中藥、天然藥物(wu)治療冠心病心絞痛(tong)臨床研究技術(shu)指導原則(ze)
目 錄
一、概述(shu)
二、臨床(chuang)研究要點
（一）臨床定位
（二(er)）試(shi)驗分(fen)期(qi)
（三）診斷標準
（四）受試者(zhe)選擇
（五）中止/退出標準(zhun)
（六）對照選(xuan)擇
（七）療程與觀察時點(dian)設計
（八）有效(xiao)性(xing)評價
（九(jiu)）安全性評價
（十(shi)）合并(bing)用藥
（十(shi)一）試(shi)驗的質量控制
（十二）統計(ji)方法
（十三(san)）隨訪
三(san)、名詞(ci)解釋
四、參考文(wen)獻
五、附錄(lu)
（一）中醫證候診(zhen)斷(duan)標準
（二）治(zhi)療心(xin)絞痛(tong)速效藥(yao)物評定標準
（三）中(zhong)醫證候療(liao)效(xiao)判定標準
六、著者
中藥(yao)(yao)、天(tian)然藥(yao)(yao)物治療冠心病(bing)心絞痛臨床研究技術(shu)指導原則
一、概述
冠(guan)(guan)心(xin)病心(xin)絞(jiao)(jiao)痛(tong)是由于冠(guan)(guan)狀(zhuang)動脈(mo)粥樣硬(ying)化和冠(guan)(guan)狀(zhuang)動脈(mo)功能性(xing)(xing)(xing)改(gai)變(痙攣(luan))導致心(xin)肌暫(zan)時性(xing)(xing)(xing)缺血、缺氧而引起的發作性(xing)(xing)(xing)胸痛(tong)或胸部不(bu)適為主(zhu)要表(biao)現(xian)的臨床(chuang)綜(zong)合征。本(ben)指導原則(ze)將心(xin)絞(jiao)(jiao)痛(tong)分為穩(wen)定(ding)性(xing)(xing)(xing)和不(bu)穩(wen)定(ding)性(xing)(xing)(xing)，臨床(chuang)上亦有按照勞力性(xing)(xing)(xing)心(xin)絞(jiao)(jiao)痛(tong)和自(zi)發性(xing)(xing)(xing)心(xin)絞(jiao)(jiao)痛(tong)分類。
中(zhong)醫認(ren)為，冠心(xin)病心(xin)絞痛按其(qi)癥狀表(biao)現當(dang)屬于(yu)胸痹、心(xin)痛等病證(zheng)(zheng)范疇(chou)。通(tong)常由于(yu)年老、飲食不節(jie)、過食肥甘厚膩、長(chang)期起居不當(dang)，或情志不暢而致(zhi)寒、痰、瘀、虛等引起心(xin)脈閉阻出(chu)現胸悶、胸痛等癥。臨床常見(jian)心(xin)血瘀阻證(zheng)(zheng)、氣(qi)(qi)虛血瘀證(zheng)(zheng)、氣(qi)(qi)滯血瘀證(zheng)(zheng)、痰阻心(xin)脈證(zheng)(zheng)等證(zheng)(zheng)。
本指(zhi)導原(yuan)(yuan)則(ze)用于指(zhi)導中(zhong)藥(yao)(yao)(yao)、天然(ran)藥(yao)(yao)(yao)物治(zhi)療冠心(xin)(xin)病心(xin)(xin)絞(jiao)痛(tong)臨(lin)(lin)床研(yan)(yan)(yan)究(jiu)的(de)(de)(de)(de)試(shi)驗設計。由于穩(wen)定(ding)(ding)(ding)(ding)性(xing)心(xin)(xin)絞(jiao)痛(tong)和不穩(wen)定(ding)(ding)(ding)(ding)性(xing)心(xin)(xin)絞(jiao)痛(tong)的(de)(de)(de)(de)病理機制有很大(da)區別(bie)，癥狀(zhuang)表現(xian)、病情、治(zhi)療原(yuan)(yuan)則(ze)、預后均不同,故臨(lin)(lin)床試(shi)驗應(ying)(ying)分別(bie)設計觀察(cha)(cha)。本指(zhi)導原(yuan)(yuan)則(ze)重點闡述穩(wen)定(ding)(ding)(ding)(ding)性(xing)心(xin)(xin)絞(jiao)痛(tong), 簡要(yao)介紹不穩(wen)定(ding)(ding)(ding)(ding)性(xing)心(xin)(xin)絞(jiao)痛(tong)。研(yan)(yan)(yan)究(jiu)者應(ying)(ying)根據法規與技術要(yao)求，結(jie)(jie)合中(zhong)藥(yao)(yao)(yao)、天然(ran)藥(yao)(yao)(yao)物的(de)(de)(de)(de)組方特(te)點、臨(lin)(lin)床前研(yan)(yan)(yan)究(jiu)結(jie)(jie)果，確(que)定(ding)(ding)(ding)(ding)臨(lin)(lin)床試(shi)驗目的(de)(de)(de)(de)。根據試(shi)驗目的(de)(de)(de)(de)，依據臨(lin)(lin)床研(yan)(yan)(yan)究(jiu)一般原(yuan)(yuan)則(ze),結(jie)(jie)合試(shi)驗藥(yao)(yao)(yao)物及冠心(xin)(xin)病心(xin)(xin)絞(jiao)痛(tong)的(de)(de)(de)(de)適應(ying)(ying)癥特(te)點，確(que)定(ding)(ding)(ding)(ding)藥(yao)(yao)(yao)物的(de)(de)(de)(de)安全性(xing)、有效(xiao)性(xing)觀察(cha)(cha)重點，進行臨(lin)(lin)床試(shi)驗設計。研(yan)(yan)(yan)究(jiu)應(ying)(ying)以安全性(xing)和有效(xiao)性(xing)為綱，貫穿整個目標適應(ying)(ying)癥研(yan)(yan)(yan)究(jiu)的(de)(de)(de)(de)始(shi)終，使新藥(yao)(yao)(yao)研(yan)(yan)(yan)究(jiu)整體性(xing)增強，符合藥(yao)(yao)(yao)品研(yan)(yan)(yan)發規律。
