風險評價(jia)臨(lin)床試驗需重點關注的問題
2007年5月在“新英格蘭醫學雜志”發表了題為“羅格列酮對心肌梗死及心血管死亡的影響”的文章，自此，羅格列酮心血管安全性問題引起國內外醫學界的廣泛關注，成為了討論和評價的焦點，備受矚目。
2008年12月17日(ri)，FDA發布了《治療2型糖尿病新藥的心血管風險評價》的指導原則。該指導原則建議研發者在Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗期間，證明一種新的治療2型糖尿病藥物不會造成不可接受的心血管風險的增加。
通過對臨床試驗的回顧性薈萃分析、大規模長期前瞻性隨機對照試驗數據的評價，充分暴露了羅格列酮心血管安全性問題。2010年9月23日，歐盟藥品管理局(EMA)建議暫停羅格列酮及其復方制劑的上市許可。同日，美國食品藥品管理局(FDA)宣布，嚴格限制羅格列酮的使用，僅用于其他藥品不能控制血糖的2型糖尿病患者。
藥品審評中心一直密切關注國外對糖尿病藥物的心血管安全性問題的研究及評價。根據FDA發布的《治療2型糖尿病新藥的心血管風險評價》指導原則，基于我國的醫療現狀和我們目前的認識，經過藥審中心會議討論后認為，在中國若開展以心血管安全性為觀察終點的大規模長期的臨床試驗，風險控制最為關鍵，試驗中需重點關注以下幾個問題：
1、充分認識試驗的風險：為獲取足夠的終點事件（包括心血管死亡、心肌梗死和卒中等復合終點）以進行有意義的風險評估，需納入具有較高心血管事件風險的2型糖尿病患者；參加試驗的受試者人數可多達上萬人；患者需要長期服藥；研究者需要長期隨訪患者；試驗持續時間長達數年。糖尿病患者本身發生心血管疾病的風險較高，其臨床歸宿即為心血管事件。綜合以上等因素可見，此類試驗存在較高的風險。風險的一個重要方面，體現在對已有的心血管疾病是否給予了有效的治療，治療是否達標等。一旦患者在試驗過程中，發生了嚴重的心血管事件，是否能得到及時有效的治療。另，有的試驗采用安慰劑作為對照藥，需要申辦方從倫理的角度考慮和權衡安慰劑組受試者的風險是否高于效益。
2、制定風險控制計劃：需制定詳盡的風險控制計劃，確保參加試驗的受試者風險降至最低，尤其是心血管疾病的風險。鑒于不同國家的醫療實踐的差異，申報方應結合我國的醫療狀況和醫療體制，參考國內最新的心血管疾病的治療指南，制定規范具體的心血管疾病治療方案、發生危險事件的搶救措施、明確的終止試驗的指標等。加強對受試者的隨訪，縮短隨訪間隔，及時了解患者病情，對發生的事件進行及時的登記、確認，并能提供及時的處理措施。
3、選擇合適的臨床試驗單位：臨床試驗應在具有良好資質的臨床試驗基地進行，最好選有管理和控制大型臨床研究經驗的基地作為牽頭單位，對試驗的可行性和可操作性進行充分論證，制定詳細系統的臨床試驗方案，并對參加試驗的研究者進行統一培訓。
4、簽署知情同意書：為充分保障國內受試者的利益，減少醫患糾紛，知情同意書中需明確告知受試者參加此項試驗存在的風險，尤其是心血管事件的風險等相關信息。知情同意書中應有關于保險和賠償的具體條款及相應的實施措施等。
5、建立心血管終點委員會：申辦者應當建立一個獨立的心血管終點委員會，建議成員應由內分泌和心血管方面的資深專家組成。該委員會將對所有發生的心血管事件進行裁定。
6、加強數據管理：長期大規模的臨床試驗，數據管理尤為重要。需建立完善的數據管理系統，確保對發生的事件進行及時有效的登記、記錄和統計。
7、減少干擾因素對試驗結果的影響：受試者為具有心血管事件的高危人群，在長期試驗過程中，往往合并多種疾病，需要接受各種治療，如服用其他的降糖藥、降壓藥、降脂藥等等，對多種疾病的干預治療可能對試驗藥物的終點事件評價產生影響。研究者需要對患者進行長期隨訪，而患者一般均在家中服藥治療，一旦發生心血管事件，能否做到及時發現、及時的確認、記錄和處理。申報方應充分考慮以上等因素，盡量避免各種干擾因素對試驗結果的影響，以保證研究結果的可評價性。
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