根據《關于(yu)開(kai)展中(zhong)藥(yao)注(zhu)射劑(ji)安(an)(an)全(quan)性再(zai)(zai)評價工作的通知(zhi)》、《中(zhong)藥(yao)注(zhu)射劑(ji)安(an)(an)全(quan)性再(zai)(zai)評價質量控制要(yao)(yao)點(dian)》及《中(zhong)藥(yao)注(zhu)射劑(ji)安(an)(an)全(quan)性再(zai)(zai)評價基(ji)本(ben)技術要(yao)(yao)求》的要(yao)(yao)求，為更好地開(kai)展中(zhong)藥(yao)注(zhu)射劑(ji)安(an)(an)全(quan)性再(zai)(zai)評價工作，制定本(ben)技術原則(ze)。 已上市中(zhong)(zhong)藥(yao)注(zhu)射劑原(yuan)輔料及工(gong)藝研(yan)(yan)究(jiu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)目的(de)(de)(de)(de)(de)(de)是為了保(bao)(bao)證產品(pin)質量的(de)(de)(de)(de)(de)(de)均一(yi)穩定，保(bao)(bao)證藥(yao)品(pin)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)安全性及有效(xiao)性。由于已上市中(zhong)(zhong)藥(yao)注(zhu)射劑研(yan)(yan)究(jiu)背景的(de)(de)(de)(de)(de)(de)特殊性，工(gong)藝的(de)(de)(de)(de)(de)(de)多樣性及所含成份的(de)(de)(de)(de)(de)(de)復(fu)雜性，需要(yao)具體問(wen)題(ti)具體分析。本技術原(yuan)則(ze)僅明確了中(zhong)(zhong)藥(yao)注(zhu)射劑原(yuan)輔料及工(gong)藝研(yan)(yan)究(jiu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)一(yi)般(ban)性要(yao)求，應根據具體品(pin)種的(de)(de)(de)(de)(de)(de)特點進(jin)行有針(zhen)對性的(de)(de)(de)(de)(de)(de)研(yan)(yan)究(jiu)。 已(yi)上市中藥(yao)注射(she)劑用生(sheng)產(chan)工藝、原輔料(liao)及直接接觸藥(yao)品(pin)的包裝材(cai)料(liao)等應(ying)(ying)與實際生(sheng)產(chan)情況一致。應(ying)(ying)明(ming)確并固定具體生(sheng)產(chan)工藝參數，其波(bo)動(dong)應(ying)(ying)在實際生(sheng)產(chan)范圍(wei)內。相關資(zi)料(liao)應(ying)(ying)能(neng)說(shuo)明(ming)已(yi)上市中藥(yao)注射(she)劑能(neng)夠保證(zheng)不同批(pi)次產(chan)品(pin)質量(liang)的穩定均一。 一、原料 （一）中藥(yao)注射(she)劑的處方組成及用量應與國家(jia)標(biao)準(zhun)一致。應提(ti)供相關質(zhi)量標(biao)準(zhun)，如(ru)有改變應提(ti)供批(pi)準(zhun)證明文件。 （二）中(zhong)藥注射劑處方中(zhong)的有(you)(you)效(xiao)成份、有(you)(you)效(xiao)部位、提取物、藥材、飲(yin)片等應有(you)(you)法定標(biao)準(zhun)(zhun)(zhun)。無法定標(biao)準(zhun)(zhun)(zhun)的應建立質量(liang)標(biao)準(zhun)(zhun)(zhun)，并附于制劑質量(liang)標(biao)準(zhun)(zhun)(zhun)后。 （三(san)）應(ying)采取有(you)效措施保證(zheng)原料質(zhi)量的(de)穩(wen)(wen)定。