非臨床安全(quan)性(xing)再評價(jia)研究(jiu)(jiu)，可(ke)較全(quan)面系(xi)統(tong)地發現藥(yao)(yao)物潛在(zai)的(de)(de)安全(quan)性(xing)風(feng)險(xian)、揭示臨床不良反應(ying)產生的(de)(de)原因、彌補臨床安全(quan)性(xing)研究(jiu)(jiu)的(de)(de)局限性(xing)、提供藥(yao)(yao)品說明書(shu)所(suo)列(lie)與(yu)安全(quan)性(xing)相關項目(mu)的(de)(de)試(shi)驗依據(ju)、提供質量控制項目(mu)的(de)(de)試(shi)驗依據(ju)，對于提高中藥(yao)(yao)注射劑臨床應(ying)用(yong)安全(quan)性(xing)、降(jiang)低臨床應(ying)用(yong)風(feng)險(xian)有著(zhu)重(zhong)要意(yi)義。
本(ben)技術(shu)原則(ze)(ze)適(shi)用于(yu)已上(shang)(shang)市的中(zhong)藥注射(she)劑(ji)再評價(jia)中(zhong)的非臨(lin)(lin)(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)安全(quan)性再評價(jia)，為中(zhong)藥注射(she)劑(ji)非臨(lin)(lin)(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)安全(quan)性再評價(jia)的一般要(yao)求。對于(yu)具(ju)體品種而(er)言，應(ying)根據受(shou)試物的自身特(te)點(dian)，充分考(kao)(kao)慮已有(you)的藥理(li)毒理(li)研究信(xin)息(xi)、適(shi)應(ying)癥和適(shi)用人(ren)群(qun)特(te)點(dian)、已有(you)的臨(lin)(lin)(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)用藥信(xin)息(xi)等設計適(shi)宜(yi)的試驗方(fang)案(an)，選(xuan)擇合理(li)的試驗方(fang)法，并綜(zong)合上(shang)(shang)述信(xin)息(xi)對試驗結果進(jin)行全(quan)面的分析。本(ben)技術(shu)原則(ze)(ze)未涉及各非臨(lin)(lin)(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)安全(quan)性研究項目的具(ju)體要(yao)求，對于(yu)具(ju)體的非臨(lin)(lin)(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)安全(quan)性研究項目，應(ying)參考(kao)(kao)其他相關藥物研究技術(shu)指導(dao)原則(ze)(ze)。
一、一般原則
中藥注射劑再評價的非臨床安全性試驗，原則上應在通過《藥物非臨床研究質量管理規范》（GLP）認證的實驗室進行。根據2006年11月20日印發的《關于推進實施<藥物非臨床研究質量管理規范>的通知》（國食藥監安〔2006〕587號）要求，自2007年1月1日起，中藥注射劑的新藥非臨床安全性評價研究必須在經過GLP認證、符合GLP要求的實驗室進行。對于2007年1月1日以前進行的中藥注射劑的非臨床安全性評價研究，可不要求在經過GLP認證的實驗室進行，但必須符合GLP。由于再評價的安全性研究范圍廣泛，針對臨床使用中發現安全性風險信號而開展的非臨床安全性研究，可在非GLP實驗室進行，但為了保障實驗的可靠性和穩定性，研究必需遵循GLP。
實驗設計應(ying)符合隨(sui)機、對(dui)照和重復的原則。
二、基本內容
根據《中(zhong)藥注射劑安(an)全性(xing)再評價基本技術要求》，對于在臨床(chuang)(chuang)使(shi)用中(zhong)已發(fa)現安(an)全性(xing)風險(xian)信(xin)號的(de)，須有針對性(xing)地進(jin)行非臨床(chuang)(chuang)安(an)全性(xing)研究(jiu)，并注意研究(jiu)方法的(de)設計。如(ru)果(guo)沒有充分、規(gui)范的(de)臨床(chuang)(chuang)安(an)全性(xing)數據支持，應進(jin)行系統的(de)非臨床(chuang)(chuang)安(an)全性(xing)評價研究(jiu)，包括(kuo)一(yi)般藥理學試(shi)驗(yan)、急性(xing)毒性(xing)試(shi)驗(yan)、長(chang)期毒性(xing)試(shi)驗(yan)、制劑安(an)全性(xing)試(shi)驗(yan)、遺(yi)傳毒性(xing)試(shi)驗(yan)等。
（一）受試物
受試物應采用制備工藝穩定的樣品，并注明受試物的名稱、來源、批號、含量（或規格）、保存條件及配制方法等，并提供藥品自檢報告。試驗中所用溶媒和/或輔料應標明批號(hao)、規格及生(sheng)產廠家。
如所提供的(de)非(fei)臨(lin)床(chuang)安全性(xing)研(yan)究資料為(wei)上市前完成的(de)，其所用(yong)樣(yang)品(pin)可以(yi)(yi)為(wei)中(zhong)試(shi)或(huo)中(zhong)試(shi)以(yi)(yi)上規(gui)模(mo)的(de)樣(yang)品(pin)，如所提供的(de)非(fei)臨(lin)床(chuang)安全性(xing)研(yan)究資料為(wei)上市后(hou)完成的(de)，其所用(yong)樣(yang)品(pin)應(ying)為(wei)生產模(mo)型的(de)樣(yang)品(pin)。