二、臨床(chuang)研究要點
新藥(yao)臨床試(shi)驗(yan)的(de)(de)主(zhu)要目(mu)的(de)(de)是通(tong)過(guo)不(bu)(bu)同(tong)(tong)的(de)(de)臨床試(shi)驗(yan)探索或者(zhe)確證新藥(yao)對目(mu)標適(shi)應癥的(de)(de)一(yi)個(ge)或幾個(ge)方面的(de)(de)作用,得出藥(yao)物有效性和安全(quan)性證據。不(bu)(bu)同(tong)(tong)藥(yao)物有著不(bu)(bu)同(tong)(tong)的(de)(de)藥(yao)理作用特點、不(bu)(bu)同(tong)(tong)的(de)(de)研究(jiu)基礎和背景(jing),同(tong)(tong)時研究(jiu)過(guo)程中(zhong)又有著不(bu)(bu)同(tong)(tong)的(de)(de)研究(jiu)階段、分期，因此每個(ge)獨(du)立的(de)(de)臨床試(shi)驗(yan)均需確定不(bu)(bu)同(tong)(tong)的(de)(de)試(shi)驗(yan)目(mu)的(de)(de)以用于回答不(bu)(bu)同(tong)(tong)的(de)(de)臨床問題。由于試(shi)驗(yan)目(mu)的(de)(de)不(bu)(bu)同(tong)(tong)，臨床試(shi)驗(yan)設計(ji)也會有很(hen)大(da)區別。
因此(ci)，臨(lin)(lin)床(chuang)(chuang)試(shi)(shi)(shi)驗(yan)(yan)前，應充分了解(jie)藥物處方(fang)特(te)點、研究(jiu)(jiu)基礎(chu)、研究(jiu)(jiu)背景、研究(jiu)(jiu)階段(duan)、研究(jiu)(jiu)分期以及疾病的(de)(de)特(te)點和臨(lin)(lin)床(chuang)(chuang)實際，同時(shi)，在考(kao)慮臨(lin)(lin)床(chuang)(chuang)試(shi)(shi)(shi)驗(yan)(yan)難易(yi)程度和臨(lin)(lin)床(chuang)(chuang)可操作(zuo)性的(de)(de)基礎(chu)上(shang)，確定(ding)合理的(de)(de)臨(lin)(lin)床(chuang)(chuang)試(shi)(shi)(shi)驗(yan)(yan)目的(de)(de)。根據試(shi)(shi)(shi)驗(yan)(yan)目的(de)(de)，確定(ding)科學、合理和可行的(de)(de)臨(lin)(lin)床(chuang)(chuang)試(shi)(shi)(shi)驗(yan)(yan)方(fang)案。臨(lin)(lin)床(chuang)(chuang)試(shi)(shi)(shi)驗(yan)(yan)設計應注重觀察試(shi)(shi)(shi)驗(yan)(yan)藥品在同類藥物中的(de)(de)作(zuo)用特(te)點，體現藥物上(shang)市(shi)價值。
（一）臨床定(ding)位(wei)
冠心病心絞(jiao)(jiao)痛(tong)臨(lin)床治療的主要目(mu)的有(you)：迅速緩解心絞(jiao)(jiao)痛(tong)急性發(fa)作；減(jian)少心絞(jiao)(jiao)痛(tong)的發(fa)作頻(pin)率(lv)、減(jian)輕疼痛(tong)程度(du)，改善相(xiang)關癥狀和中(zhong)醫證候(hou)；預防心肌梗死等心血管(guan)事(shi)件發(fa)生(sheng)(sheng)。其根本(ben)目(mu)的是提高(gao)患者生(sheng)(sheng)存質量、延長(chang)生(sheng)(sheng)存期(qi)、提高(gao)生(sheng)(sheng)存率(lv)。
1．定位于迅速緩(huan)解心絞痛急(ji)性發作的(de)試(shi)驗(yan)(yan)(yan)，前(qian)期研究(jiu)資(zi)料應(ying)(ying)提示(shi)試(shi)驗(yan)(yan)(yan)藥物(wu)有足夠(gou)的(de)生(sheng)物(wu)活性、作用強度(du)。鑒于該階段(duan)病情較重和危急(ji)，潛在(zai)嚴(yan)重后果（心肌梗死或死亡），若(ruo)試(shi)驗(yan)(yan)(yan)藥物(wu)不能在(zai)較短時(shi)間內起效(xiao)，則需及時(shi)退出臨床試(shi)驗(yan)(yan)(yan)，改(gai)用公認有效(xiao)的(de)救(jiu)治措施。此類試(shi)驗(yan)(yan)(yan)應(ying)(ying)在(zai)具有相應(ying)(ying)急(ji)救(jiu)措施，保證安全(quan)的(de)條件下進行。