應(ying)固(gu)定藥(yao)材(cai)的(de)基(ji)(ji)原、藥(yao)用(yong)部位、產(chan)(chan)地(di)(di)、采收期、產(chan)(chan)地(di)(di)加工、貯存條件等，建立相對穩(wen)(wen)定的(de)藥(yao)材(cai)基(ji)(ji)地(di)(di)，并加強藥(yao)材(cai)生產(chan)(chan)全過程(cheng)的(de)質(zhi)量控制，盡可能采用(yong)規范(fan)化種植的(de)藥(yao)材(cai)。無人工栽培藥(yao)材(cai)的(de)，應(ying)明確保證(zheng)野(ye)生藥(yao)材(cai)質(zhi)量穩(wen)(wen)定的(de)措施和方(fang)法。 1．基原(yuan)(yuan)(yuan)：應(ying)提供藥材(cai)的(de)(de)質量(liang)標準(zhun)，明確并固(gu)定(ding)(ding)基原(yuan)(yuan)(yuan)、藥用部位等。藥材(cai)標準(zhun)中(zhong)(zhong)包(bao)含多種基原(yuan)(yuan)(yuan)的(de)(de)，應(ying)固(gu)定(ding)(ding)使(shi)用其中(zhong)(zhong)一(yi)種基原(yuan)(yuan)(yuan)的(de)(de)藥材(cai)。如(ru)確需(xu)使(shi)用多個基原(yuan)(yuan)(yuan)的(de)(de)，應(ying)固(gu)定(ding)(ding)不同基原(yuan)(yuan)(yuan)藥材(cai)之間的(de)(de)投(tou)料(liao)比例，保(bao)證投(tou)料(liao)用藥材(cai)質量(liang)的(de)(de)相對穩定(ding)(ding)。 2．產地(di)(di)：應提供產地(di)(di)確(que)定的相關資料。建(jian)立相對穩(wen)(wen)定的藥(yao)材(cai)基(ji)地(di)(di)。如確(que)需(xu)使用(yong)多(duo)個(ge)產地(di)(di)藥(yao)材(cai)的，應固定源(yuan)于不同產地(di)(di)藥(yao)材(cai)的飲(yin)(yin)片之(zhi)間的投料比例，或采用(yong)質量(liang)均一化等方(fang)法保證投料用(yong)飲(yin)(yin)片質量(liang)的穩(wen)(wen)定，并提供相應研究資料。 3．采(cai)(cai)收(shou)(shou)期(qi)：應固定藥材(cai)采(cai)(cai)收(shou)(shou)期(qi)，如采(cai)(cai)收(shou)(shou)期(qi)與傳統采(cai)(cai)收(shou)(shou)期(qi)不符(fu)，應提(ti)供相關研(yan)究(jiu)資料。 4．產地(di)加工：應明確(que)采收加工的方(fang)法及條件。 5．貯(zhu)存條(tiao)(tiao)件及期(qi)限：應(ying)明確藥(yao)材(cai)貯(zhu)存的(de)條(tiao)(tiao)件和期(qi)限，必要時提供(gong)相(xiang)關研究資料(liao)。應(ying)明確藥(yao)材(cai)的(de)包裝。藥(yao)材(cai)對(dui)包裝有特(te)殊要求的(de)，應(ying)提供(gong)藥(yao)材(cai)包裝材(cai)料(liao)的(de)質量標準(zhun)。 6．炮(pao)制(zhi)：處方(fang)中飲片(pian)如確(que)需由其他單位(wei)加(jia)工的(de)，應提供生產(chan)企(qi)業資質(zhi)證明(ming)文件，明(ming)確(que)所用炮(pao)制(zhi)方(fang)法的(de)依據(ju)，固定(ding)具(ju)體(ti)炮(pao)制(zhi)條件，明(ming)確(que)炮(pao)制(zhi)用輔料的(de)質(zhi)量(liang)(liang)標準(zhun)，并(bing)采取必要措施保證飲片(pian)質(zhi)量(liang)(liang)的(de)穩定(ding)均(jun)一。