對(dui)于有特定目(mu)的的中藥注射劑的非臨(lin)床(chuang)安(an)全性研究(jiu)（如(ru)針對(dui)臨(lin)床(chuang)應用中出現(xian)明(ming)顯不(bu)良反應的非臨(lin)床(chuang)安(an)全性研究(jiu)），應根據(ju)研究(jiu)目(mu)的，選(xuan)擇特定的樣品進行試驗(yan)。如(ru)選(xuan)擇相(xiang)應批次樣品、或分離其中各不(bu)同成份制成的樣品、或相(xiang)關(guan)的標準品等。
（二）試驗設計
對(dui)(dui)于在臨床(chuang)使用中發現嚴重不良事(shi)件(jian)、或(huo)上市前未發現上市后(hou)發現的(de)不良反(fan)應(ying)，應(ying)探索研究(jiu)不良（事(shi)件(jian)）反(fan)應(ying)發生的(de)原(yuan)因(yin)，有針對(dui)(dui)性(xing)地(di)進行非臨床(chuang)安全(quan)性(xing)研究(jiu)，并注意研究(jiu)方(fang)法的(de)設計。如：針對(dui)(dui)過敏反(fan)應(ying)、肝臟(zang)或(huo)腎臟(zang)毒(du)性(xing)等的(de)研究(jiu)，試驗設計時應(ying)考(kao)慮(lv)尋找引起致敏或(huo)毒(du)性(xing)反(fan)應(ying)的(de)成份、毒(du)性(xing)反(fan)應(ying)靶器官、劑量(liang)毒(du)性(xing)反(fan)應(ying)關(guan)系(xi)、毒(du)性(xing)機理。
對(dui)于沒有規范的(de)(de)非(fei)臨床安全性(xing)研究數據支持(chi)，且缺(que)乏充(chong)分、規范的(de)(de)臨床安全性(xing)數據支持(chi)的(de)(de)中藥注射劑，應進行(xing)系統的(de)(de)非(fei)臨床安全性(xing)研究，以獲得全面的(de)(de)安全性(xing)信息。
中藥(yao)(yao)注射劑(ji)各(ge)試驗的具體要(yao)求參見(jian)中藥(yao)(yao)、天然(ran)藥(yao)(yao)物非臨床安(an)全性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)評(ping)價的相(xiang)關(guan)指導原則(ze)(ze)，如(ru)《中藥(yao)(yao)、天然(ran)藥(yao)(yao)物一般(ban)藥(yao)(yao)理學(xue)研究(jiu)技術(shu)指導原則(ze)(ze)》、《中藥(yao)(yao)、天然(ran)藥(yao)(yao)物急(ji)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)毒(du)(du)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)研究(jiu)技術(shu)指導原則(ze)(ze)》、《中藥(yao)(yao)、天然(ran)藥(yao)(yao)物長期毒(du)(du)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)研究(jiu)技術(shu)指導原則(ze)(ze)》、《中藥(yao)(yao)、天然(ran)藥(yao)(yao)物刺激(ji)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)和溶(rong)血性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)研究(jiu)技術(shu)指導原則(ze)(ze)》、《中藥(yao)(yao)、天然(ran)藥(yao)(yao)物免疫(yi)毒(du)(du)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)（過敏性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)、光敏性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)）研究(jiu)技術(shu)指導原則(ze)(ze)》、《藥(yao)(yao)物遺傳毒(du)(du)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)研究(jiu)技術(shu)指導原則(ze)(ze)》和《藥(yao)(yao)物生殖(zhi)毒(du)(du)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)研究(jiu)技術(shu)指導原則(ze)(ze)》等。
長期毒(du)性試(shi)驗(yan)應采(cai)用嚙(nie)齒類和非嚙(nie)類兩種動物(wu)。