2．定位于減少心(xin)絞痛的(de)(de)發作(zuo)頻(pin)率(lv)、減輕(qing)疼痛程度，改善相關癥(zheng)狀和中醫證候(hou)的(de)(de)試驗，應根據處方藥物的(de)(de)特點及心(xin)絞痛的(de)(de)病(bing)情，特別是(shi)心(xin)絞痛的(de)(de)發作(zuo)頻(pin)率(lv)的(de)(de)不同，設計(ji)足以支持其療效評價的(de)(de)試驗療程。在早(zao)期的(de)(de)探(tan)索性研究(jiu)中，建議選擇病(bing)情較輕(qing)的(de)(de)患者，在符合倫(lun)理(li)學原則(ze)的(de)(de)基礎上，采(cai)用(yong)安慰(wei)劑對(dui)照。
3．若針對(dui)減少(shao)心(xin)血(xue)管事(shi)件終點指(zhi)標(biao)，需要有(you)足(zu)夠多的(de)病例(li)數(shu)和較長的(de)試(shi)(shi)驗(yan)療(liao)程。穩定性(xing)(xing)心(xin)絞痛(tong)和不(bu)穩定性(xing)(xing)心(xin)絞痛(tong)的(de)病理(li)機制(zhi)不(bu)同，癥狀表現、病情(qing)、治(zhi)療(liao)原則、預后(hou)(hou)區別(bie)很大，臨(lin)床試(shi)(shi)驗(yan)應分別(bie)設計(ji)與觀察(cha)，試(shi)(shi)驗(yan)結果分別(bie)統計(ji)。出于對(dui)安全(quan)性(xing)(xing)的(de)考慮，建(jian)議首先研究(jiu)試(shi)(shi)驗(yan)藥(yao)(yao)物(wu)對(dui)穩定性(xing)(xing)心(xin)絞痛(tong)的(de)療(liao)效，初(chu)步了解(jie)藥(yao)(yao)物(wu)的(de)生物(wu)活性(xing)(xing)后(hou)(hou)，再用于不(bu)穩定性(xing)(xing)心(xin)絞痛(tong)適應癥的(de)研究(jiu)。不(bu)穩定性(xing)(xing)心(xin)絞痛(tong)的(de)臨(lin)床試(shi)(shi)驗(yan)一般應在基礎治(zhi)療(liao)的(de)基礎上采取加(jia)載治(zhi)療(liao)的(de)試(shi)(shi)驗(yan)設計(ji)。
（二）試(shi)驗分期
不同(tong)試(shi)(shi)驗分期需(xu)要解決(jue)的(de)問題不同(tong)，試(shi)(shi)驗目(mu)的(de)有(you)所區別，臨床(chuang)試(shi)(shi)驗設計不同(tong)。
I期臨床試(shi)驗(yan)：試(shi)驗(yan)藥物(wu)預期用于冠心(xin)(xin)病患者，故一(yi)般認為可(ke)能(neng)具有(you)心(xin)(xin)血(xue)(xue)(xue)管(guan)活(huo)性(xing)。在進行常規(gui)觀(guan)察(cha)項(xiang)目（如耐受性(xing)、藥代動(dong)力學(xue)）的(de)同時(shi)，應(ying)關注藥物(wu)心(xin)(xin)血(xue)(xue)(xue)管(guan)系統活(huo)性(xing)的(de)觀(guan)察(cha)。應(ying)詳細(xi)觀(guan)察(cha)心(xin)(xin)率(lv)、血(xue)(xue)(xue)壓、心(xin)(xin)電(dian)圖(tu)，必要時(shi)增加觀(guan)察(cha)時(shi)點，并可(ke)考慮超聲心(xin)(xin)動(dong)圖(tu)以及凝血(xue)(xue)(xue)時(shi)間、血(xue)(xue)(xue)流動(dong)力學(xue)等各(ge)項(xiang)相關指(zhi)標的(de)觀(guan)察(cha)。
若(ruo)試驗結果出現難以解釋的現象，必要時(shi)，在(zai)符合(he)倫(lun)理學原(yuan)則(ze)的基礎上(shang)，增(zeng)加安(an)慰劑對照，采(cai)用隨機雙盲試驗設計，進行(xing)比(bi)較性試驗，以獲得更準確的信息(xi)。
Ⅱ期臨床試驗(yan)：作(zuo)為探索性試驗(yan)階段，可(ke)有(you)多個研究(jiu)目的，如中醫(yi)證候、劑量(liang)、療(liao)程(cheng)探索研究(jiu)。臨床試驗(yan)有(you)效(xiao)性研究(jiu)應遵循由易到難(nan)的原則，可(ke)首先考慮觀察心(xin)絞(jiao)痛分級(ji)低的患者，對藥物療(liao)效(xiao)有(you)初步認知后，再考慮納入心(xin)絞(jiao)痛分級(ji)高的患者。
Ⅲ期(qi)臨(lin)床(chuang)試(shi)(shi)(shi)驗：作為確證性試(shi)(shi)(shi)驗階段，在目標適應(ying)癥范(fan)圍、劑量基本確定的(de)基礎上，可以(yi)適當(dang)(dang)擴(kuo)大人群的(de)年(nian)齡(ling)、合(he)并癥等試(shi)(shi)(shi)驗范(fan)圍。一般(ban)應(ying)符合(he)隨機、雙盲、對照的(de)試(shi)(shi)(shi)驗設計(ji)要(yao)求。冠心(xin)病患(huan)者多為老年(nian)人，在保證安全和符合(he)倫理(li)學的(de)情況下，允(yun)許(xu)Ⅲ期(qi)臨(lin)床(chuang)試(shi)(shi)(shi)驗適當(dang)(dang)向老年(nian)患(huan)者放寬年(nian)齡(ling)限制。
