第一節 臨床試驗概述
一、臨床試驗的概念
臨床試驗是一種前瞻性試驗研究，指在人為條件控制下，以特定人群為受試對象(病人或健康志愿者)，以發現和證實干預措施(藥品、特殊檢查、特殊治療手段)對特定疾病的防治、診斷的有效性（包括藥品的作用、吸收、分布、代謝、排泄）和安全性（不良反應）。
二、臨床試驗的起源
醫(yi)學科學領域(yu)首次引入觀察性(xing)臨床(chuang)(chuang)研(yan)究(jiu)見于希波克拉底的(de)(de)著(zhu)述(shu)，提出(chu)不僅要(yao)依靠(kao)合(he)理(li)的(de)(de)理(li)論，也要(yao)依靠(kao)綜合(he)推理(li)的(de)(de)經(jing)驗(yan)，動物(wu)實驗(yan)結(jie)果并不能證實在(zai)人體的(de)(de)效(xiao)果，因此藥物(wu)實驗(yan)應當在(zai)人體行(xing)。1898年(nian)丹麥(mai)醫(yi)生Fibiger發(fa)表了(le)著(zhu)名的(de)(de)血清治療白喉的(de)(de)半隨機對照臨床(chuang)(chuang)試(shi)驗(yan)，1948年(nian)，在(zai)英國醫(yi)學研(yan)究(jiu)會(hui)領導下開(kai)展了(le)世界上第一(yi)個臨床(chuang)(chuang)隨機對照試(shi)驗(yan)(Randomized Controlled Trial, RCT)，肯(ken)定了(le)鏈霉(mei)素治療肺結(jie)核的(de)(de)療效(xiao)。接著(zhu)在(zai)1955年(nian)，Truelove進行(xing)了(le)胃腸病方(fang)面的(de)(de)首項RCT，以后，RCT在(zai)臨床(chuang)(chuang)各學科迅速開(kai)展，根據(ju)臨床(chuang)(chuang)研(yan)究(jiu)依據(ju)來處(chu)理(li)病人的(de)(de)觀念已(yi)經(jing)形成，大樣本、多中心(xin)的(de)(de)RCT取代了(le)以往分散(san)、個別的(de)(de)觀察性(xing)研(yan)究(jiu)和臨床(chuang)(chuang)經(jing)驗(yan)總結(jie)。
三、新藥臨床試驗
20世(shi)紀初，青霉素(su)、天花疫苗及現(xian)(xian)在普遍使(shi)(shi)用(yong)的(de)維生素(su)等新藥的(de)發現(xian)(xian)，曾(ceng)拯救(jiu)了無數人的(de)生命。也有一些新藥因為在廣泛使(shi)(shi)用(yong)前(qian)對其(qi)安全(quan)性(xing)和有效性(xing)的(de)認識不足，致使(shi)(shi)很多人受到無法挽回的(de)損害乃至失去(qu)了生命。在新藥發展中所經歷的(de)沉痛教(jiao)訓(xun)，使(shi)(shi)人們逐步認識到新藥上市前(qian)，必須經過科學、規(gui)范的(de)藥品(pin)臨(lin)床(chuang)試驗，以充分證明其(qi)安全(quan)性(xing)和有效性(xing)。
世界藥品臨床試驗管(guan)理的(de)發展歷史(shi)大致分為(wei)三個時期：
第(di)一(yi)(yi)個時期，20世(shi)紀初至60年代(dai)，藥(yao)(yao)(yao)(yao)品從無管(guan)(guan)理(li)狀態到藥(yao)(yao)(yao)(yao)品臨床試(shi)驗管(guan)(guan)理(li)體系逐步(bu)形成。標志是60年代(dai)發(fa)生了(le)一(yi)(yi)起(qi)震驚世(shi)界(jie)的(de)(de)反(fan)應(ying)(ying)停(ting)(thalidomide tragedy)事(shi)件(jian)。反(fan)應(ying)(ying)停(ting)是一(yi)(yi)種(zhong)鎮靜藥(yao)(yao)(yao)(yao)物，被廣泛(fan)用于治療(liao)妊(ren)娠引(yin)起(qi)的(de)(de)嘔(ou)吐。但實(shi)際(ji)上(shang)這(zhe)一(yi)(yi)藥(yao)(yao)(yao)(yao)品嚴(yan)重(zhong)阻礙(ai)胎兒(er)四(si)肢(zhi)的(de)(de)發(fa)育，導致嬰兒(er)出(chu)生時嚴(yan)重(zhong)形體缺陷，被稱(cheng)為海豹肢(zhi)畸(ji)形。由于當時歐(ou)洲(zhou)各(ge)國(guo)對藥(yao)(yao)(yao)(yao)品臨床試(shi)驗沒(mei)有(you)嚴(yan)格的(de)(de)要(yao)求和(he)管(guan)(guan)理(li)，所以該藥(yao)(yao)(yao)(yao)未(wei)經(jing)臨床試(shi)驗就在歐(ou)洲(zhou)和(he)一(yi)(yi)些國(guo)家上(shang)市(shi)并(bing)(bing)被廣泛(fan)使(shi)用。數(shu)千名(ming)服用這(zhe)種(zhong)藥(yao)(yao)(yao)(yao)品的(de)(de)懷孕(yun)婦女生出(chu)相同的(de)(de)畸(ji)形胎兒(er)時仍未(wei)能(neng)引(yin)起(qi)注意，致使(shi)20多(duo)個國(guo)家上(shang)萬個這(zhe)樣(yang)的(de)(de)畸(ji)形胎兒(er)出(chu)生。這(zhe)一(yi)(yi)震驚世(shi)界(jie)的(de)(de)慘案，使(shi)世(shi)界(jie)各(ge)國(guo)政府充(chong)分認識到必須通(tong)過立法，來要(yao)求藥(yao)(yao)(yao)(yao)品上(shang)市(shi)前必須經(jing)過評價安(an)全(quan)性(xing)(xing)和(he)有(you)效(xiao)性(xing)(xing)的(de)(de)臨床試(shi)驗，并(bing)(bing)賦予藥(yao)(yao)(yao)(yao)品監督管(guan)(guan)理(li)部門審(shen)批新藥(yao)(yao)(yao)(yao)的(de)(de)權力(li)和(he)行使(shi)強制性(xing)(xing)監督檢(jian)查(cha)職能(neng)的(de)(de)重(zhong)要(yao)性(xing)(xing)。
第二個時(shi)期(qi)，20世(shi)(shi)紀70年(nian)代(dai)至80年(nian)代(dai)，各(ge)國藥(yao)(yao)(yao)品(pin)(pin)(pin)臨(lin)床(chuang)(chuang)試(shi)(shi)驗(yan)規(gui)范化和法制(zhi)(zhi)化管(guan)(guan)理逐步形成。這一時(shi)期(qi)，世(shi)(shi)界(jie)各(ge)國已十分重視藥(yao)(yao)(yao)品(pin)(pin)(pin)上市前的(de)臨(lin)床(chuang)(chuang)試(shi)(shi)驗(yan)，要求生產者(zhe)提交(jiao)藥(yao)(yao)(yao)品(pin)(pin)(pin)安全(quan)性(xing)(xing)及有(you)效性(xing)(xing)的(de)證據，并賦(fu)予藥(yao)(yao)(yao)品(pin)(pin)(pin)監督管(guan)(guan)理部(bu)門進(jin)行新藥(yao)(yao)(yao)審(shen)評的(de)權力。通過實施(shi)藥(yao)(yao)(yao)品(pin)(pin)(pin)安全(quan)性(xing)(xing)和有(you)效性(xing)(xing)臨(lin)床(chuang)(chuang)試(shi)(shi)驗(yan)，由藥(yao)(yao)(yao)品(pin)(pin)(pin)監督管(guan)(guan)理部(bu)門對藥(yao)(yao)(yao)品(pin)(pin)(pin)申報的(de)審(shen)核，世(shi)(shi)界(jie)一些發(fa)達國家逐步發(fa)現了藥(yao)(yao)(yao)品(pin)(pin)(pin)臨(lin)床(chuang)(chuang)試(shi)(shi)驗(yan)中方(fang)法科學性(xing)(xing)、數(shu)據可靠性(xing)(xing)及倫理道德等方(fang)面存在(zai)的(de)各(ge)種問題。世(shi)(shi)界(jie)各(ge)國均(jun)先(xian)后(hou)制(zhi)(zhi)定(ding)和頒布了其各(ge)自的(de)藥(yao)(yao)(yao)物臨(lin)床(chuang)(chuang)試(shi)(shi)驗(yan)管(guan)(guan)理規(gui)范。這些管(guan)(guan)理規(gui)范原則一致，但具體(ti)細節不盡相同。
第三(san)個時期，20世紀90年(nian)代至今(jin)，藥(yao)品臨床試驗(yan)管理國(guo)(guo)際統一標(biao)準逐步(bu)形成。世界衛生組(zu)織根據各(ge)國(guo)(guo)藥(yao)品臨床試驗(yan)管理規范(fan)，制定了適用于(yu)各(ge)成員(yuan)國(guo)(guo)的《WHO藥(yao)品臨床試驗(yan)規范(fan)指導原則》，并(bing)于(yu)1993年(nian)頒布(bu)。