藥材來源及飲片(pian)質(zhi)量(liang)(liang)應具(ju)有可追溯性。 7．藥材生產：藥材生產應按規范化種植要求進行，并提供生產全過程質量控制的相關資料，包括藥材生產的技術要求、管理制度及措施、生產記錄及研究資料等。如采用《中藥材生產質量管理規范》（GAP）基地的藥材，需(xu)提供相關(guan)證明文件及合同(tong)等(deng)。 8．其他：處方中含有效成份、有效部位或提取物的，應提供生產工藝、執行標準和檢驗報告。經審批使用外購的，還應提供生產企業資質證明文件、批準文號、購貨發票、供貨協議等。應固定來源，嚴格進行供應商審計，其生產條件應符合《藥品生產質量管理規范》（GMP）要求(qiu)。應固定生產的具體(ti)工藝參數及條件(jian)，明確保證質(zhi)量穩定均一(yi)的措施，并提供相關(guan)研(yan)究(jiu)資料。 處方含藥(yao)材(cai)以外原料的，應根據(ju)具體(ti)情(qing)況，參照(zhao)藥(yao)材(cai)的要求提供相關資料。 （四）中藥注射劑處方中的藥材及提取物等的質量標準應根據質量控制的要求進行必要的完善，如增加指紋圖譜、浸出物檢查等質控項目，以體現藥材和提取物等的特點以及與制劑質量控制的相關性，并保證質量的穩定均一。需根據研究情況，將藥材固定基原、藥用部位、產地、采收期等后的質量特點體現到質量標準中，必要時可增加如薄層色譜（TLC）斑點特征、指紋圖譜的(de)色譜峰特征等指標(biao)。 二(er)、輔(fu)料及直接接觸(chu)藥品的包裝材料 （一）中藥注射劑(ji)用輔料的(de)種(zhong)類及(ji)用量應與(yu)相(xiang)應品(pin)種(zhong)的(de)法定標準相(xiang)符。直接接觸(chu)藥品(pin)的(de)包裝材料應與(yu)批(pi)準的(de)一致。 應列表說明輔料（包括pH調節劑等）的規(gui)格（型號）、生產廠(chang)、批準文號及質量(liang)標準等。列表說(shuo)明所(suo)用直接接觸藥品的包(bao)裝材料生產廠(chang)、藥包(bao)材注冊證和所(suo)執行(xing)的包(bao)裝材料標準。 （二）注射用輔料應(ying)(ying)固定(ding)生產企業，嚴格進(jin)行(xing)(xing)供(gong)(gong)應(ying)(ying)商(shang)審計，應(ying)(ying)提(ti)供(gong)(gong)生產企業資質證明文件、執(zhi)行(xing)(xing)標(biao)準、檢驗報告、購貨發票、供(gong)(gong)貨協議等(deng)，進(jin)口輔料還應(ying)(ying)提(ti)供(gong)(gong)進(jin)口注冊證。如(ru)確需(xu)固定(ding)多家供(gong)(gong)應(ying)(ying)商(shang)的，應(ying)(ying)提(ti)供(gong)(gong)相關研究資料，并(bing)說明保證其質量穩定(ding)的措(cuo)施。 （三）注射(she)劑用(yong)(yong)(yong)輔(fu)料(liao)無藥用(yong)(yong)(yong)標準的(de)，應(ying)研究建立符合注射(she)用(yong)(yong)(yong)要(yao)求(qiu)的(de)質(zhi)(zhi)量(liang)標準；有藥用(yong)(yong)(yong)標準的(de)，需根據情況(kuang)按注射(she)用(yong)(yong)(yong)要(yao)求(qiu)對標準進行(xing)完善。應(ying)加強輔(fu)料(liao)的(de)質(zhi)(zhi)量(liang)控制，保(bao)證輔(fu)料(liao)的(de)質(zhi)(zhi)量(liang)穩定。必要(yao)時應(ying)進行(xing)精制，并提供詳細的(de)精制工藝(yi)、質(zhi)(zhi)量(liang)標準及相關(guan)研究資料(liao)和文(wen)獻資料(liao)。 