（三）診斷標(biao)準
1.西醫診(zhen)斷(duan)
必須有明確的診斷(duan)依據。
診(zhen)(zhen)斷(duan)慢性(xing)穩定(ding)性(xing)心絞痛可參考中華醫(yi)學會心血管病學分會頒布(bu)的《慢性(xing)穩定(ding)性(xing)心絞痛診(zhen)(zhen)斷(duan)與治療指南》。
診斷不(bu)(bu)穩定(ding)性心(xin)絞(jiao)痛可參(can)照中華醫(yi)學(xue)會心(xin)血(xue)管病學(xue)分會頒(ban)布(bu)的《不(bu)(bu)穩定(ding)性心(xin)絞(jiao)痛和非(fei)ST段抬高心(xin)肌梗死診斷與(yu)治療指南(nan)》。
2.中醫證候診(zhen)斷
中藥復方制劑中醫(yi)(yi)證(zheng)候的選擇應符合(he)方證(zheng)相應的基本原則。按照(zhao)權(quan)威、公認的原則選擇中醫(yi)(yi)證(zheng)候診斷(duan)標準(zhun)。目前仍(reng)可(ke)參(can)考(kao)2002年(nian)《中藥新藥臨床研(yan)究指導原則》的中醫(yi)(yi)證(zheng)候診斷(duan)標準(zhun)（見(jian)附錄1）。
亦(yi)可(ke)(ke)根據藥物的特(te)點、目(mu)標適應癥特(te)點，依(yi)據中醫理論自行制定，但(dan)應提供(gong)科學性、合理性依(yi)據，并具有(you)臨床(chuang)實際可(ke)(ke)操作(zuo)性。
（四）受試者選擇
1．納入標準
根據試(shi)驗目的(de)，處(chu)方特點及臨床(chuang)前試(shi)驗結果制(zhi)定(ding)合適(shi)的(de)納入病例標準，包括冠心病的(de)分型、分級、中醫證候、危(wei)險分層(ceng)等。所有(you)的(de)病例選擇(ze)應符合倫(lun)理學(xue)要求(qiu)。應注意(yi)患(huan)者的(de)年齡要求(qiu)。
2．排除(chu)標準
排除標準(zhun)需根據藥(yao)物的(de)特點、目標適應癥(zheng)的(de)情況，考慮有效性、安全(quan)性及(ji)倫理(li)學(xue)等因素合理(li)制定。
一(yi)般應(ying)排(pai)(pai)除合并嚴重(zhong)心(xin)(xin)(xin)臟病(bing)、惡性高血(xue)壓、嚴重(zhong)心(xin)(xin)(xin)衰、嚴重(zhong)心(xin)(xin)(xin)律失常、介(jie)入治療后3個(ge)月內、應(ying)用心(xin)(xin)(xin)臟起搏器者；排(pai)(pai)除影響(xiang)心(xin)(xin)(xin)電圖ST-T改(gai)變的(de)(de)其他(ta)原(yuan)因，如心(xin)(xin)(xin)肌肥厚、左束支(zhi)傳(chuan)導阻滯、洋地(di)黃藥物影響(xiang)、電解質紊亂(luan)等。有(you)冠(guan)狀動脈疾病(bing)以外的(de)(de)病(bing)變引起的(de)(de)胸痛、在(zai)試驗前數月有(you)過(guo)心(xin)(xin)(xin)肌梗(geng)死(si)(至(zhi)少三個(ge)月)及(ji)有(you)梗(geng)死(si)前癥狀的(de)(de)也應(ying)排(pai)(pai)除。
若(ruo)以冠(guan)心病穩定性(xing)(xing)勞力性(xing)(xing)心絞痛(tong)(tong)作為研(yan)究(jiu)對象，應排除靜息時有心絞痛(tong)(tong)發生患者。運動試驗應注意禁忌癥。
不穩定性(xing)心(xin)絞(jiao)痛除排除以上人群外，尤其應鑒別心(xin)肌梗死(si)前期的癥狀。
（五）中止/退出標準(zhun)
根據冠心病(bing)心絞痛疾病(bing)特(te)點，制定嚴格的試驗(yan)中(zhong)止標準和(he)緊(jin)急處理措施(shi)，尤其是(shi)運(yun)動試驗(yan)應(ying)具有(you)針對性。
急性(xing)心(xin)絞(jiao)痛發作一(yi)般在應(ying)用硝(xiao)酸酯類制劑后(hou)3～5分(fen)鐘內緩解(jie)。在緩解(jie)急性(xing)心(xin)絞(jiao)痛發作的藥物(wu)(wu)研究中，應(ying)密切(qie)觀察患者服藥后(hou)的反應(ying)，如(ru)不能及時(shi)緩解(jie)，應(ying)考慮是否為藥物(wu)(wu)的療效不佳，或者為心(xin)肌梗死(si)前期(qi)癥狀，必要時(shi)退(tui)出試(shi)(shi)驗，并進(jin)行相應(ying)的緊急處理，保(bao)證受(shou)試(shi)(shi)者安全。
（六）對(dui)照選(xuan)擇(ze)
冠心病(bing)心絞痛適(shi)應(ying)(ying)癥臨床試(shi)驗的(de)(de)對(dui)照(zhao)選(xuan)擇(ze)非常重(zhong)要(yao)(yao)，應(ying)(ying)按照(zhao)試(shi)驗設(she)計的(de)(de)要(yao)(yao)求(qiu)選(xuan)擇(ze)。陽性對(dui)照(zhao)藥(yao)(yao)(yao)應(ying)(ying)為已(yi)知的(de)(de)有效藥(yao)(yao)(yao)物，可在(zai)國(guo)家標(biao)準所收載的(de)(de)同類病(bing)證(zheng)藥(yao)(yao)(yao)物中擇(ze)優選(xuan)用。應(ying)(ying)選(xuan)擇(ze)經過嚴格臨床試(shi)驗驗證(zheng)，具有明確的(de)(de)安全(quan)性、有效性研究數據的(de)(de)藥(yao)(yao)(yao)物。