隨著全(quan)球經(jing)濟一(yi)體化時(shi)(shi)代的(de)(de)到(dao)來(lai)和跨國制(zhi)(zhi)(zhi)藥(yao)公司的(de)(de)不斷出現和發展，對新藥(yao)研(yan)究開(kai)發的(de)(de)要(yao)求也(ye)越(yue)(yue)(yue)來(lai)越(yue)(yue)(yue)高，所需研(yan)究經(jing)費越(yue)(yue)(yue)來(lai)越(yue)(yue)(yue)多，研(yan)究時(shi)(shi)間(jian)也(ye)越(yue)(yue)(yue)來(lai)越(yue)(yue)(yue)長。為了避免浪(lang)費，盡(jin)快使更(geng)多的(de)(de)患者及早使用更(geng)安全(quan)有效的(de)(de)新藥(yao)，讓制(zhi)(zhi)(zhi)藥(yao)公司盡(jin)快從(cong)國際(ji)市場(chang)中收回研(yan)制(zhi)(zhi)(zhi)開(kai)發新藥(yao)的(de)(de)投資(zi)，由(you)美國FDA、美國制(zhi)(zhi)(zhi)藥(yao)工業(ye)(ye)協(xie)(xie)會(hui)、歐(ou)洲委員會(hui)、歐(ou)洲制(zhi)(zhi)(zhi)藥(yao)工業(ye)(ye)協(xie)(xie)會(hui)、日本(ben)厚生省(衛生福利部)和日本(ben)制(zhi)(zhi)(zhi)藥(yao)工業(ye)(ye)協(xie)(xie)會(hui)這(zhe)六個(ge)(ge)成員發起(qi)的(de)(de)"人(ren)用藥(yao)物注冊(ce)(ce)技術國際(ji)協(xie)(xie)調會(hui)議（ICH）"于1991年在比利時(shi)(shi)的(de)(de)布魯(lu)塞爾召(zhao)開(kai)了第一(yi)次大會(hui)，以后每兩年1次，共同商討制(zhi)(zhi)(zhi)訂(ding)GCP國際(ji)統一(yi)標準(zhun)(zhun)。制(zhi)(zhi)(zhi)定(ding)了關于人(ren)用藥(yao)品(pin)注冊(ce)(ce)技術各(ge)個(ge)(ge)方面的(de)(de)標準(zhun)(zhun)及指導原則(ze)，包括ICH的(de)(de)藥(yao)品(pin)臨(lin)床試驗管理規范、快速報(bao)告(gao)的(de)(de)定(ding)義和標準(zhun)(zhun)、臨(lin)床試驗報(bao)告(gao)的(de)(de)內(nei)容與格式等。
ICH一(yi)經(jing)發起(qi)召開，就(jiu)得到來(lai)自世(shi)(shi)界(jie)(jie)各國的(de)(de)(de)廣(guang)泛關注和(he)積極(ji)響應，WHO對促(cu)進(jin)國際(ji)化標準起(qi)了非(fei)常重(zhong)要的(de)(de)(de)作用。目前(qian)在(zai)全世(shi)(shi)界(jie)(jie)各國的(de)(de)(de)臨(lin)床(chuang)(chuang)試(shi)(shi)驗(yan)，特別(bie)是(shi)多(duo)(duo)國多(duo)(duo)中心的(de)(de)(de)藥品(pin)臨(lin)床(chuang)(chuang)試(shi)(shi)驗(yan)，均以(yi)WHO和(he)ICH的(de)(de)(de)臨(lin)床(chuang)(chuang)試(shi)(shi)驗(yan)規(gui)范指(zhi)導原則為參照標準，從而(er)使世(shi)(shi)界(jie)(jie)的(de)(de)(de)藥品(pin)臨(lin)床(chuang)(chuang)試(shi)(shi)驗(yan)規(gui)范化管理進(jin)入了國際(ji)統一(yi)標準的(de)(de)(de)時(shi)期。我國也不例外。
四、臨床試驗的特殊性
由于臨床(chuang)(chuang)試(shi)(shi)驗(yan)涉(she)及的(de)(de)(de)對(dui)象是人(ren)，不可避免地涉(she)及社(she)會、心(xin)理、倫理和可行性(xing)等(deng)復雜(za)(za)問(wen)題。只有推行規(gui)范(fan)化的(de)(de)(de)臨床(chuang)(chuang)試(shi)(shi)驗(yan)，才能保(bao)(bao)證研(yan)(yan)(yan)究(jiu)工(gong)作(zuo)的(de)(de)(de)客觀、科(ke)學和高(gao)效。規(gui)范(fan)化的(de)(de)(de)臨床(chuang)(chuang)試(shi)(shi)驗(yan)，其核(he)心(xin)問(wen)題是既要考慮到以(yi)人(ren)為對(dui)象的(de)(de)(de)特殊性(xing)與復雜(za)(za)性(xing)，又要保(bao)(bao)證試(shi)(shi)驗(yan)研(yan)(yan)(yan)究(jiu)的(de)(de)(de)科(ke)學性(xing)。臨床(chuang)(chuang)試(shi)(shi)驗(yan)強(qiang)(qiang)調研(yan)(yan)(yan)究(jiu)設計，設計的(de)(de)(de)主(zhu)要類(lei)型為隨(sui)機雙盲(mang)對(dui)照(zhao)臨床(chuang)(chuang)試(shi)(shi)驗(yan)，強(qiang)(qiang)調隨(sui)機化原(yuan)則、設立對(dui)照(zhao)組(zu)原(yuan)則及盲(mang)法原(yuan)則。主(zhu)要目的(de)(de)(de)是在復雜(za)(za)的(de)(de)(de)臨床(chuang)(chuang)研(yan)(yan)(yan)究(jiu)中，確保(bao)(bao)研(yan)(yan)(yan)究(jiu)結(jie)果(guo)免受若干已知和未知的(de)(de)(de)混雜(za)(za)因素干擾，減少偏倚，使研(yan)(yan)(yan)究(jiu)結(jie)果(guo)和結(jie)論更真(zhen)實可靠(kao)，能夠經得起臨床(chuang)(chuang)實踐的(de)(de)(de)檢(jian)驗(yan)。
第二節 臨床試驗的基本原則和方法
一、隨機化原則
1．隨機化的概念
隨(sui)(sui)(sui)機化是(shi)臨床科研的(de)(de)重要方(fang)法和(he)基(ji)本(ben)(ben)原(yuan)則之一。在科研設計中(zhong)，隨(sui)(sui)(sui)機化方(fang)法包括(kuo)兩種形式。第一，隨(sui)(sui)(sui)機抽樣：指被(bei)研究的(de)(de)對象從被(bei)研究的(de)(de)目標(biao)人群中(zhong)選出(chu)，借(jie)助于隨(sui)(sui)(sui)機抽樣的(de)(de)方(fang)法，使目標(biao)人群中(zhong)的(de)(de)每(mei)一個(ge)體都有(you)同樣的(de)(de)機會被(bei)選擇(ze)作為研究對象。第二(er)，隨(sui)(sui)(sui)機分組(zu)：將隨(sui)(sui)(sui)機抽樣的(de)(de)樣本(ben)(ben)（或(huo)連續(xu)的(de)(de)非隨(sui)(sui)(sui)機抽樣的(de)(de)樣本(ben)(ben)）應用隨(sui)(sui)(sui)機化分組(zu)的(de)(de)方(fang)法，使其都有(you)同等機會進入“試驗(yan)組(zu)”或(huo)“對照組(zu)”接(jie)受相應的(de)(de)試驗(yan)處(chu)理。這樣就能使組(zu)間的(de)(de)若干(gan)已知的(de)(de)或(huo)未知的(de)(de)影響因(yin)素(su)基(ji)本(ben)(ben)一致，使能被(bei)測量(liang)和(he)不(bu)能被(bei)測量(liang)的(de)(de)因(yin)素(su)基(ji)本(ben)(ben)相等，平衡了混雜因(yin)素(su)，減少(shao)了偏倚的(de)(de)干(gan)擾，增強組(zu)間的(de)(de)可(ke)比性。
2．隨機化方法
臨床(chuang)試驗中應(ying)用(yong)的隨(sui)機化方法通常有以下幾種：
簡單隨(sui)(sui)(sui)機(ji)(ji)(ji)化(Simple randomization)：有拋(pao)硬幣法(fa)、抽簽、查隨(sui)(sui)(sui)機(ji)(ji)(ji)數(shu)(shu)(shu)(shu)字(zi)表(biao)、應用(yong)計算機(ji)(ji)(ji)或計算器隨(sui)(sui)(sui)機(ji)(ji)(ji)法(fa)。根(gen)據計算機(ji)(ji)(ji)所(suo)產(chan)生的(de)(de)隨(sui)(sui)(sui)機(ji)(ji)(ji)數(shu)(shu)(shu)(shu)字(zi)或統計學(xue)教科(ke)書中(zhong)的(de)(de)隨(sui)(sui)(sui)機(ji)(ji)(ji)數(shu)(shu)(shu)(shu)字(zi)表(biao)更常(chang)用(yong)。例如根(gen)據獲得的(de)(de)隨(sui)(sui)(sui)機(ji)(ji)(ji)數(shu)(shu)(shu)(shu)字(zi)，將(jiang)偶數(shu)(shu)(shu)(shu)作(zuo)為治療(liao)組(zu)(zu)(T)；奇數(shu)(shu)(shu)(shu)作(zuo)為對照組(zu)(zu)(C)。在樣本數(shu)(shu)(shu)(shu)較少時(shi)，通過(guo)隨(sui)(sui)(sui)機(ji)(ji)(ji)數(shu)(shu)(shu)(shu)字(zi)得到的(de)(de)隨(sui)(sui)(sui)機(ji)(ji)(ji)分組(zu)(zu)，常(chang)常(chang)一(yi)組(zu)(zu)人數(shu)(shu)(shu)(shu)明顯(xian)多于另一(yi)組(zu)(zu)，造成(cheng)資料分析統計時(shi)的(de)(de)困難。這時(shi)區組(zu)(zu)隨(sui)(sui)(sui)機(ji)(ji)(ji)化就(jiu)是更合(he)理的(de)(de)選擇。