應(ying)(ying)說明所用(yong)輔料的質量(liang)標準及(ji)規(gui)格(ge)。配料時直接加入(ru)的輔料應(ying)(ying)符合注射用(yong)要求，其(qi)質量(liang)標準中(zhong)一般應(ying)(ying)包含(han)熱原（細菌內毒素）、無菌檢查、有關物質等檢查項目。 （四）注射(she)劑(ji)用(yong)(yong)直接接觸藥(yao)品的(de)(de)(de)包裝材(cai)料(liao)應固(gu)定(ding)生產企(qi)業，確需固(gu)定(ding)多家供應商(shang)的(de)(de)(de)，應說明保證其(qi)質量穩(wen)定(ding)的(de)(de)(de)措施，并(bing)符合(he)國家質量標準(zhun)的(de)(de)(de)要求。如采用(yong)(yong)非玻璃材(cai)質的(de)(de)(de)包材(cai)，或穩(wen)定(ding)性試驗顯示注射(she)劑(ji)中所含成份有(you)改變的(de)(de)(de)趨勢，以及直接接觸藥(yao)品的(de)(de)(de)包裝材(cai)料(liao)與注射(she)劑(ji)可能發生相(xiang)(xiang)互作用(yong)(yong)的(de)(de)(de)其(qi)他情形，需提(ti)供藥(yao)品與包材(cai)相(xiang)(xiang)容(rong)性研(yan)究資料(liao)。 三、工藝 （一）中藥注射劑的生產工(gong)藝不得與法(fa)定質(zhi)量標(biao)準(zhun)的【制法(fa)】相違背(bei)。否則應提供相關(guan)的批準(zhun)證明文件。 1．中(zhong)藥注射劑(ji)生(sheng)產企業應提供(gong)生(sheng)產工藝與(yu)法定(ding)質量(liang)標準【制法】是(shi)否相違背的(de)自查結論，如有不一(yi)致之處需一(yi)一(yi)列出。 2．以下情形可視為生產工藝與質量標(biao)準的【制(zhi)法】相違背： （1）工(gong)藝路線的(de)改(gai)變：如單煎改(gai)為混煎；增加(jia)中間體高溫滅菌步(bu)驟等。 （2）工藝方(fang)法改(gai)(gai)變：如(ru)普通回流(liu)提取(qu)改(gai)(gai)為外循(xun)環(huan)動態(tai)提取(qu)；由水提醇沉改(gai)(gai)為大孔(kong)樹脂(zhi)純化方(fang)法；水蒸氣蒸餾提取(qu)揮發油改(gai)(gai)為超臨界(jie)提取(qu)等。 （3）關鍵(jian)工藝參數改變(bian)(bian)：如提取用溶媒種類(lei)改變(bian)(bian)；提取次數、時(shi)間的(de)改變(bian)(bian)；醇沉(chen)(chen)前(qian)相對密度、醇沉(chen)(chen)含醇量及(ji)醇沉(chen)(chen)次數的(de)改變(bian)(bian)；滅菌溫(wen)度及(ji)時(shi)間的(de)改變(bian)(bian)等。 （4）輔料改變：如(ru)表面(mian)活(huo)性(xing)劑或抗氧劑的種類改變及用量(liang)增加等。 （5）生產工藝與法定(ding)質量標準的【制法】相違背(bei)的其他情形。 （二）中藥注射劑應嚴格按工藝規程規定的工藝參數、工藝細節及相關質控要求生產，并強化物料平衡和偏差管理，保證不同批次產品質量的穩定均一。關鍵生產設備的原理及主要技術參數應固定。應提供實際生產工藝規程、近期連續5批產品(pin)生(sheng)產記錄及檢驗報告。 1．應(ying)提供完整的(de)工藝(yi)規(gui)(gui)程。描(miao)述完整的(de)制備工藝(yi)，包括工藝(yi)路線、方法及工藝(yi)參(can)(can)數(shu)等。應(ying)明(ming)確(que)(que)生產規(gui)(gui)模，工藝(yi)參(can)(can)數(shu)應(ying)不超出(chu)規(gui)(gui)定(ding)的(de)范圍。