制(zhi)劑安全(quan)性(xing)試(shi)驗(yan)(yan)(yan)主要包括(kuo)刺(ci)(ci)激(ji)性(xing)、過(guo)(guo)敏(min)性(xing)、溶(rong)血性(xing)試(shi)驗(yan)(yan)(yan)。過(guo)(guo)敏(min)性(xing)試(shi)驗(yan)(yan)(yan)至少應(ying)進行(xing)全(quan)身主動(dong)過(guo)(guo)敏(min)試(shi)驗(yan)(yan)(yan)和(he)被動(dong)皮膚過(guo)(guo)敏(min)試(shi)驗(yan)(yan)(yan)。刺(ci)(ci)激(ji)性(xing)試(shi)驗(yan)(yan)(yan)、溶(rong)血性(xing)試(shi)驗(yan)(yan)(yan)應(ying)根據臨床使用(yong)的需要，對稀釋溶(rong)液(ye)的種類、給藥濃度(du)、給藥速度(du)進行(xing)考察。
如注射(she)劑所用(yong)(yong)輔料(liao)(liao)用(yong)(yong)量超(chao)過常規用(yong)(yong)量，應提(ti)供(gong)非臨床安全性試驗資料(liao)(liao)或文(wen)獻(xian)資料(liao)(liao)。如使(shi)用(yong)(yong)了(le)未經(jing)國家食品藥品監督管(guan)理(li)局按注射(she)途徑批準生產(chan)或進口的輔料(liao)(liao)，應提(ti)供(gong)可用(yong)(yong)于(yu)注射(she)給藥途徑的依據，必要時提(ti)供(gong)相關(guan)的非臨床安全性試驗資料(liao)(liao)或文(wen)獻(xian)資料(liao)(liao)。
在(zai)試(shi)驗設(she)計時(shi)(shi)，應(ying)(ying)特別關注中(zhong)藥注射劑給(gei)藥途徑的(de)特殊(shu)性，與(yu)普(pu)通制劑可能有(you)所(suo)不(bu)同，應(ying)(ying)在(zai)全(quan)(quan)面了解藥物理化性質、有(you)效性和安全(quan)(quan)性信息、藥味(wei)毒性等的(de)基(ji)礎上，進行(xing)針對(dui)性設(she)計。在(zai)試(shi)驗觀(guan)察(cha)時(shi)(shi)，應(ying)(ying)全(quan)(quan)面、仔細觀(guan)察(cha)，對(dui)任(ren)(ren)何毒性反應(ying)(ying)或(huo)不(bu)良(liang)事件均應(ying)(ying)全(quan)(quan)面記錄、報告(gao)，認真分析任(ren)(ren)何可疑線索，從中(zhong)發現與(yu)用藥存在(zai)因果關系的(de)毒性反應(ying)(ying)或(huo)不(bu)良(liang)反應(ying)(ying)，客觀(guan)認識受試(shi)物的(de)安全(quan)(quan)性。
中藥注射(she)劑(ji)安全(quan)(quan)(quan)性評(ping)(ping)價研究存在很多的困難，尤(you)其是(shi)免(mian)疫(yi)毒性方(fang)面，雖然要求進行全(quan)(quan)(quan)身主(zhu)動過敏試驗(yan)和(he)被(bei)動皮膚過敏試驗(yan)，但(dan)(dan)仍不能全(quan)(quan)(quan)面和(he)準確地反(fan)映和(he)預測臨床(chuang)上中藥注射(she)劑(ji)的過敏反(fan)應(ying)的發生。因(yin)此，在非臨床(chuang)安全(quan)(quan)(quan)性評(ping)(ping)價中，鼓勵采用新(xin)技術、新(xin)方(fang)法，但(dan)(dan)需提供可行性依(yi)據，以作(zuo)為(wei)評(ping)(ping)價的基礎。
由于中藥成份復雜，藥代動力學/毒代動力學研究尚未廣泛開展，但其對揭示藥物的毒性具有重要的意義，尤其是毒代動力學對于發現毒性反應的靶器官、毒性劑量－反應關系具有重要意義，因此鼓勵中藥注射劑開展藥代/毒代動力學研究。
（三）結果分析和(he)評(ping)價
中藥注(zhu)射劑非臨床(chuang)(chuang)安全性研究結(jie)(jie)果可(ke)以為臨床(chuang)(chuang)安全用藥提供大量的(de)(de)信息。在進行(xing)結(jie)(jie)果分析和評(ping)價時，應(ying)對(dui)試(shi)(shi)(shi)驗(yan)設計、試(shi)(shi)(shi)驗(yan)方(fang)(fang)法(fa)、試(shi)(shi)(shi)驗(yan)結(jie)(jie)果、試(shi)(shi)(shi)驗(yan)結(jie)(jie)論的(de)(de)合理(li)性進行(xing)評(ping)估，并應(ying)結(jie)(jie)合受試(shi)(shi)(shi)物(wu)的(de)(de)理(li)化性質、藥效學、藥代動力學、其他(ta)毒理(li)學研究、處方(fang)(fang)組成特點、方(fang)(fang)中藥味毒性、臨床(chuang)(chuang)應(ying)用背景(jing)等情況進行(xing)綜合分析。
研(yan)究結果最(zui)終應(ying)落實到風險效(xiao)益評估以及必要(yao)的(de)防治措施制定上(shang)，并視情(qing)況體(ti)現在質量標(biao)準的(de)制定中，同時為(wei)說明書中用(yong)法用(yong)量、不良反(fan)應(ying)、注意事項(xiang)、藥(yao)理毒(du)理項(xiang)內容的(de)撰寫提供參考。
全國服務熱線：