區組(zu)(zu)(zu)(zu)隨(sui)機化(Block randomization)：比較適(shi)合臨床科研中入選患者分(fen)散就診的特點。根據(ju)研究(jiu)對象進入試驗時間(jian)(jian)順序，將(jiang)全部病例(li)分(fen)為(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)數(shu)(shu)相同的若干區組(zu)(zu)(zu)(zu)，每一(yi)區組(zu)(zu)(zu)(zu)內病例(li)隨(sui)機分(fen)配(pei)到(dao)各研究(jiu)組(zu)(zu)(zu)(zu)，以(yi)避免兩組(zu)(zu)(zu)(zu)間(jian)(jian)人數(shu)(shu)差(cha)異過大。例(li)如(ru)，在以(yi)4人為(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)一(yi)區組(zu)(zu)(zu)(zu)的隨(sui)機化分(fen)配(pei)中，治(zhi)療(liao)組(zu)(zu)(zu)(zu)(T)和(he)對照組(zu)(zu)(zu)(zu)(C)可以(yi)有(you)以(yi)下六(liu)種排(pai)列，即TTCC；CCTT；CTCT；TCTC；TCCT；CTTC。假設T為(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)偶數(shu)(shu)，C為(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)奇(qi)數(shu)(shu)，通過隨(sui)機數(shu)(shu)字(zi)(zi)表(biao)(biao)，如(ru)查到(dao)第(di)(di)一(yi)個(ge)數(shu)(shu)字(zi)(zi)為(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)98，第(di)(di)二(er)個(ge)數(shu)(shu)字(zi)(zi)為(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)63，則需(xu)(xu)要查第(di)(di)3個(ge)數(shu)(shu)字(zi)(zi)，如(ru)為(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)44，則該組(zu)(zu)(zu)(zu)排(pai)列為(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)TCTC。再(zai)查第(di)(di)二(er)組(zu)(zu)(zu)(zu)，如(ru)第(di)(di)一(yi)個(ge)數(shu)(shu)字(zi)(zi)為(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)23，第(di)(di)二(er)個(ge)數(shu)(shu)字(zi)(zi)為(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)13，因(yin)為(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)二(er)個(ge)都(dou)是奇(qi)數(shu)(shu)，剩(sheng)下2個(ge)肯定(ding)是偶數(shu)(shu)，因(yin)此不需(xu)(xu)要繼續查下去。這組(zu)(zu)(zu)(zu)排(pai)列為(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)CCTT。再(zai)查第(di)(di)三組(zu)(zu)(zu)(zu)，第(di)(di)1、2個(ge)數(shu)(shu)字(zi)(zi)分(fen)別為(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)16、26，則該組(zu)(zu)(zu)(zu)為(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)TTCC。依次類(lei)推(tui)，根據(ju)所需(xu)(xu)要樣本數(shu)(shu)，可以(yi)得出一(yi)系(xi)列4個(ge)字(zi)(zi)母為(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)一(yi)組(zu)(zu)(zu)(zu)的排(pai)列，將(jiang)它們連起(qi)來(lai)，在本例(li)中排(pai)列為(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)TCTC、CCTT、TTCC……。根據(ju)此序列給藥(yao)物編(bian)號(hao)(hao)(hao)，即1號(hao)(hao)(hao)為(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)治(zhi)療(liao)組(zu)(zu)(zu)(zu)，2號(hao)(hao)(hao)為(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)對照組(zu)(zu)(zu)(zu)，3號(hao)(hao)(hao)為(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)治(zhi)療(liao)組(zu)(zu)(zu)(zu)，4號(hao)(hao)(hao)為(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)(wei)對照組(zu)(zu)(zu)(zu)……(表(biao)(biao)1)。
表(biao)1 區組隨機化法(fa) (4例為一組)
隨機數字 98 63 44 - 23 13 - - z 16 26 - -
分組(zu) T C T C C C T T T T C C
藥物編(bian)號 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
分(fen)(fen)(fen)(fen)層(ceng)隨機化(hua)(Stratified randomization)：為(wei)(wei)了減少(shao)重(zhong)要的(de)(de)(de)預(yu)(yu)后(hou)(hou)因(yin)(yin)素(su)可能在兩組(zu)(zu)(zu)分(fen)(fen)(fen)(fen)布不均勻，或(huo)者研究在不同的(de)(de)(de)中心(xin)(xin)進行，可以根(gen)據預(yu)(yu)后(hou)(hou)因(yin)(yin)素(su)或(huo)中心(xin)(xin)分(fen)(fen)(fen)(fen)層(ceng)，在每層(ceng)內(nei)將病(bing)(bing)人(ren)隨機分(fen)(fen)(fen)(fen)配到治療(liao)(liao)組(zu)(zu)(zu)和(he)對(dui)(dui)(dui)照(zhao)組(zu)(zu)(zu)。例如(ru)在預(yu)(yu)防食管靜脈首次出血藥物的(de)(de)(de)療(liao)(liao)效考核時(shi)(shi)，肝硬化(hua)病(bing)(bing)人(ren)的(de)(de)(de)肝臟儲備功能是一(yi)個十分(fen)(fen)(fen)(fen)重(zhong)要的(de)(de)(de)預(yu)(yu)后(hou)(hou)因(yin)(yin)素(su)。為(wei)(wei)使(shi)兩組(zu)(zu)(zu)中病(bing)(bing)人(ren)疾病(bing)(bing)的(de)(de)(de)嚴重(zhong)度一(yi)致，可用Child-Pugh分(fen)(fen)(fen)(fen)級(ji)(ji)作為(wei)(wei)分(fen)(fen)(fen)(fen)層(ceng)因(yin)(yin)素(su)，分(fen)(fen)(fen)(fen)為(wei)(wei)Child-Pugh A級(ji)(ji)、B級(ji)(ji)和(he)C級(ji)(ji)三層(ceng)。如(ru)第一(yi)個病(bing)(bing)人(ren)屬于(yu)Child-Pugh A級(ji)(ji)，則進入(ru)第一(yi)層(ceng)。然后(hou)(hou)再根(gen)據上述的(de)(de)(de)隨機區組(zu)(zu)(zu)方法順序入(ru)選治療(liao)(liao)組(zu)(zu)(zu)或(huo)對(dui)(dui)(dui)照(zhao)組(zu)(zu)(zu)。分(fen)(fen)(fen)(fen)層(ceng)越多(duo)，劃分(fen)(fen)(fen)(fen)的(de)(de)(de)區組(zu)(zu)(zu)也越多(duo)。分(fen)(fen)(fen)(fen)層(ceng)過多(duo)常(chang)常(chang)會(hui)導致每一(yi)層(ceng)的(de)(de)(de)治療(liao)(liao)組(zu)(zu)(zu)和(he)對(dui)(dui)(dui)照(zhao)組(zu)(zu)(zu)人(ren)數(shu)過少(shao)，不利于(yu)統計分(fen)(fen)(fen)(fen)析，因(yin)(yin)此一(yi)般最多(duo)分(fen)(fen)(fen)(fen)三層(ceng)。在多(duo)中心(xin)(xin)研究時(shi)(shi)，病(bing)(bing)人(ren)常(chang)按(an)研究中心(xin)(xin)進行分(fen)(fen)(fen)(fen)層(ceng)(見附錄1：多(duo)中心(xin)(xin)分(fen)(fen)(fen)(fen)層(ceng)隨機化(hua)實例)。這樣(yang)可減少(shao)各(ge)中心(xin)(xin)不同病(bing)(bing)人(ren)來(lai)源造成的(de)(de)(de)治療(liao)(liao)組(zu)(zu)(zu)和(he)對(dui)(dui)(dui)照(zhao)組(zu)(zu)(zu)分(fen)(fen)(fen)(fen)配不均。
分(fen)(fen)(fen)層(ceng)(ceng)隨機(ji)化是根據(ju)納入研究對(dui)象的重要臨(lin)床特點或(huo)(huo)預(yu)(yu)后因(yin)素(su)作為(wei)分(fen)(fen)(fen)層(ceng)(ceng)因(yin)素(su)，例(li)如(ru)(ru)年齡、病情、有(you)無合并癥(zheng)或(huo)(huo)危(wei)險因(yin)素(su)等，將它(ta)們進行分(fen)(fen)(fen)層(ceng)(ceng)后再(zai)作隨機(ji)分(fen)(fen)(fen)組(zu)(zu)。這樣，就可增(zeng)進研究的科學性，保證在(zai)隨機(ji)對(dui)照研究中所(suo)獲得的結(jie)果有(you)較高的可比性。對(dui)分(fen)(fen)(fen)層(ceng)(ceng)因(yin)素(su)的選(xuan)擇(ze)，應參(can)考下(xia)述(shu)三條(tiao)原則：第(di)一，選(xuan)擇(ze)所(suo)研究疾病或(huo)(huo)其并發(fa)癥(zheng)的危(wei)險因(yin)素(su)分(fen)(fen)(fen)層(ceng)(ceng)；第(di)二，選(xuan)擇(ze)對(dui)所(suo)研究疾病的預(yu)(yu)后有(you)明顯影響的因(yin)素(su)分(fen)(fen)(fen)層(ceng)(ceng)；第(di)三，必須遵守最小化原則，即將分(fen)(fen)(fen)層(ceng)(ceng)因(yin)素(su)控制到最低限(xian)度，如(ru)(ru)果分(fen)(fen)(fen)層(ceng)(ceng)過多，會(hui)造成(cheng)分(fen)(fen)(fen)層(ceng)(ceng)后隨機(ji)分(fen)(fen)(fen)組(zu)(zu)過度分(fen)(fen)(fen)散(san)，組(zu)(zu)內樣本量(liang)過小的不利因(yin)素(su)。