對(dui)(dui)于緩解急性(xing)心絞痛(tong)發作的藥物研究，應以(yi)硝酸酯類制劑作為(wei)陽性(xing)對(dui)(dui)照藥。
對于限(xian)定(ding)于冠(guan)心(xin)病穩定(ding)性勞力性心(xin)絞(jiao)痛分級(ji)I、Ⅱ級(ji)的(de)(de)患者，在(zai)短效(xiao)抗(kang)心(xin)絞(jiao)痛制劑的(de)(de)基礎治療下，用安慰(wei)劑對照是(shi)可行的(de)(de)。
冠心病患(huan)者易(yi)發生猝(cu)死，應具(ju)備相關搶救(jiu)措施，試驗設計過程中一定要做(zuo)好知情同(tong)意。
（七）療程與觀察(cha)時點(dian)設計(ji)
根(gen)據臨床試驗目的，藥(yao)物(wu)處方(fang)特(te)點(dian)和給藥(yao)途徑，設定合理的療程和觀(guan)察時點(dian)。
定位于迅速緩解心絞痛急性發作(zuo)的試驗，可考慮短期(qi)研究,一個觀察(cha)周(zhou)(zhou)期(qi)一次用藥。在發作(zuo)開始的5～10分鐘內以分鐘為單位作(zuo)為觀察(cha)時點。每例患者需要(yao)重復十個觀察(cha)周(zhou)(zhou)期(qi)。
定(ding)位于減(jian)少(shao)心絞(jiao)痛的發作頻率(lv)、減(jian)輕疼痛程度，改善相關癥狀的試(shi)驗(yan)，應(ying)(ying)根(gen)據心絞(jiao)痛發作次數、頻率(lv)選擇合理的療程。若以(yi)冠(guan)心病穩定(ding)性勞力(li)性心絞(jiao)痛為(wei)(wei)(wei)目標適應(ying)(ying)癥，一般研究可持續(xu)4～8周(zhou)，以(yi)周(zhou)為(wei)(wei)(wei)單位作為(wei)(wei)(wei)觀察時點(dian)。
若(ruo)針對(dui)減少(shao)穩定(ding)(ding)性心(xin)絞(jiao)痛(tong)患者(zhe)心(xin)血(xue)管死(si)(si)亡和非(fei)致(zhi)死(si)(si)性心(xin)梗等(deng)終點(dian)指標，應(ying)有足夠長(chang)的療程(cheng)，一(yi)般以月(yue)為(wei)單位(wei)作為(wei)觀察(cha)時點(dian)。針對(dui)不穩定(ding)(ding)性心(xin)絞(jiao)痛(tong)患者(zhe)心(xin)血(xue)管死(si)(si)亡和非(fei)致(zhi)死(si)(si)性心(xin)梗等(deng)終點(dian)指標，療程(cheng)可能相(xiang)對(dui)縮短(duan)。觀察(cha)時點(dian)應(ying)根據病(bing)情的程(cheng)度(du)確定(ding)(ding)。
（八）有(you)效性評價
根據臨床(chuang)試驗(yan)(yan)目的(de)確定(ding)臨床(chuang)試驗(yan)(yan)的(de)主要(yao)療效指(zhi)標(biao)和次要(yao)療效指(zhi)標(biao)。
1．疾病療效評(ping)價(jia)
定位于迅速緩(huan)(huan)解(jie)心(xin)絞(jiao)痛急性(xing)發作的試驗，一(yi)般應(ying)重點評(ping)(ping)價(jia)(jia)用(yong)藥后心(xin)絞(jiao)痛緩(huan)(huan)解(jie)時間，并配合心(xin)絞(jiao)痛發作持續(xu)時間、心(xin)絞(jiao)痛疼痛程度、心(xin)電(dian)圖改善(shan)情況等觀察。速效(xiao)藥物的療(liao)效(xiao)評(ping)(ping)價(jia)(jia)可(ke)采(cai)用(yong)2002年(nian)《中藥新藥臨床(chuang)研究指導原則》的療(liao)效(xiao)評(ping)(ping)價(jia)(jia)標準（見(jian)附錄２）。
以(yi)冠(guan)心(xin)(xin)病穩定(ding)性勞力(li)性心(xin)(xin)絞痛癥狀改(gai)善為目標適應癥的(de)(de)臨(lin)床(chuang)試(shi)驗一般應重點評價運動(dong)負荷試(shi)驗的(de)(de)運動(dong)耐(nai)受量及抗心(xin)(xin)肌(ji)缺血效果、心(xin)(xin)絞痛分(fen)級(ji)的(de)(de)變(bian)化(hua)、硝酸酯類藥物使用量等(deng)。
平板運(yun)(yun)動(dong)試驗用于(yu)評(ping)(ping)價試驗藥物對患者運(yun)(yun)動(dong)耐受(shou)量及抗心(xin)肌缺血效果，病例數應(ying)符合統(tong)計學的要求。其評(ping)(ping)價指標包括總(zong)運(yun)(yun)動(dong)時間(jian)、代謝(xie)當量（METs）、出現(xian)ST段壓低1.0mm的時間(jian)（心(xin)前(qian)區導聯ST段壓低1.0mm）、心(xin)絞痛出現(xian)時間(jian)、ST段壓低的最(zui)大幅度、血壓心(xin)率乘積(ji)（SBP ×HR）以(yi)及Duke活動(dong)平板評(ping)(ping)分等。