應(ying)提供中間體的(de)質量標準(zhun)及質控要求，明(ming)確(que)(que)貯存(cun)條件及期限等。有效成份(fen)及有效部位(wei)注射劑需分(fen)別撰寫原料藥生產工藝(yi)、注射劑生產工藝(yi)。 應提供生產工(gong)藝(yi)中各單(dan)元操作（如提取、濃縮、純化(hua)、配液、過濾、灌封、滅菌等）中使用到的(de)主要設(she)備名稱、型號、原(yuan)理、關鍵技術參數等。 2．質量(liang)標(biao)準(zhun)【制(zhi)法(fa)】中未明(ming)確的工藝參數應在(zai)實(shi)(shi)際(ji)(ji)生產(chan)范(fan)圍內細(xi)化固定(ding)，如質量(liang)標(biao)準(zhun)【制(zhi)法(fa)】項未明(ming)確提取(qu)(qu)加水量(liang)的，可在(zai)實(shi)(shi)際(ji)(ji)生產(chan)范(fan)圍內，固定(ding)提取(qu)(qu)加水量(liang)。 在撰寫具體品種的申報(bao)資料(liao)時，可按工(gong)藝(yi)流程(cheng)的順序，分別敘(xu)述各(ge)單元操(cao)(cao)作(zuo)的詳細操(cao)(cao)作(zuo)過程(cheng)、工(gong)藝(yi)參數，說明(ming)各(ge)輔料(liao)用量(liang)。以(yi)下舉例說明(ming)幾個單元操(cao)(cao)作(zuo)需明(ming)確(que)的具體內容，供(gong)參考(kao)。 （1）前處理：應明(ming)確(que)藥(yao)材前處理的(de)(de)方(fang)法和條件。明(ming)確(que)每個步(bu)驟的(de)(de)工藝參數及方(fang)法，如浸(jin)潤加水量(liang)、浸(jin)潤時(shi)間(jian)、切片厚度；干燥方(fang)法、溫度及時(shi)間(jian)；需炮(pao)炙(zhi)(zhi)的(de)(de)，應明(ming)確(que)炮(pao)炙(zhi)(zhi)方(fang)法和條件（注(zhu)明(ming)炮(pao)炙(zhi)(zhi)的(de)(de)依(yi)據），如加熱溫度、時(shi)間(jian)、輔料(liao)(liao)用量(liang)等(deng)。應明(ming)確(que)前處理后原料(liao)(liao)的(de)(de)質量(liang)標準，明(ming)確(que)處理后原料(liao)(liao)的(de)(de)貯存條件及期限等(deng)。 輔料(liao)及生(sheng)產過程中所用材料(liao)需處理(li)的，應明確處理(li)方(fang)法和條件，明確處理(li)后輔料(liao)及所用材料(liao)的貯存條件和期限等。 （2）提(ti)取(qu)(qu)與濃縮：如(ru)提(ti)取(qu)(qu)前采用質量均一化等(deng)方法(fa)(fa)處理后投料的，應明確具體方法(fa)(fa)；明確提(ti)取(qu)(qu)方法(fa)(fa)及條件，如(ru)提(ti)取(qu)(qu)用溶媒的種類、用量，提(ti)取(qu)(qu)次數，提(ti)取(qu)(qu)溫度(du)、時間；明確提(ti)取(qu)(qu)液的貯存條件和期限等(deng)。 應明確(que)(que)濃縮方法、濃縮溫度(du)及時間的(de)范圍，明確(que)(que)濃縮液貯(zhu)存條件和(he)期限等(deng)。 （3）醇(chun)(chun)沉(chen)：明確(que)(que)醇(chun)(chun)沉(chen)用乙醇(chun)(chun)的(de)濃(nong)度(du)(du)，醇(chun)(chun)沉(chen)前浸膏(gao)的(de)相對密(mi)度(du)(du)（測定溫度(du)(du)），醇(chun)(chun)沉(chen)前浸膏(gao)的(de)溫度(du)(du)；明確(que)(que)攪拌(ban)方法和條(tiao)件，醇(chun)(chun)沉(chen)需達到的(de)乙醇(chun)(chun)濃(nong)度(du)(du)，醇(chun)(chun)沉(chen)靜置(zhi)時間和溫度(du)(du)等(deng)(deng)，并明確(que)(que)醇(chun)(chun)沉(chen)液(ye)的(de)貯(zhu)存條(tiao)件和期(qi)限等(deng)(deng)。 （4）配液與過濾：明確投料順序和配液方法，明確過濾方法和條件等。如加活性炭處理的，需明確活性炭用量、處理時間、藥液溫度等。如采用超濾的，需明確超濾方式、濾材的關鍵技術參數、超濾條件；明確藥液的相對密度、藥液溫度、pH值；明(ming)(ming)確超濾液的(de)(de)(de)貯存條(tiao)件和期(qi)限(xian)；明(ming)(ming)確使用前濾材的(de)(de)(de)處理方(fang)法和條(tiao)件及使用后的(de)(de)(de)處理方(fang)法和貯存條(tiao)件等。說明(ming)(ming)濾膜完整性測試的(de)(de)(de)方(fang)法及儀器(qi)，提(ti)供超濾前后的(de)(de)(de)對比研究資料。 （5）灌封(feng)與(yu)滅菌(jun)：明確灌裝(zhuang)方式，滅菌(jun)方法和條件，包括滅菌(jun)設備(bei)、滅菌(jun)溫(wen)度(du)、滅菌(jun)時(shi)間(jian)等。 （三）生產過程中所用材料(如吸附劑、脫色劑、澄清劑、濾材等)應(ying)固定來源，并(bing)符合藥用要(yao)求。用于配(pei)液的(de)還應(ying)符合注射(she)用要(yao)求。需要(yao)精制的(de)，應(ying)詳細說(shuo)明精制方法和條件，并(bing)制訂相應(ying)的(de)標準。 生產(chan)過程中所用材(cai)料應明(ming)確規格、型號、生產(chan)廠及所執行的質(zhi)量(liang)標(biao)準等(deng)(deng)。如(ru)超濾用濾材(cai)需明(ming)確規格、生產(chan)廠、質(zhi)量(liang)標(biao)準（包括(kuo)濾材(cai)的關鍵技(ji)術參數，如(ru)材(cai)質(zhi)、孔(kong)徑及孔(kong)徑分布、流速、耐(nai)壓范圍(wei)(wei)、耐(nai)溫(wen)范圍(wei)(wei)、耐(nai)酸堿范圍(wei)(wei)等(deng)(deng)）等(deng)(deng)。 （四）法定標準中明確規定使用聚山梨酯80作為增溶劑的(de)，其用量應(ying)不超過規定的(de)范圍，并(bing)提供相應(ying)研究資料，進行必要(yao)的(de)質量控(kong)制。 （五）生產工藝過程中應對原輔料、中間體的熱原（或細菌內毒素）污染情況進行研究，根據情況設置監控點。應明確除熱原(或細菌內毒素)的方法(fa)及條件，如活性炭(tan)的用量、處理方法(fa)、加入時機(ji)、加熱溫度及時間等，并(bing)考察除熱原效果及對藥物(wu)成份的影響(xiang)。應(ying)提供相關研(yan)究資料(liao)。 直接配液用(yong)原輔(fu)料應進(jin)行熱(re)原及微生物的(de)污(wu)染狀況研究，采取措施(shi)，減少微生物負荷，降低熱(re)原污(wu)染的(de)風(feng)險。 （六）生產工藝(yi)過程中(zhong)應對高分(fen)子(zi)(zi)雜質(zhi)(zhi)進行(xing)控(kong)制。如采用超(chao)濾(lv)等(deng)方法去除注射劑中(zhong)高分(fen)子(zi)(zi)雜質(zhi)(zhi)（包括聚合物等(deng)）的(de)，應不(bu)影(ying)響藥品的(de)有效(xiao)成份。應明確相關方法和(he)條件。 （七）注射劑生產的全過程均應嚴格執行GMP相關要求，并采取措施防止細菌污染，對原輔料、中間體的微生物負荷進行有效控制。應采用可靠的滅菌方法和條件，保證制劑的無菌保證水平符合要求（小容量注射劑及粉針劑的微生物存活概率不得高于10-3；大容量注射劑的微生物存活概率不得高于10-6），并提供充(chong)分的滅(mie)菌工藝研(yan)究及驗證(zheng)資料。 | 
全國服務熱線：