二、對照組設立
1．設立對(dui)照組的意義
臨床(chuang)試驗的(de)(de)(de)目的(de)(de)(de)是(shi)評價某(mou)種藥(yao)(yao)物(wu)或治(zhi)療措施的(de)(de)(de)療效，必須設(she)立對照組。因(yin)為臨床(chuang)治(zhi)療中所獲(huo)得的(de)(de)(de)療效可(ke)能(neng)由藥(yao)(yao)物(wu)引(yin)起，也可(ke)能(neng)是(shi)非(fei)藥(yao)(yao)物(wu)的(de)(de)(de)因(yin)素如休息、疾病或癥狀(zhuang)自愈(yu)等。
2．對照試驗的類型(xing)
對(dui)照(zhao)(zhao)試(shi)驗主(zhu)要可分(fen)2種(zhong)類型(xing)，即平行(xing)對(dui)照(zhao)(zhao)試(shi)驗與(yu)交叉(cha)對(dui)照(zhao)(zhao)試(shi)驗。前者(zhe)同(tong)(tong)時設(she)試(shi)驗組(zu)(zu)(zu)與(yu)對(dui)照(zhao)(zhao)組(zu)(zu)(zu)，將病情(qing)相同(tong)(tong)的病人分(fen)為(wei)2組(zu)(zu)(zu)（試(shi)驗組(zu)(zu)(zu)與(yu)對(dui)照(zhao)(zhao)組(zu)(zu)(zu)）、3組(zu)(zu)(zu)或(huo)3組(zu)(zu)(zu)以上（試(shi)驗藥1組(zu)(zu)(zu)，對(dui)照(zhao)(zhao)藥2組(zu)(zu)(zu)或(huo)2組(zu)(zu)(zu)以上，也可以設(she)對(dui)照(zhao)(zhao)藥1組(zu)(zu)(zu)，試(shi)驗藥則以不同(tong)(tong)劑量或(huo)不同(tong)(tong)給(gei)藥途(tu)徑分(fen)為(wei)2組(zu)(zu)(zu)或(huo)3組(zu)(zu)(zu)）。
交叉試(shi)(shi)(shi)驗(yan)則在同(tong)一(yi)(yi)組(zu)病(bing)人(ren)(ren)中先(xian)(xian)后(hou)試(shi)(shi)(shi)驗(yan)2種(zhong)或2種(zhong)以上(shang)不(bu)同(tong)藥(yao)物(wu)，如試(shi)(shi)(shi)驗(yan)2種(zhong)藥(yao)則同(tong)一(yi)(yi)組(zu)病(bing)人(ren)(ren)等分為2組(zu)，第一(yi)(yi)組(zu)先(xian)(xian)服用(yong)A藥(yao)，間(jian)隔一(yi)(yi)定(ding)時間(jian)后(hou)試(shi)(shi)(shi)B藥(yao)，第二組(zu)則先(xian)(xian)試(shi)(shi)(shi)B藥(yao)，間(jian)隔一(yi)(yi)定(ding)時間(jian)后(hou)試(shi)(shi)(shi)A藥(yao)。如試(shi)(shi)(shi)3種(zhong)藥(yao)（A、B、C），則將病(bing)人(ren)(ren)等分為3組(zu)（I、II、III），每個(ge)病(bing)人(ren)(ren)均先(xian)(xian)后(hou)試(shi)(shi)(shi)3種(zhong)藥(yao)，各組(zu)試(shi)(shi)(shi)藥(yao)的順序(xu)通(tong)過隨機化方法確(que)定(ding)，例如：
I組 A→B→C
II組 B→C→A
III組C→A→B
3．對(dui)照藥的選擇(ze)
對(dui)(dui)照(zhao)(zhao)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)的(de)選(xuan)擇(ze)分(fen)為陽(yang)性對(dui)(dui)照(zhao)(zhao)藥(yao)(yao)(yao)(即有(you)(you)(you)(you)活性的(de)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu))和(he)(he)陰(yin)性對(dui)(dui)照(zhao)(zhao)藥(yao)(yao)(yao)(即安慰劑)。新(xin)藥(yao)(yao)(yao)為注冊申請進行臨床(chuang)試驗，陽(yang)性對(dui)(dui)照(zhao)(zhao)藥(yao)(yao)(yao)原則(ze)上應選(xuan)同(tong)一藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)家(jia)族中(zhong)公(gong)(gong)認(ren)較好的(de)品種。新(xin)藥(yao)(yao)(yao)上市(shi)后(hou)為了證實對(dui)(dui)某種疾病或某種病癥具(ju)有(you)(you)(you)(you)優于其他藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)的(de)優勢，可選(xuan)擇(ze)特定的(de)適應癥和(he)(he)選(xuan)擇(ze)對(dui)(dui)這(zhe)種適應癥公(gong)(gong)認(ren)最有(you)(you)(you)(you)效的(de)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(可以(yi)和(he)(he)試驗藥(yao)(yao)(yao)不(bu)(bu)同(tong)結(jie)構(gou)類型、不(bu)(bu)同(tong)家(jia)族但具(ju)有(you)(you)(you)(you)類似作用的(de)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu))作為對(dui)(dui)照(zhao)(zhao)。
三、盲法原則
1．盲法原(yuan)則的意義
在臨床試(shi)(shi)驗(yan)中(zhong)，如果試(shi)(shi)驗(yan)的(de)研(yan)究(jiu)者(zhe)或受試(shi)(shi)者(zhe)都不知道(dao)試(shi)(shi)驗(yan)對(dui)象分配(pei)所在組(zu)，接受的(de)是試(shi)(shi)驗(yan)措施(shi)還(huan)是對(dui)照措施(shi)，這種試(shi)(shi)驗(yan)方法稱為盲(mang)法試(shi)(shi)驗(yan)。盲(mang)法還(huan)用于對(dui)研(yan)究(jiu)資料的(de)分析與報告(gao)。盲(mang)法是為了有效地避免研(yan)究(jiu)者(zhe)或者(zhe)受試(shi)(shi)者(zhe)的(de)測(ce)量性偏倚和主觀偏見。
2．盲法的種類
盲(mang)法試(shi)驗(yan)可分為(wei)單盲(mang)法試(shi)驗(yan)、雙(shuang)(shuang)盲(mang)法試(shi)驗(yan)和雙(shuang)(shuang)盲(mang)雙(shuang)(shuang)模(mo)擬法試(shi)驗(yan)。
單盲(mang)法(fa)試驗(yan)是指醫(yi)護人(ren)(ren)(ren)員(yuan)不(bu)設(she)盲(mang)，病(bing)人(ren)(ren)(ren)設(she)盲(mang)，即試驗(yan)藥(yao)與(yu)對照藥(yao)外觀(guan)雖有(you)區別但病(bing)人(ren)(ren)(ren)不(bu)知哪種為試驗(yan)藥(yao)哪種為對照藥(yao)。單盲(mang)法(fa)由(you)于藥(yao)物外觀(guan)有(you)區別，醫(yi)護人(ren)(ren)(ren)員(yuan)無(wu)法(fa)設(she)盲(mang)，因而不(bu)能排除醫(yi)護人(ren)(ren)(ren)員(yuan)的主觀(guan)偏倚(Bias)。
雙(shuang)盲法試(shi)驗(yan)的(de)前(qian)提是能夠獲得外(wai)觀(guan)與(yu)氣味等均(jun)無區別(bie)的(de)A與(yu)B兩種藥，醫護人(ren)員與(yu)病人(ren)均(jun)不知A與(yu)B哪個是試(shi)驗(yan)藥或對照藥。
雙(shuang)盲雙(shuang)模(mo)擬法用于A與(yu)B兩(liang)種藥的(de)外觀或氣味(wei)均(jun)不(bu)相同(tong)又無法改變(bian)時(shi)，可(ke)制(zhi)備二種外觀或氣味(wei)分別(bie)與(yu)A或B相同(tong)的(de)安(an)(an)慰(wei)劑(ji)，分組(zu)服藥時(shi)，服A藥組(zu)加服B藥安(an)(an)慰(wei)劑(ji)，服B藥組(zu)加服A藥安(an)(an)慰(wei)劑(ji)，則(ze)兩(liang)組(zu)均(jun)分別(bie)服用一(yi)(yi)種藥物(wu)和另一(yi)(yi)種藥物(wu)的(de)安(an)(an)慰(wei)劑(ji)兩(liang)種藥，且外觀與(yu)氣味(wei)均(jun)無不(bu)同(tong)，病(bing)人與(yu)臨床醫生(sheng)均(jun)無法區別(bie)。
第三節 新藥臨床試驗的分期和主要內容
一、新藥臨床試驗方案設計要求
1．遵守有關的法規體系
臨床試驗(yan)應遵(zun)守有(you)(you)關(guan)法(fa)規(gui)和(he)(he)指南，如藥(yao)品管(guan)理法(fa)、藥(yao)品注冊(ce)管(guan)理辦(ban)法(fa)、新藥(yao)審批辦(ban)法(fa)、藥(yao)品臨床試驗(yan)管(guan)理辦(ban)法(fa)(附3)等。同時所有(you)(you)以人(ren)為對象的(de)研(yan)(yan)究必須(xu)符合《赫爾辛基(ji)宣言》(附4)和(he)(he)國際(ji)醫(yi)學(xue)(xue)科學(xue)(xue)組織委(wei)員會頒布的(de)《人(ren)體(ti)生(sheng)物(wu)醫(yi)學(xue)(xue)研(yan)(yan)究國際(ji)道(dao)德指南》的(de)道(dao)德原(yuan)則(ze)，即公正、尊(zun)重人(ren)格、力求使受(shou)試者最大程(cheng)度(du)受(shou)益(yi)和(he)(he)盡可(ke)能避免傷害。法(fa)規(gui)是(shi)履行法(fa)律，具(ju)有(you)(you)強制性(xing)、比法(fa)律更具(ju)體(ti)、具(ju)可(ke)操作性(xing)；指南比法(fa)規(gui)更詳細具(ju)體(ti)、與法(fa)規(gui)保持一致，但(dan)指南的(de)要求是(shi)非強制性(xing)的(de)。