2．中(zhong)醫證候療效評價
按照中藥申報(bao)的(de)品種，應對(dui)中醫證(zheng)候療效(xiao)進(jin)行評價。中醫證(zheng)候療效(xiao)為(wei)復合性指(zhi)標(biao)(biao)，包括主(zhu)癥和次(ci)癥共同積(ji)分的(de)改(gai)變。應重(zhong)視各指(zhi)標(biao)(biao)的(de)權重(zhong)值(zhi)的(de)合理確定。中醫主(zhu)癥（胸(xiong)痛、胸(xiong)悶）應為(wei)主(zhu)要療效(xiao)指(zhi)標(biao)(biao)，其余如口(kou)唇紫暗、疲倦乏力、畏寒肢冷、腰膝(xi)酸軟(ruan)、自汗、不寐等為(wei)次(ci)要指(zhi)標(biao)(biao)。
目前中醫證(zheng)候(hou)的(de)(de)改善多(duo)采(cai)用量(liang)表的(de)(de)方式進行評價。這(zhe)種評價方法在(zai)中醫療(liao)效評價方面已達成(cheng)共識并(bing)廣泛應(ying)用，且起到了積(ji)極的(de)(de)作用。鑒于中醫證(zheng)候(hou)研究(jiu)的(de)(de)復雜性(xing)以及量(liang)表學(xue)的(de)(de)基本要求，建議(yi)選擇(ze)經(jing)過信度(du)(du)、效度(du)(du)驗證(zheng)的(de)(de)中醫證(zheng)候(hou)評價量(liang)表。
中(zhong)醫證候療效評價(jia)標(biao)準目前仍可參考2002年《中(zhong)藥新藥臨床研(yan)究指導原則》的(de)療效評價(jia)標(biao)準（見(jian)附錄３）。
3．生(sheng)活質量(liang)評價
生活(huo)質(zhi)量(liang)(liang)是一(yi)個全面反映藥物作用的綜合指標(biao)，可根據臨床試驗目(mu)的加以選(xuan)擇采用。西雅圖心(xin)(xin)(xin)絞(jiao)(jiao)(jiao)痛(tong)調查量(liang)(liang)表（Seattle Angina Questionnaire ,SAQ）是國內(nei)使用較多的冠心(xin)(xin)(xin)病心(xin)(xin)(xin)絞(jiao)(jiao)(jiao)痛(tong)特異(yi)性功(gong)能狀態(tai)及生活(huo)質(zhi)量(liang)(liang)自(zi)測量(liang)(liang)表，其內(nei)容主要包(bao)括軀體活(huo)動(dong)受(shou)限程度、心(xin)(xin)(xin)絞(jiao)(jiao)(jiao)痛(tong)穩定程度、心(xin)(xin)(xin)絞(jiao)(jiao)(jiao)痛(tong)發(fa)作頻率、治療滿(man)意(yi)程度和疾病主觀感受(shou)等5方面，能從一(yi)定程度反應受(shou)試者生活(huo)質(zhi)量(liang)(liang)狀況(kuang)。
（九）安全性評(ping)價
首先(xian)應關(guan)注(zhu)一般狀況、生命(ming)體征（體溫、呼吸、心(xin)率(lv)、血壓），血、尿(niao)、便常規，肝(gan)、腎功能和心(xin)電圖等安全性指標。應根(gen)據試驗目(mu)的(de)的(de)不同(tong)，設計訪視的(de)時點。
每個試驗(yan)均應(ying)根據(ju)處方特(te)點(dian)、臨(lin)床前(qian)毒理試驗(yan)結(jie)果(guo)、目(mu)標(biao)適應(ying)癥特(te)點(dian)等選擇具有(you)針(zhen)對性的安全性評(ping)價(jia)指標(biao)。根據(ju)中醫理論，著(zhu)重觀察可預(yu)期(qi)的不良反應(ying)，如(ru)處方中含有(you)活血(xue)化瘀的藥物，宜(yi)考(kao)察凝血(xue)指標(biao)；如(ru)臨(lin)床前(qian)研究提示對某個臟(zang)器(qi)有(you)損(sun)害，則應(ying)注(zhu)意設計(ji)針(zhen)對該臟(zang)器(qi)的安全性指標(biao)，必要時增加檢查項目(mu)，如(ru)B超等；考(kao)慮到心血(xue)管藥物的特(te)點(dian)，必要時應(ying)關注(zhu)QT間期(qi)等指標(biao)。
特殊劑型應(ying)(ying)設計相(xiang)應(ying)(ying)的安(an)全性評價項目，如中(zhong)藥(yao)注射劑尤其應(ying)(ying)注意(yi)觀察生命體征、過敏反應(ying)(ying)和(he)局部(bu)刺激性等。
由于(yu)冠心(xin)病(bing)心(xin)絞痛(tong)有(you)發(fa)生急性心(xin)肌梗死(si)和猝死(si)等(deng)嚴重(zhong)不良(liang)事(shi)件的可能，故需密(mi)切(qie)觀察病(bing)情，及時妥善處理并上報有(you)關部門(men)。
