驗例(li)(li)(li)(li)(li)(li)數(shu)方法似乎更為合適。
4結語
從醫(yi)(yi)療(liao)(liao)(liao)(liao)(liao)(liao)器(qi)(qi)械(xie)(xie)(xie)臨(lin)(lin)(lin)(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)(chuang)試驗(yan)(yan)設(she)(she)(she)計(ji)(ji)來看(kan)，目前醫(yi)(yi)療(liao)(liao)(liao)(liao)(liao)(liao)器(qi)(qi)械(xie)(xie)(xie)研(yan)究人(ren)員、臨(lin)(lin)(lin)(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)(chuang)醫(yi)(yi)生(sheng)、統(tong)(tong)計(ji)(ji)學(xue)(xue)專(zhuan)家(jia)(jia)在(zai)(zai)(zai)臨(lin)(lin)(lin)(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)(chuang)試驗(yan)(yan)過程中存在(zai)(zai)(zai)不(bu)(bu)同程度的(de)(de)脫節情況。此外(wai)，具有豐富(fu)臨(lin)(lin)(lin)(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)(chuang)經(jing)驗(yan)(yan)和科(ke)研(yan)思路又(you)了解醫(yi)(yi)療(liao)(liao)(liao)(liao)(liao)(liao)器(qi)(qi)械(xie)(xie)(xie)臨(lin)(lin)(lin)(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)(chuang)試驗(yan)(yan)特點的(de)(de)綜合(he)(he)型(xing)專(zhuan)家(jia)(jia)的(de)(de)缺(que)乏和研(yan)究隊伍的(de)(de)不(bu)(bu)足，也是影響(xiang)醫(yi)(yi)療(liao)(liao)(liao)(liao)(liao)(liao)器(qi)(qi)械(xie)(xie)(xie)臨(lin)(lin)(lin)(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)(chuang)試驗(yan)(yan)設(she)(she)(she)計(ji)(ji)水平的(de)(de)重要因素。我國醫(yi)(yi)療(liao)(liao)(liao)(liao)(liao)(liao)器(qi)(qi)械(xie)(xie)(xie)臨(lin)(lin)(lin)(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)(chuang)試驗(yan)(yan)設(she)(she)(she)計(ji)(ji)與藥(yao)品(pin)的(de)(de)臨(lin)(lin)(lin)(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)(chuang)試驗(yan)(yan)規范化(hua)(hua)相(xiang)比存在(zai)(zai)(zai)一定(ding)的(de)(de)差距，從醫(yi)(yi)療(liao)(liao)(liao)(liao)(liao)(liao)器(qi)(qi)械(xie)(xie)(xie)臨(lin)(lin)(lin)(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)(chuang)研(yan)究范圍(wei)看(kan)，還(huan)有很大(da)的(de)(de)上升空間。同時(shi)需要關注的(de)(de)是，醫(yi)(yi)療(liao)(liao)(liao)(liao)(liao)(liao)器(qi)(qi)械(xie)(xie)(xie)畢竟(jing)有別于藥(yao)品(pin)，在(zai)(zai)(zai)臨(lin)(lin)(lin)(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)(chuang)試驗(yan)(yan)設(she)(she)(she)計(ji)(ji)、遵(zun)循統(tong)(tong)計(ji)(ji)原(yuan)則(ze)等方(fang)面(mian)都需要根(gen)據醫(yi)(yi)療(liao)(liao)(liao)(liao)(liao)(liao)器(qi)(qi)械(xie)(xie)(xie)的(de)(de)自身特點進行深人(ren)研(yan)究。醫(yi)(yi)學(xue)(xue)統(tong)(tong)計(ji)(ji)學(xue)(xue)家(jia)(jia)在(zai)(zai)(zai)醫(yi)(yi)療(liao)(liao)(liao)(liao)(liao)(liao)器(qi)(qi)械(xie)(xie)(xie)臨(lin)(lin)(lin)(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)(chuang)研(yan)究中需要進一步(bu)發揮(hui)專(zhuan)業特長，結(jie)合(he)(he)醫(yi)(yi)療(liao)(liao)(liao)(liao)(liao)(liao)器(qi)(qi)械(xie)(xie)(xie)的(de)(de)特殊性進行設(she)(she)(she)計(ji)(ji)；盲目地套用藥(yao)品(pin)臨(lin)(lin)(lin)(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)(chuang)試驗(yan)(yan)指(zhi)導原(yuan)則(ze)或把(ba)醫(yi)(yi)療(liao)(liao)(liao)(liao)(liao)(liao)器(qi)(qi)械(xie)(xie)(xie)臨(lin)(lin)(lin)(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)(chuang)試驗(yan)(yan)設(she)(she)(she)計(ji)(ji)簡單化(hua)(hua)、隨(sui)意化(hua)(hua)都是不(bu)(bu)科(ke)學(xue)(xue)、不(bu)(bu)符合(he)(he)GCP原(yuan)則(ze)的(de)(de)，同時(shi)也是不(bu)(bu)符合(he)(he)醫(yi)(yi)療(liao)(liao)(liao)(liao)(liao)(liao)器(qi)(qi)械(xie)(xie)(xie)臨(lin)(lin)(lin)(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)(chuang)研(yan)究規律的(de)(de)。我們相(xiang)信，在(zai)(zai)(zai)臨(lin)(lin)(lin)(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)(chuang)醫(yi)(yi)學(xue)(xue)專(zhuan)家(jia)(jia)、醫(yi)(yi)學(xue)(xue)統(tong)(tong)計(ji)(ji)學(xue)(xue)家(jia)(jia)、醫(yi)(yi)療(liao)(liao)(liao)(liao)(liao)(liao)器(qi)(qi)械(xie)(xie)(xie)研(yan)究專(zhuan)家(jia)(jia)的(de)(de)共同努力和團結(jie)協作(zuo)下，醫(yi)(yi)療(liao)(liao)(liao)(liao)(liao)(liao)器(qi)(qi)械(xie)(xie)(xie)臨(lin)(lin)(lin)(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)(chuang)試驗(yan)(yan)水平將會逐步(bu)提高。
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