2．試驗(yan)方案的制(zhi)定
試(shi)驗方案(an)依據“重(zhong)復、對照、隨(sui)機、均衡”的原則制定。實(shi)例見附錄(lu)2：莫沙必利治療功能(neng)性消化不良雙(shuang)盲、雙(shuang)模擬、多(duo)中心(xin)隨(sui)機對照臨床(chuang)試(shi)驗
二、新藥臨床試驗的分期和主要內容
新(xin)藥(yao)臨床通常分為4期(qi)(qi)(qi)，每一期(qi)(qi)(qi)均有(you)不(bu)同(tong)要求和目的，需要的病例數(shu)也不(bu)盡相同(tong)，表(biao)2列出了4期(qi)(qi)(qi)新(xin)藥(yao)臨床試(shi)驗的主要內容(rong)和特點(dian)。
1．新藥臨床I期(qi)
為初步的臨(lin)床藥理學及(ji)人(ren)體安全性(xing)評價(jia)，是在(zai)(zai)大(da)量實(shi)驗室(shi)研究(jiu)、試(shi)管實(shi)驗與(yu)動物實(shi)驗基(ji)礎上，將新(xin)療(liao)法開(kai)始用于(yu)人(ren)類的試(shi)驗。目的在(zai)(zai)于(yu)了解(jie)劑量反應與(yu)毒(du)性(xing)．進行(xing)初步的安全性(xing)評價(jia)，研究(jiu)人(ren)體對(dui)(dui)新(xin)藥的耐受性(xing)及(ji)藥代動力學，以(yi)提供(gong)初步的給藥方案。受試(shi)對(dui)(dui)象一(yi)般(ban)為健康志愿者，在(zai)(zai)特(te)殊情(qing)況下(xia)也(ye)選擇(ze)病人(ren)作為受試(shi)對(dui)(dui)象。方法為開(kai)放、基(ji)線(xian)對(dui)(dui)照、隨機(ji)和盲法。一(yi)般(ban)受試(shi)例(li)數為20至30例(li)。
2．新藥臨(lin)床II期
主(zhu)要對(dui)(dui)(dui)(dui)新藥(yao)的(de)(de)(de)(de)(de)有(you)效(xiao)(xiao)性(xing)(xing)、安全性(xing)(xing)進行初(chu)步評價，確定給(gei)藥(yao)劑量(liang)。一(yi)(yi)般采用(yong)(yong)嚴(yan)格(ge)的(de)(de)(de)(de)(de)隨機雙盲對(dui)(dui)(dui)(dui)照試(shi)驗(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)，以平(ping)行對(dui)(dui)(dui)(dui)照為主(zhu)。通常應該與(yu)標(biao)(biao)準(zhun)療(liao)(liao)法(fa)進行比較(jiao)，也(ye)可(ke)以使用(yong)(yong)安慰劑。我(wo)國現(xian)行法(fa)規規定，試(shi)驗(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)組和(he)對(dui)(dui)(dui)(dui)照組的(de)(de)(de)(de)(de)例數(shu)都(dou)不(bu)得低于(yu)100例。需(xu)注意(yi)診(zhen)斷(duan)標(biao)(biao)準(zhun)、療(liao)(liao)效(xiao)(xiao)標(biao)(biao)準(zhun)的(de)(de)(de)(de)(de)科學性(xing)(xing)、權威性(xing)(xing)和(he)統(tong)一(yi)(yi)性(xing)(xing)。要根(gen)據試(shi)驗(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)目的(de)(de)(de)(de)(de)選擇(ze)恰當的(de)(de)(de)(de)(de)觀測(ce)(ce)指(zhi)(zhi)(zhi)標(biao)(biao)，包括診(zhen)斷(duan)指(zhi)(zhi)(zhi)標(biao)(biao)、療(liao)(liao)效(xiao)(xiao)指(zhi)(zhi)(zhi)標(biao)(biao)、安全性(xing)(xing)指(zhi)(zhi)(zhi)標(biao)(biao)。選擇(ze)指(zhi)(zhi)(zhi)標(biao)(biao)時，應注意(yi)其客觀性(xing)(xing)、可(ke)靠性(xing)(xing)、靈敏度(du)、特異性(xing)(xing)、相關性(xing)(xing)和(he)可(ke)操作(zuo)性(xing)(xing)。參照臨(lin)床前試(shi)驗(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)和(he)Ⅰ期臨(lin)床試(shi)驗(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)的(de)(de)(de)(de)(de)實際情(qing)況(kuang)制定藥(yao)物的(de)(de)(de)(de)(de)劑量(liang)研究方案(an)。應有(you)符合(he)倫理(li)學要求(qiu)的(de)(de)(de)(de)(de)中止(zhi)試(shi)驗(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)的(de)(de)(de)(de)(de)標(biao)(biao)準(zhun)和(he)個別(bie)受試(shi)對(dui)(dui)(dui)(dui)象退出試(shi)驗(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)的(de)(de)(de)(de)(de)標(biao)(biao)準(zhun)。對(dui)(dui)(dui)(dui)不(bu)良(liang)事件、不(bu)良(liang)反應的(de)(de)(de)(de)(de)觀測(ce)(ce)、判斷(duan)和(he)及(ji)時處理(li)都(dou)應作(zuo)出具體規定。應有(you)嚴(yan)格(ge)的(de)(de)(de)(de)(de)觀測(ce)(ce)、記錄及(ji)數(shu)據管理(li)制度(du)。試(shi)驗(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)結(jie)束后，對(dui)(dui)(dui)(dui)數(shu)據進行統(tong)計分(fen)析，由有(you)關人員對(dui)(dui)(dui)(dui)藥(yao)物的(de)(de)(de)(de)(de)安全性(xing)(xing)、有(you)效(xiao)(xiao)性(xing)(xing)、使用(yong)(yong)劑量(liang)等作(zuo)出初(chu)步評價和(he)結(jie)論。
3．新藥臨床III期(qi)
為擴大(da)的(de)(de)(de)多中心隨機對照(zhao)臨床試驗(yan)(yan)，旨在進(jin)一(yi)步驗(yan)(yan)證和評價藥品的(de)(de)(de)有(you)效性(xing)和安全(quan)性(xing)。試驗(yan)(yan)組(zu)例(li)數(shu)一(yi)般(ban)不低于(yu)300例(li)，對照(zhao)組(zu)與治(zhi)療組(zu)的(de)(de)(de)比例(li)不低于(yu)1：3，具體例(li)數(shu)應符(fu)合(he)統(tong)計學(xue)要(yao)求。可根據本期試驗(yan)(yan)的(de)(de)(de)目的(de)(de)(de)調整選(xuan)擇(ze)受試者的(de)(de)(de)標準，適當(dang)擴大(da)特殊受試人群(qun)，進(jin)一(yi)步考察不同對象所(suo)需劑量及(ji)其依從性(xing)。
4．新藥(yao)臨床IV期
Ⅳ期(qi)臨床試(shi)驗是在新藥上市后的(de)(de)(de)實際應用(yong)過程中(zhong)加強監測，在更廣泛、更長(chang)(chang)期(qi)的(de)(de)(de)實際應用(yong)中(zhong)繼(ji)續考察療效(xiao)及不(bu)(bu)良反(fan)應。可(ke)采用(yong)多(duo)形(xing)式的(de)(de)(de)臨床應用(yong)和研究。Ⅳ期(qi)臨床試(shi)驗一(yi)(yi)般可(ke)不(bu)(bu)設對照組(zu)，但應在多(duo)家(jia)醫院進行(xing)，觀察例數通常不(bu)(bu)少于(yu)2000例。 本期(qi)試(shi)驗應注意考察不(bu)(bu)良反(fan)應、禁忌癥、長(chang)(chang)期(qi)療效(xiao)和使(shi)用(yong)時的(de)(de)(de)注意事項，以(yi)便及時發(fa)現可(ke)能有(you)的(de)(de)(de)遠期(qi)副作用(yong)，并評估遠期(qi)療效(xiao)。此外(wai)，還應進一(yi)(yi)步考察對患者(zhe)的(de)(de)(de)經濟與(yu)生活質(zhi)量的(de)(de)(de)影響。
表2. 新藥臨床研究分期和主要(yao)內(nei)容
分期 研究(jiu)類型 研究(jiu)目的 舉例(li)
I期 人體藥(yao)(yao)理學 評價(jia)耐受性；藥(yao)(yao)物(wu)(wu)動(dong)力學/藥(yao)(yao)效(xiao)(xiao)學的定義和描述；藥(yao)(yao)物(wu)(wu)代謝和藥(yao)(yao)物(wu)(wu)相互作用；評價(jia)藥(yao)(yao)物(wu)(wu)活性。 單(dan)劑量、多劑量的耐受性研究(jiu)；單(dan)劑量、多劑量的藥(yao)(yao)物(wu)(wu)動(dong)力學和/或藥(yao)(yao)效(xiao)(xiao)學研究(jiu)；藥(yao)(yao)物(wu)(wu)相互作用研究(jiu)。