雖然(ran)運動(dong)(dong)負(fu)(fu)荷(he)試驗作為一項可靠、易行的(de)輔(fu)助檢查手段對評(ping)價(jia)冠狀(zhuang)動(dong)(dong)脈病變程度具有重(zhong)要的(de)指導意(yi)(yi)義。但是，運動(dong)(dong)負(fu)(fu)荷(he)試驗也具有較(jiao)高(gao)的(de)風險性(xing)，可能誘發(fa)急性(xing)心肌梗(geng)死(si)，甚(shen)至(zhi)發(fa)生心臟性(xing)猝死(si)。因此，必須認真(zhen)評(ping)價(jia)運動(dong)(dong)負(fu)(fu)荷(he)試驗的(de)適應癥(zheng)，特別要注意(yi)(yi)平板運動(dong)(dong)試驗的(de)禁(jin)忌(ji)癥(zheng)，以(yi)免發(fa)生意(yi)(yi)外。試驗過(guo)程中應加強對受試者的(de)保護。
試驗過程中(zhong)若出現不良(liang)事件和實驗室指標(biao)的異常，應及時(shi)觀(guan)察患者(zhe)伴隨(sui)癥狀，并及時(shi)復(fu)查、跟蹤，分(fen)析原因(yin)。
注重(zhong)合理地報告(gao)不良反應。報告(gao)的(de)方式可參考《中藥、天然(ran)藥物臨(lin)床試驗報告(gao)撰寫(xie)原則》。
關(guan)(guan)注(zhu)臨床(chuang)試驗結(jie)束后(hou)患者(zhe)治(zhi)(zhi)療方案(an)的合理設計，如應關(guan)(guan)注(zhu)后(hou)續的治(zhi)(zhi)療藥物和應用劑量，了解試驗藥物是否可突然停藥，以保證受(shou)試者(zhe)安全。
（十）合(he)并用藥
冠心病(bing)患者多合并高血壓(ya)、高脂血癥、糖(tang)尿病(bing)等(deng)，應(ying)注意評(ping)價(jia)合并用(yong)藥對試驗藥物(wu)療效和(he)(he)安全(quan)性的影響。明確規定對有(you)效性和(he)(he)安全(quan)性評(ping)價(jia)有(you)影響的不應(ying)使用(yong)的中、西(xi)藥物(wu)。
對于穩定(ding)性心絞(jiao)痛緩解癥狀(zhuang)為(wei)試(shi)(shi)驗(yan)(yan)目的的臨(lin)床試(shi)(shi)驗(yan)(yan)，可以選擇阿司匹林、他汀類、血(xue)(xue)管緊張(zhang)素轉換酶抑制(zhi)劑(ji)（ACEI）、血(xue)(xue)管緊張(zhang)素Ⅱ受體拮抗劑(ji)（ARB）藥物。除非加載(zai)試(shi)(shi)驗(yan)(yan)，受試(shi)(shi)者不應使(shi)用(yong)長(chang)效(xiao)硝酸酯類、β受體(ti)阻滯劑、鈣(gai)離子拮抗劑等。
為保(bao)證受試者安(an)全，該目標適應癥在試驗過程中可(ke)以(yi)應用短(duan)(duan)效硝酸酯(zhi)類(lei)制劑(ji)（包括(kuo)安(an)慰劑(ji)對照(zhao)試驗），但應注意如實詳細進行記錄(lu)，研究者應考慮統一提供(gong)同一來源的(de)短(duan)(duan)效硝酸酯(zhi)類(lei)制劑(ji)。試驗結束(shu)時(shi)，應分析短(duan)(duan)效硝酸酯(zhi)類(lei)制劑(ji)對藥物(wu)療(liao)效評價的(de)影響(xiang)。
（十(shi)一）試驗的質量控制
冠心病穩定性勞力性心絞痛的嚴重程(cheng)度(du)與患者生活(huo)方(fang)式有密切關系(xi)，若試驗前與試驗時患者活(huo)動量(liang)有較大的變化，則(ze)可影(ying)響(xiang)(xiang)對(dui)患者病情(qing)的客觀(guan)判斷。因(yin)此，在臨(lin)床試驗過(guo)程(cheng)中，應(ying)保(bao)持試驗前后每天活(huo)動量(liang)相對(dui)一致，注意生活(huo)方(fang)式對(dui)療(liao)效評價(jia)的影(ying)響(xiang)(xiang)，保(bao)證組間可比性，以避免(mian)活(huo)動量(liang)的不同而影(ying)響(xiang)(xiang)療(liao)效評價(jia)。
對于需要主觀評價的指標，質量控制至關重要。建議(yi)臨床試驗前對評價者進(jin)行一致(zhi)性(xing)的培訓(xun)。若在試驗的某個(ge)階(jie)(jie)段（如探索性(xing)試驗階(jie)(jie)段）未采(cai)取盲法設計，應(ying)著重注意保證評價者與數據(ju)分析者均處(chu)于盲態(tai)，降低(di)偏倚(yi)性(xing)。
該類患者通常(chang)在試(shi)驗(yan)前服(fu)用(yong)其他治療(liao)冠心病心絞痛的(de)(de)藥(yao)物(wu)(wu)。故在符合納入標準后，根據設(she)計要求設(she)計導入期(qi)(qi)（見名詞解釋2），以消除已經服(fu)用(yong)類似藥(yao)物(wu)(wu)的(de)(de)延遲作用(yong)，并達到(dao)穩定基線水平的(de)(de)目的(de)(de)。導入期(qi)(qi)的(de)(de)周(zhou)期(qi)(qi)應與已服(fu)用(yong)藥(yao)物(wu)(wu)的(de)(de)半衰期(qi)(qi)有關。
運動試驗應遵循統一的SOP。
（十二(er)）統計方法
應符合統計(ji)學(xue)(xue)的一般要求(qiu)。病例數的設計(ji)應根據統計(ji)學(xue)(xue)和法規的要求(qiu)計(ji)算(suan)。