II期(qi) 探索(suo)治療作(zuo)用(yong)(yong) 研究對目(mu)標適應證(zheng)的(de)(de)作(zuo)用(yong)(yong)；為后續研究估(gu)計給(gei)藥(yao)(yao)方案；為療效確證(zheng)研究(III期(qi)研究)的(de)(de)設計、終點、方法學提(ti)供依據 使用(yong)(yong)替代或藥(yao)(yao)理學終點或臨床措(cuo)施，在小范圍的(de)(de)精(jing)選患者(zhe)中進(jin)行(xing)相(xiang)對短(duan)期(qi)的(de)(de)最早期(qi)試驗；劑(ji)量(liang)-效應探索(suo)研究。
III期 確(que)證治療(liao)作用 說明/確(que)定療(liao)效(xiao)；建立(li)安(an)全性資料；為利益/風險關系評(ping)價提供足(zu)夠依據(ju)以支持注冊；確(que)立(li)劑(ji)量-效(xiao)應(ying)關系。 良好的(de)對照(zhao)研究(jiu)以確(que)證療(liao)效(xiao)；隨(sui)機平行的(de)劑(ji)量-效(xiao)應(ying)研究(jiu)；臨床安(an)全性研究(jiu)；死亡率(lv)/發病率(lv)結果的(de)研究(jiu)；大規(gui)模試驗。
IV期(qi) 臨床應用 改進對(dui)藥物在一般患(huan)者(zhe)、特殊患(huan)者(zhe)和(he)/或(huo)環境的(de)(de)利益/風(feng)險關系的(de)(de)認識；確定較少見的(de)(de)不(bu)良反應；改進劑量推薦。 死亡率/發病率結果的(de)(de)研究(jiu)；比較療效研究(jiu)；其他治療終點的(de)(de)研究(jiu)；大(da)規模(mo)試驗(yan)；藥物經濟學研究(jiu)
三、新藥臨床試驗應注意的事項
在臨(lin)床試驗的實施(shi)過程中，必須注(zhu)意：
1. 設立倫理委員會并明確其職能(neng)，參(can)試(shi)(shi)者的篩(shai)選標準，參(can)試(shi)(shi)者的知(zhi)情同意(yi)(知(zhi)情同意(yi)書)，參(can)試(shi)(shi)者人數；
2. 分(fen)配參試者到(dao)各組去的隨機(ji)化方(fang)法，隨機(ji)化編碼表的制(zhi)定和管理(特別是盲底(di)的管理)，出現(xian)緊急情況(kuang)時緊急解盲的程(cheng)序；
3. 對照(zhao)藥物選擇(ze)(安(an)慰劑)，療效指標的(de)選取；
4. 隨訪計劃，不良事件(jian)的(de)定義(yi)和(he)處理程(cheng)序(xu)；
5. 病例報(bao)告表的設(she)計、填寫(xie)、管理；
6. 數(shu)(shu)據的(de)(de)核對、錄入和計(ji)算機數(shu)(shu)據庫的(de)(de)設(she)計(ji)、維(wei)護和管理；
7. 出(chu)現失訪(fang)和中途退出(chu)等事件時(shi)的(de)對策；
8. 第三方監察(cha)機構(gou)的設立和職責(ze)；
9. 中期分(fen)(fen)析計劃，中期分(fen)(fen)析解盲(mang)程序，統計分(fen)(fen)析計劃，ITT(意圖治(zhi)療分(fen)(fen)析)原理，處理可疑值的(de)操(cao)作程序；
10. 整個實(shi)施過程中所有資(zi)料的歸檔(dang)、責任人的簽名(ming)等。
第四節 臨床試驗中的常見問題和處理
一、分配(pei)方案的隱(yin)藏
在(zai)臨床試驗中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)，為(wei)增(zeng)加兩(liang)組的(de)(de)可比性，通常(chang)采用(yong)(yong)(yong)隨(sui)(sui)機(ji)(ji)化方(fang)(fang)法，使(shi)入選病(bing)(bing)人(ren)有同(tong)(tong)等機(ji)(ji)會接受(shou)研(yan)究藥(yao)(yao)物(wu)或者對(dui)照(zhao)藥(yao)(yao)物(wu)。隨(sui)(sui)機(ji)(ji)化的(de)(de)結果是試驗設(she)計(ji)(ji)階段完(wan)成的(de)(de)，為(wei)避(bi)免研(yan)究者或病(bing)(bing)人(ren)知(zhi)道接受(shou)何種治療(liao)(liao)，減少(shao)主觀偏(pian)見和(he)測量偏(pian)倚，通常(chang)采用(yong)(yong)(yong)雙(shuang)盲(mang)(mang)(mang)法，即研(yan)究者和(he)受(shou)試者均(jun)不清楚接受(shou)的(de)(de)是治療(liao)(liao)組或者對(dui)照(zhao)組。為(wei)真正達到這(zhe)一(yi)(yi)(yi)(yi)目的(de)(de)，需(xu)要保(bao)證(zheng)分(fen)配方(fang)(fang)案(an)隱藏(zang)。具(ju)體(ti)做法是：在(zai)設(she)計(ji)(ji)階段，隨(sui)(sui)機(ji)(ji)方(fang)(fang)案(an)由(you)(you)統(tong)計(ji)(ji)學(xue)家(jia)完(wan)成，并監督申辦方(fang)(fang)完(wan)成藥(yao)(yao)品封(feng)(feng)裝、為(wei)每一(yi)(yi)(yi)(yi)病(bing)(bing)人(ren)準(zhun)備的(de)(de)緊(jin)急(ji)破盲(mang)(mang)(mang)用(yong)(yong)(yong)的(de)(de)密封(feng)(feng)信(xin)封(feng)(feng)。緊(jin)急(ji)破盲(mang)(mang)(mang)信(xin)封(feng)(feng)保(bao)存在(zai)每一(yi)(yi)(yi)(yi)家(jia)研(yan)究中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)心；盲(mang)(mang)(mang)底(di)由(you)(you)申辦方(fang)(fang)和(he)組長(chang)單(dan)位各執一(yi)(yi)(yi)(yi)份封(feng)(feng)存，直(zhi)到研(yan)究結束、在(zai)數據鎖(suo)定后(hou)，將由(you)(you)保(bao)存盲(mang)(mang)(mang)底(di)的(de)(de)申辦方(fang)(fang)和(he)組長(chang)單(dan)位負責人(ren)、統(tong)計(ji)(ji)學(xue)家(jia)作第一(yi)(yi)(yi)(yi)次(ci)揭盲(mang)(mang)(mang)。將病(bing)(bing)例分(fen)為(wei)兩(liang)組，按統(tong)計(ji)(ji)計(ji)(ji)劃(hua)書完(wan)成統(tong)計(ji)(ji)分(fen)析后(hou)，再進行第二次(ci)揭盲(mang)(mang)(mang)。確定試驗組和(he)對(dui)照(zhao)組，所有過(guo)程(cheng)均(jun)記錄(lu)見證(zheng)人(ren)。在(zai)研(yan)究前(qian)和(he)研(yan)究中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)，全部參與研(yan)究過(guo)程(cheng)的(de)(de)臨床醫師(shi)均(jun)不知(zhi)道隨(sui)(sui)機(ji)(ji)方(fang)(fang)案(an)的(de)(de)具(ju)體(ti)情況。藥(yao)(yao)品外包(bao)裝上除(chu)隨(sui)(sui)機(ji)(ji)號(hao)和(he)用(yong)(yong)(yong)法說明外，臨床醫師(shi)或病(bing)(bing)人(ren)無法區分(fen)是哪(na)一(yi)(yi)(yi)(yi)組藥(yao)(yao)物(wu)。臨床研(yan)究中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)發現嚴重不良事件需(xu)要緊(jin)急(ji)破盲(mang)(mang)(mang)時，應由(you)(you)臨床試驗組長(chang)單(dan)位負責人(ren)、申辦者共同(tong)(tong)破盲(mang)(mang)(mang)，并詳細記錄(lu)破盲(mang)(mang)(mang)過(guo)程(cheng)。破盲(mang)(mang)(mang)僅(jin)打開一(yi)(yi)(yi)(yi)個隨(sui)(sui)機(ji)(ji)號(hao)的(de)(de)病(bing)(bing)人(ren)實際(ji)接受(shou)的(de)(de)何種藥(yao)(yao)物(wu)治療(liao)(liao)，并不影響(xiang)其他個體(ti)的(de)(de)方(fang)(fang)案(an)隱藏(zang)。
二、臨床試驗的倫理問題
臨(lin)床(chuang)試(shi)驗的(de)對象是人(ren)，除(chu)通常(chang)需要(yao)遵循的(de)醫學倫理(li)道德基本原則(ze)之外，更需要(yao)遵循以下原則(ze)：
1．自愿參加(jia)原則
尊(zun)重(zhong)患(huan)(huan)者(zhe)的(de)人權是(shi)最基(ji)本的(de)原則(ze)。自(zi)愿(yuan)參(can)(can)加(jia)原則(ze)就是(shi)患(huan)(huan)者(zhe)必須(xu)是(shi)自(zi)愿(yuan)參(can)(can)加(jia)臨床試驗。具體體現在(zai)：研(yan)究(jiu)人員需將有關(guan)(guan)試驗的(de)目的(de)、方法、預(yu)期好處、潛在(zai)危險(xian)等如實告知(zhi)患(huan)(huan)者(zhe)或家屬，并征得(de)患(huan)(huan)者(zhe)同(tong)(tong)意(yi)，簽訂參(can)(can)加(jia)試驗的(de)知(zhi)情同(tong)(tong)意(yi)書。需要強調的(de)是(shi)，患(huan)(huan)者(zhe)有權在(zai)試驗的(de)任何階段不需要任何理由(you)退出研(yan)究(jiu)。對中途退出研(yan)究(jiu)的(de)患(huan)(huan)者(zhe)應(ying)該一如既往(wang)地(di)給予(yu)關(guan)(guan)心(xin)和治療，不應(ying)歧視他們。
2．對參加者無害原則
試驗研究過(guo)程(cheng)中不應對患者帶來身心方(fang)面的傷害(hai)。這一點在選擇對照用藥(安慰劑)時(shi)尤其(qi)重(zhong)要。
3．匿名(ming)和保(bao)密(mi)原則
研(yan)究者(zhe)應對(dui)病(bing)人(ren)的一般(ban)資料(liao)、具(ju)體病(bing)情及其他隱私(si)情況(kuang)保密，不(bu)應向他人(ren)透(tou)露。通常在臨床試驗的CRF(病(bing)例報(bao)告)表中只用編號和姓名的漢語拼音首字母。對(dui)于一些敏感的疾病(bing)如(ru)HIV感染疾病(bing)更應引起足夠(gou)重視。
4．普遍性道德行為準則(ze)
指研(yan)究(jiu)和數據收集過程中實事求是、尊重科學的態度，不得有半點(dian)虛假(jia)。
三、安慰劑問題
安(an)慰劑(ji)對(dui)照(zhao)(zhao)不用(yong)(yong)于急、重(zhong)(zhong)或(huo)有(you)較(jiao)(jiao)重(zhong)(zhong)器質性病(bing)變(bian)的(de)病(bing)人，可(ke)用(yong)(yong)于輕癥或(huo)功(gong)能(neng)(neng)性疾(ji)病(bing)患(huan)者。如果試(shi)驗藥作(zuo)用(yong)(yong)較(jiao)(jiao)弱時(shi)，一般(ban)只能(neng)(neng)選輕、中(zhong)度(du)功(gong)能(neng)(neng)性疾(ji)病(bing)患(huan)者為(wei)對(dui)象進行治(zhi)療。為(wei)確定藥物本身是否有(you)肯定的(de)治(zhi)療作(zuo)用(yong)(yong)，宜(yi)選擇(ze)安(an)慰劑(ji)對(dui)照(zhao)(zhao)，只有(you)證(zheng)實試(shi)驗藥顯著優于安(an)慰劑(ji)對(dui)照(zhao)(zhao)組時(shi)，才能(neng)(neng)確認藥物本身的(de)藥效作(zuo)用(yong)(yong)。
四、剔除、退出和失訪病例及其處理：
臨床(chuang)試(shi)驗中，填寫了知情同意書并篩選合格進(jin)入(ru)隨機化試(shi)驗的受(shou)試(shi)者，可能由于各(ge)種原因不(bu)能或沒有(you)完(wan)成治療(liao)和觀察，對這部分(fen)病(bing)人需要具體分(fen)析每一病(bing)人的情況。
剔除病例(li)，通常(chang)由于入選了不(bu)符合入選標準的病例(li)，或(huo)在(zai)隨訪(fang)中(zhong)(zhong)發現(xian)病人存在(zai)排除標準的問(wen)題(ti)。這部分(fen)(fen)病例(li)不(bu)能進(jin)入療效分(fen)(fen)析，但在(zai)不(bu)良事件分(fen)(fen)析中(zhong)(zhong)仍應包括。
患者(zhe)在(zai)研(yan)(yan)究結束前任何(he)時刻撤回知情同意書，均可(ke)視為退(tui)出(chu)研(yan)(yan)究；可(ke)以是(shi)因(yin)為療(liao)(liao)(liao)效不滿意或無(wu)任何(he)理由(you)(you)的(de)退(tui)出(chu)研(yan)(yan)究，也(ye)可(ke)以是(shi)由(you)(you)于(yu)不良事件(jian)(jian)醫師(shi)認(ren)為需(xu)(xu)要(yao)終(zhong)止進一步臨床試(shi)(shi)驗。還包括未按規定用(yong)藥無(wu)法(fa)判斷療(liao)(liao)(liao)效，資料(liao)不全(quan)(quan)等影響療(liao)(liao)(liao)效或安全(quan)(quan)性判定者(zhe)，盲法(fa)試(shi)(shi)驗中由(you)(you)于(yu)嚴重不良事件(jian)(jian)或臨床特殊治療(liao)(liao)(liao)需(xu)(xu)要(yao)被破盲的(de)個別(bie)病(bing)例(li)，合(he)用(yong)影響療(liao)(liao)(liao)效的(de)藥物。無(wu)論(lun)何(he)種情況(kuang)，研(yan)(yan)究者(zhe)均需(xu)(xu)填(tian)寫中止或退(tui)出(chu)試(shi)(shi)驗的(de)主要(yao)原因(yin)記錄。對因(yin)過敏反應(ying)(ying)、不良反應(ying)(ying)、治療(liao)(liao)(liao)無(wu)效而(er)退(tui)出(chu)試(shi)(shi)驗的(de)病(bing)例(li)，研(yan)(yan)究者(zhe)應(ying)(ying)根據受試(shi)(shi)者(zhe)實際情況(kuang)采取相應(ying)(ying)的(de)治療(liao)(liao)(liao)措施(shi)。這部分(fen)(fen)病(bing)人是(shi)進行意向治療(liao)(liao)(liao)分(fen)(fen)析(Intention-to-treat， ITT)應(ying)(ying)該包括的(de)部分(fen)(fen)。
研究者(zhe)在研究過程中與患者(zhe)失(shi)去聯系均可視為失(shi)訪病(bing)例。出現失(shi)訪病(bing)例，研究者(zhe)應(ying)采取(qu)登(deng)門預(yu)約、電話、信件(jian)等方式，盡可能與受試者(zhe)聯系，詢(xun)問理由，記(ji)錄最后一(yi)次服(fu)藥時間，完成所能完成的評估項目(mu)。
五、ITT與PP分析
意向治(zhi)療分(fen)(fen)析(xi)(ITT)：所有隨(sui)機分(fen)(fen)配(pei)的(de)(de)(de)病人(ren)不管是否完成(cheng)(cheng)研(yan)究，在最(zui)后(hou)資料分(fen)(fen)析(xi)中(zhong)(zhong)都(dou)應被包括進去。完成(cheng)(cheng)治(zhi)療分(fen)(fen)析(xi)(per protocol，PP)：只有按方(fang)案完成(cheng)(cheng)研(yan)究的(de)(de)(de)病人(ren)才被包括到(dao)最(zui)后(hou)的(de)(de)(de)分(fen)(fen)析(xi)中(zhong)(zhong)去。ITT分(fen)(fen)析(xi)可以防止(zhi)預后(hou)較差(cha)的(de)(de)(de)病人(ren)從分(fen)(fen)析(xi)中(zhong)(zhong)排除出去，可以保留隨(sui)機化的(de)(de)(de)優(you)點；PP分(fen)(fen)析(xi)能反映實際按方(fang)案完成(cheng)(cheng)治(zhi)療的(de)(de)(de)結果，減(jian)少因干擾或沾(zhan)染造成(cheng)(cheng)的(de)(de)(de)影響；ITT與PP結果越(yue)接近(jin)，失訪的(de)(de)(de)比(bi)例越(yue)少，研(yan)究的(de)(de)(de)質(zhi)量(liang)越(yue)高，結果越(yue)可信。
第五節 非隨機對照臨床試驗
隨機(ji)對照(zhao)(zhao)臨(lin)床試(shi)驗(yan)是前瞻性(xing)(xing)研(yan)(yan)究，是檢驗(yan)某種(zhong)假(jia)設最(zui)有(you)力的(de)(de)方法(fa)。采用(yong)隨機(ji)化分組(zu)，兩(liang)組(zu)均(jun)(jun)衡性(xing)(xing)好，可比性(xing)(xing)強，排除混雜偏倚；有(you)嚴格的(de)(de)診斷、納入、排除標準，入選(xuan)(xuan)對象均(jun)(jun)質(zhi)性(xing)(xing)好，觀(guan)察指標與判(pan)斷統一(yi)，減少(shao)入選(xuan)(xuan)偏倚；雙盲法(fa)又可減少(shao)測量(liang)偏倚，研(yan)(yan)究者按研(yan)(yan)究目的(de)(de)控制整個(ge)試(shi)驗(yan)過程，保證(zheng)了研(yan)(yan)究質(zhi)量(liang)，增(zeng)強結果(guo)真實性(xing)(xing)。但臨(lin)床試(shi)驗(yan)以人(ren)為研(yan)(yan)究對象，很多時候由于客觀(guan)存在(zai)的(de)(de)問題及倫理道(dao)德因(yin)素(su)，無(wu)法(fa)進(jin)行隨機(ji)對照(zhao)(zhao)雙盲的(de)(de)臨(lin)床試(shi)驗(yan)，非隨機(ji)對照(zhao)(zhao)臨(lin)床試(shi)驗(yan)同樣具有(you)重要價值(zhi)。
一、病例報告(case report)
是對罕見病進行臨(lin)(lin)(lin)床研究的(de)重(zhong)要形式。對單個(ge)病例或10 例以下病例詳盡的(de)臨(lin)(lin)(lin)床報(bao)告(gao)，包括臨(lin)(lin)(lin)床、組織化學(xue)、細胞學(xue)、免疫(yi)學(xue)、電鏡、遺傳學(xue)等各方面資料，由于(yu)是個(ge)例報(bao)告(gao)易(yi)產生偏倚，在臨(lin)(lin)(lin)床試驗中僅用于(yu)早期(qi)重(zhong)大(da)治(zhi)療措施的(de)闡(chan)述。
二、病例分析(case analysis)
數十例以上，分析臨(lin)床特點，結論有局限性。在研究初期或外科重大手術仍然是重要(yao)的(de)手段。
三、非隨機同期對照研究(non-randomized concurrent control trial)
研(yan)究(jiu)對象接(jie)受何種(zhong)治(zhi)療(liao)(liao)由主管研(yan)究(jiu)的(de)(de)醫師(shi)決(jue)定，或根(gen)據病人或病人家(jia)屬是(shi)否愿意(yi)接(jie)受某(mou)種(zhong)治(zhi)療(liao)(liao)而分(fen)組(zu)。優點是(shi)方便、簡(jian)單，容(rong)易被(bei)醫師(shi)和病人接(jie)受，依從性較高(gao)。缺點是(shi)難(nan)以(yi)保證各組(zu)間治(zhi)療(liao)(liao)前的(de)(de)可(ke)比性。治(zhi)療(liao)(liao)組(zu)和對照組(zu)在基本臨床特征和主要預(yu)后因素方面分(fen)布不(bu)均，可(ke)能導致(zhi)研(yan)究(jiu)結果(guo)的(de)(de)明顯偏(pian)倚。
四、自身前后對照研究(before-after study)