（十三）隨訪
根據試驗目的(de)(de)的(de)(de)不同，決(jue)定是否進(jin)行(xing)隨訪(fang)以(yi)及隨訪(fang)的(de)(de)方式、時(shi)點、內容等。若以(yi)心(xin)血(xue)管事件為主要療(liao)效指標，有必(bi)要進(jin)行(xing)長期(qi)隨訪(fang)。
三、名(ming)詞解釋
1．加載試(shi)(shi)驗：在使用(yong)安(an)慰劑(ji)的(de)對照(zhao)試(shi)(shi)驗中(zhong)，設計方案(an)為所有受試(shi)(shi)者在接(jie)受標準療法的(de)基礎上，試(shi)(shi)驗組(zu)加用(yong)試(shi)(shi)驗藥物，對照(zhao)組(zu)加用(yong)模擬(ni)試(shi)(shi)驗藥的(de)安(an)慰劑(ji)。這種試(shi)(shi)驗稱為加載試(shi)(shi)驗（add-on）。
2．導入(ru)期：有些藥(yao)物研究，受試者在(zai)進入(ru)臨床試驗前需(xu)有一個導入(ru)期。其目(mu)的(de)在(zai)于消除(chu)已經服用類似藥(yao)物的(de)延遲作用和(he)穩定基線(xian)水平。導入(ru)期的(de)長短應(ying)根據試驗目(mu)的(de)、試驗藥(yao)物、適(shi)應(ying)病(bing)癥或(huo)已進行藥(yao)代動力學研究藥(yao)物的(de)半衰期來確定。導入(ru)期可使用安慰劑。
四、參考文獻
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8.王永炎.中醫內科學(xue)【M】，上海：上海科學(xue)技術(shu)出版社(she)，1997：108－117
五、附錄
附錄(lu)1：中醫(yi)證候診斷標準
1.心血瘀(yu)阻證
胸部刺痛、絞痛，固定不(bu)移，痛引肩背或臂內側(ce)，胸悶(men)，心(xin)悸不(bu)寧。唇舌紫暗，脈細澀(se)。
2.氣虛(xu)血(xue)瘀證
胸痛(tong)胸悶(men)，心悸氣(qi)短，神(shen)倦乏(fa)力，面(mian)色紫(zi)(zi)暗，舌淡紫(zi)(zi)，脈弱而澀。
3.氣滯血瘀證
胸(xiong)痛胸(xiong)悶，胸(xiong)脅脹滿，心悸，唇舌(she)紫暗(an)，脈澀。
4.痰阻心脈證
胸悶(men)如窒而痛，或(huo)痛引肩背，體胖多痰，身體困重。舌苔濁膩或(huo)滑，脈滑。
5.陰寒凝滯證
胸痛(tong)(tong)徹背，感寒痛(tong)(tong)甚，胸悶氣短(duan)，心悸，畏寒，四肢欠(qian)溫(wen)，面白。舌(she)苔白，脈沉遲或沉緊(jin)。
6.氣陰兩虛證
胸悶隱痛，時作(zuo)時止，心(xin)悸氣短，倦怠懶言(yan)，頭暈，失眠多夢。舌紅少(shao)苔，脈弱而(er)細(xi)數。
7.心腎(shen)陰虛證
胸(xiong)痛胸(xiong)悶，心悸盜汗，心煩不寐，腰膝(xi)酸軟，頭暈耳鳴。舌紅少津(jin)，脈沉(chen)細數(shu)。
8.陽氣(qi)虛(xu)衰證
胸(xiong)悶氣短(duan)，甚則胸(xiong)痛徹背(bei)，心悸(ji)汗(han)出，畏寒，肢冷(leng)，下肢浮腫，腰酸無力，面(mian)色蒼(cang)白(bai)，唇(chun)甲(jia)淡白(bai)或青紫。舌淡白(bai)或紫暗，脈沉細(xi)或沉微欲絕。
在證(zheng)候(hou)診斷(duan)時，具有(you)(you)胸(xiong)痛、胸(xiong)悶(men)主癥之一(yi)，其他癥狀具有(you)(you)2項及舌脈支(zhi)持者，即(ji)可診斷(duan)。
附錄(lu)2：治療心絞痛速效(xiao)藥物(wu)評定(ding)標準
1.顯效：用(yong)藥后(hou)3分鐘(zhong)(zhong)以(yi)內(含(han)3分鐘(zhong)(zhong))心絞痛消失或基(ji)本(ben)緩解。
2.有效：用藥后3～5分鐘(zhong)心絞痛消失或(huo)基(ji)本(ben)緩(huan)解。
3.無(wu)效：用藥后5分(fen)鐘以上心(xin)絞痛逐(zhu)漸緩解或無(wu)改善。
4.加(jia)(jia)重：用(yong)藥(yao)后心(xin)絞痛加(jia)(jia)重。
觀察(cha)速(su)效藥(yao)物時，每個病例用(yong)藥(yao)次數不(bu)能少于10次，不(bu)能同時應用(yong)其他(ta)藥(yao)物和(he)治療(liao)方法。
附錄(lu)3：中醫(yi)證候療(liao)效判(pan)定標準
1.顯(xian)效(xiao)：臨床癥(zheng)狀、體征(zheng)明顯(xian)改(gai)善，證候積分減少≥70％。
2.有效(xiao)：臨(lin)床癥狀、體征均有好轉，證候積分減(jian)少(shao)≥30％，<70%。
3.無效(xiao)：臨床癥狀(zhuang)、體征無明顯改善，甚或加重，證候積分減(jian)少(shao)＜30％，>0。
4.加重(zhong)：臨床(chuang)癥狀、體征均有加重(zhong)，證候(hou)積分減少＜0。
六、著者
《中(zhong)藥(yao)、天然藥(yao)物治(zhi)療冠心病心絞痛臨床研究技術指(zhi)導(dao)原則》課(ke)題研究組(zu)
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