即同一(yi)(yi)組(zu)(zu)(zu)病(bing)人先后接受兩種不(bu)(bu)(bu)同的(de)治療，以其中(zhong)一(yi)(yi)種治療作(zuo)(zuo)(zuo)為(wei)對(dui)(dui)照(zhao)，比較(jiao)兩種治療結(jie)果的(de)差別(bie)，以確(que)定所考(kao)核藥(yao)物的(de)療效。適用于慢(man)性(xing)穩定或復(fu)發性(xing)疾(ji)病(bing)，如高(gao)血(xue)壓和(he)高(gao)血(xue)脂等(deng)。由于同一(yi)(yi)組(zu)(zu)(zu)病(bing)例(li)先后作(zuo)(zuo)(zuo)為(wei)治療組(zu)(zu)(zu)和(he)對(dui)(dui)照(zhao)組(zu)(zu)(zu)而接受治療，可(ke)(ke)確(que)切判斷每(mei)例(li)患者對(dui)(dui)研究(jiu)因素和(he)安慰劑(ji)的(de)反映，具有良(liang)好的(de)可(ke)(ke)比性(xing)，結(jie)果的(de)可(ke)(ke)靠性(xing)亦遠高(gao)于不(bu)(bu)(bu)同病(bing)例(li)組(zu)(zu)(zu)的(de)前(qian)(qian)(qian)后對(dui)(dui)照(zhao)研究(jiu)。缺點是(shi)每(mei)一(yi)(yi)例(li)的(de)研究(jiu)期(qi)限延長一(yi)(yi)倍，病(bing)人的(de)依從性(xing)容(rong)易受到(dao)影響(xiang)。在(zai)前(qian)(qian)(qian)后兩個治療階(jie)段(duan)(duan)(duan)(duan)之(zhi)間，需要根據前(qian)(qian)(qian)一(yi)(yi)階(jie)段(duan)(duan)(duan)(duan)所用藥(yao)物半(ban)衰期(qi)的(de)5～7倍時間停止給藥(yao)，作(zuo)(zuo)(zuo)為(wei)洗脫(tuo)期(qi)(washout period)，然后開始第(di)二階(jie)段(duan)(duan)(duan)(duan)治療，目的(de)使第(di)一(yi)(yi)階(jie)段(duan)(duan)(duan)(duan)作(zuo)(zuo)(zuo)用不(bu)(bu)(bu)致于影響(xiang)第(di)二階(jie)段(duan)(duan)(duan)(duan)。其他(ta)必(bi)備(bei)條(tiao)件是(shi)第(di)一(yi)(yi)階(jie)段(duan)(duan)(duan)(duan)藥(yao)物不(bu)(bu)(bu)能對(dui)(dui)第(di)二階(jie)段(duan)(duan)(duan)(duan)起作(zuo)(zuo)(zuo)用。如第(di)一(yi)(yi)階(jie)段(duan)(duan)(duan)(duan)已治愈(yu)或死亡的(de)病(bing)例(li)不(bu)(bu)(bu)能進入第(di)二階(jie)段(duan)(duan)(duan)(duan)，就不(bu)(bu)(bu)能用此方法。
五、交叉對照研究(crossover design)
是(shi)(shi)對(dui)(dui)兩組(zu)受(shou)試(shi)者使用(yong)兩種(zhong)不(bu)同(tong)的(de)(de)治療(liao)(liao)措(cuo)施，然后相互(hu)交換處(chu)理(li)措(cuo)施，最后比較(jiao)結(jie)果的(de)(de)試(shi)驗(yan)方法(fa)。優點是(shi)(shi)每例病(bing)(bing)人先后接受(shou)試(shi)驗(yan)組(zu)或對(dui)(dui)照組(zu)的(de)(de)治療(liao)(liao)，消除了不(bu)同(tong)個(ge)(ge)體間的(de)(de)差(cha)異。隨機分組(zu)可(ke)避(bi)免組(zu)間差(cha)異和人為選擇(ze)偏(pian)倚，需要的(de)(de)病(bing)(bing)例數較(jiao)少。缺(que)點是(shi)(shi)應(ying)用(yong)病(bing)(bing)種(zhong)范圍受(shou)限，對(dui)(dui)于各種(zhong)急性重(zhong)癥疾(ji)患或不(bu)能(neng)回復到(dao)第(di)一(yi)階(jie)段(duan)治療(liao)(liao)前狀況(kuang)的(de)(de)疾(ji)病(bing)(bing)(如心(xin)肌梗塞)，及那(nei)些不(bu)許可(ke)停止治療(liao)(liao)讓病(bing)(bing)情(qing)回到(dao)第(di)一(yi)階(jie)段(duan)的(de)(de)疾(ji)病(bing)(bing)(如心(xin)力衰竭)等(deng)，都(dou)不(bu)能(neng)采用(yong)交叉對(dui)(dui)照試(shi)驗(yan)。兩個(ge)(ge)階(jie)段(duan)的(de)(de)治療(liao)(liao)可(ke)能(neng)有(you)(you)重(zhong)疊，故需要一(yi)個(ge)(ge)洗脫(tuo)期，其(qi)長短依(yi)所選藥物(wu)的(de)(de)半衰期和病(bing)(bing)種(zhong)、病(bing)(bing)情(qing)而定。每階(jie)段(duan)治療(liao)(liao)期的(de)(de)長短受(shou)到(dao)限制，有(you)(you)些藥物(wu)的(de)(de)有(you)(you)效性可(ke)能(neng)尚未發揮；整個(ge)(ge)研究觀察(cha)期較(jiao)長，不(bu)能(neng)避(bi)免病(bing)(bing)人的(de)(de)病(bing)(bing)情(qing)和觀察(cha)指(zhi)標的(de)(de)自然波(bo)動(dong)，病(bing)(bing)人的(de)(de)依(yi)從性不(bu)容易得(de)到(dao)保證。
六、歷史性對照研究(historical control trial)
比較現(xian)時給予(yu)(yu)試驗藥(yao)(yao)物(wu)治(zhi)療(liao)的(de)(de)(de)一組病(bing)(bing)(bing)人(ren)結(jie)果(guo)與既往治(zhi)療(liao)的(de)(de)(de)一組患(huan)同種疾病(bing)(bing)(bing)但未給予(yu)(yu)該藥(yao)(yao)治(zhi)療(liao)的(de)(de)(de)病(bing)(bing)(bing)人(ren)結(jie)果(guo)，以(yi)評價(jia)該藥(yao)(yao)的(de)(de)(de)療(liao)效。缺點是特(te)別容易產生偏倚，不(bu)能保證兩組病(bing)(bing)(bing)人(ren)的(de)(de)(de)病(bing)(bing)(bing)情和所考核的(de)(de)(de)藥(yao)(yao)物(wu)以(yi)外的(de)(de)(de)治(zhi)療(liao)是否具有可比性(xing)。亦不(bu)能排除(chu)目前所治(zhi)療(liao)病(bing)(bing)(bing)例結(jie)果(guo)的(de)(de)(de)改善實際(ji)上是由(you)于其它(ta)因(yin)素的(de)(de)(de)作(zuo)用而造成(cheng)結(jie)論錯(cuo)誤(wu)。
七、序貫試驗(sequential trial)
試(shi)驗樣(yang)本(ben)數事先(xian)不固定，而(er)是每試(shi)驗一對研(yan)究對象后，立即分(fen)析，再決定下一步試(shi)驗，直(zhi)到可(ke)(ke)以判斷出結果時(shi)即停止試(shi)驗。優點在于可(ke)(ke)以避(bi)免盲目加大樣(yang)本(ben)而(er)造成浪費，較適(shi)合臨床工作的特點，計算(suan)亦(yi)較簡便。缺點是僅(jin)適(shi)用(yong)于單指標(biao)的試(shi)驗。
八、單病例隨機對照試驗(n of 1試驗)
即對臨床單(dan)個(ge)病(bing)(bing)(bing)例(li)(li)用(yong)多(duo)種(zhong)藥(yao)(yao)物(wu)(wu)作隨機對照試驗，以(yi)(yi)隨機化(hua)決定病(bing)(bing)(bing)人接受哪一階段(duan)的(de)(de)(de)藥(yao)(yao)物(wu)(wu)試驗。例(li)(li)如病(bing)(bing)(bing)人隨機接受治(zhi)療(liao)(liao)藥(yao)(yao)物(wu)(wu)，然后接受安慰劑或其他(ta)治(zhi)療(liao)(liao)。篩選出確實對該病(bing)(bing)(bing)例(li)(li)有效的(de)(de)(de)藥(yao)(yao)物(wu)(wu)，用(yong)于治(zhi)療(liao)(liao)。單(dan)病(bing)(bing)(bing)例(li)(li)試驗要求(qiu)雙盲試驗，定量評估對病(bing)(bing)(bing)人在每一階段(duan)的(de)(de)(de)癥狀，試驗將(jiang)持續到病(bing)(bing)(bing)人和醫師都(dou)能(neng)決定哪一種(zhong)療(liao)(liao)法(fa)更有效為止。適用(yong)于慢性病(bing)(bing)(bing)需要長期治(zhi)療(liao)(liao)者(zhe)如冠心(xin)病(bing)(bing)(bing)、心(xin)絞痛，或心(xin)理(li)、精(jing)神(shen)性疾(ji)病(bing)(bing)(bing)的(de)(de)(de)治(zhi)療(liao)(liao)研究；或患者(zhe)服用(yong)多(duo)種(zhong)藥(yao)(yao)物(wu)(wu)，其有效與(yu)無(wu)效、療(liao)(liao)效與(yu)不(bu)良反應(ying)相互摻雜，而又不(bu)能(neng)相互識別，但又必須弄清各自效應(ying)，以(yi)(yi)決定棄舍的(de)(de)(de)情況。這種(zhong)試驗不(bu)能(neng)提(ti)供治(zhi)療(liao)(liao)效果的(de)(de)(de)最(zui)可(ke)靠證(zheng)據，不(bu)適用(yong)于急性病(bing)(bing)(bing)和可(ke)以(yi)(yi)治(zhi)愈的(de)(de)(de)疾(ji)病(bing)(bing)(bing)。
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