附件4：
中藥注射劑(ji)安全性再評(ping)(ping)價臨床研究評(ping)(ping)價技術原則（試行）
根據《關于開展中(zhong)(zhong)藥(yao)注射劑安全(quan)性再(zai)(zai)評價(jia)工(gong)(gong)作的通知》要求(qiu)及(ji)《中(zhong)(zhong)藥(yao)注射劑安全(quan)性再(zai)(zai)評價(jia)基本技術要求(qiu)》的相(xiang)關規定，為了更好地開展中(zhong)(zhong)藥(yao)注射劑再(zai)(zai)評價(jia)工(gong)(gong)作，制(zhi)定本技術原則(ze)。
一、臨(lin)床有(you)效性(xing)和安全性(xing)再評(ping)價范圍(wei)
應在所批準的功能主治/適應癥、用法用量及疾病人群范圍內。不包括未批準的特殊人群：如兒童、孕婦或哺乳期婦女等，不包括用法用量、療程等的改變。如有變更，需按《藥品注冊管理辦法》補充申請相關要求進行申報。
二、臨床研究使用的藥品(pin)要求(qiu)
所(suo)提供臨(lin)床研(yan)究數(shu)據(ju)的(de)臨(lin)床研(yan)究用藥品(pin)應為最終所(suo)確定的(de)工藝制法下的(de)藥品(pin)。
三、上市后中藥注射劑臨床安全性有效性再評價需符合倫理學的要求，需符合《藥物臨床試驗質量管理規范》（GCP）的總體要求。
四、臨床研(yan)究單位(wei)的資(zi)質要求(qiu)
臨床研(yan)(yan)究負責單(dan)位應為(wei)國家(jia)藥(yao)物臨床試(shi)驗機構且其所對應的專業應獲批準。以(yi)考察(cha)廣泛應用的安(an)全性(xing)為(wei)目的的臨床研(yan)(yan)究，參(can)加單(dan)位應為(wei)二(er)級甲等以(yi)上醫院(yuan)(yuan)。以(yi)考察(cha)有效性(xing)為(wei)目的的臨床研(yan)(yan)究，參(can)加單(dan)位應為(wei)三級甲等醫院(yuan)(yuan)。
五、安全性評價技術原(yuan)則
（一）臨床安全性數據要求(qiu)
所(suo)提供(gong)的(de)臨(lin)(lin)床安(an)(an)全(quan)(quan)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)評(ping)價(jia)數(shu)據(ju)應為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期臨(lin)(lin)床研(yan)究(jiu)(jiu)資(zi)料及上市后(hou)(hou)的(de)安(an)(an)全(quan)(quan)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)研(yan)究(jiu)(jiu)資(zi)料，通(tong)過(guo)臨(lin)(lin)床安(an)(an)全(quan)(quan)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)評(ping)價(jia)，明(ming)確所(suo)批準功能主治(zhi)、用(yong)(yong)法用(yong)(yong)量范圍(wei)內常(chang)見(jian)、偶見(jian)、罕見(jian)不(bu)良反(fan)應的(de)發(fa)生率；同時，還應提供(gong)根據(ju)Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期臨(lin)(lin)床研(yan)究(jiu)(jiu)發(fa)現的(de)安(an)(an)全(quan)(quan)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)風(feng)險(xian)信(xin)(xin)號、上市后(hou)(hou)臨(lin)(lin)床使用(yong)(yong)或(huo)監測中發(fa)現的(de)安(an)(an)全(quan)(quan)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)風(feng)險(xian)信(xin)(xin)號、非臨(lin)(lin)床安(an)(an)全(quan)(quan)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)研(yan)究(jiu)(jiu)發(fa)現的(de)安(an)(an)全(quan)(quan)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)風(feng)險(xian)信(xin)(xin)號等，有(you)針(zhen)對性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)地開展干預性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)的(de)臨(lin)(lin)床安(an)(an)全(quan)(quan)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)研(yan)究(jiu)(jiu)數(shu)據(ju)，并根據(ju)臨(lin)(lin)床安(an)(an)全(quan)(quan)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)評(ping)價(jia)結果(guo)完善藥品說明(ming)書安(an)(an)全(quan)(quan)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)內容。
臨床安全性(xing)評價數(shu)據包括三部(bu)分：
1．上市前Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床安全性研究數據。
2．上市后Ⅳ期臨床研究安全性研究數據。
3．針對安全性風險信號所提供的非干預性或干預性的臨床安全性研究數據。安全性風險信號包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期臨床安全性研究所發現的、上市后臨床使用或監測中所發現的、非臨床安全性研究所發現的三個方面的內容。
未(wei)進行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期臨床試(shi)驗的，應進行上(shang)市后臨床研究。
（二）需對已上市中藥注(zhu)射劑安全性風險信號進行重點評價(jia)的(de)內容(rong)
需依據(ju)上市前的(de)(de)臨床研究所發現的(de)(de)不(bu)良(liang)(liang)反應及上市后發現的(de)(de)非預(yu)期的(de)(de)不(bu)良(liang)(liang)事件等進行重點(dian)研究與評價，包括如下(xia)內容：
1．新發現的上市前未出現的不良事件，特別是嚴重的不良事件。
2．已發現的不良反應的嚴重程度明顯增加或已發現的嚴重不良反應發生率明顯增加。
3．上市后發生了罕見的嚴重不良反應及一般不良反應。
4．研究藥物之間的相互作用、藥物與配制溶液以及注射用相關裝置之間相互作用等，并將研究結果納入說明書相關事項中：
（1）研究稀釋溶液的種類、藥物配制后的存放時間、給藥濃度、給藥速度等，完善說明書用法的內容。
（2）提供中藥注射劑與臨床常用藥品的配伍禁忌，納入說明書注意事項或相互作用項中。
5．發現以前未認識到的危險人群（如:有特定種族或遺傳傾向或合并癥的人群等）。
6．進行特殊人群的研究。
針對過(guo)敏(min)人群進行(xing)過(guo)敏(min)產生原因的分(fen)析(xi)研究(jiu)(jiu)，鼓勵進行(xing)過(guo)敏(min)試驗方法的探索性研究(jiu)(jiu)。
在所批準的功能主治/適應癥、用法用量及疾病人群范圍內，根據臨床適應癥的特點及不良反應發生情況，必要時對有臟器損害人群、老年人群等進行臨床安全性研究。
7．藥品監管部門發現的其他需要關注的問題。
（三）安全性評價設計方法
上市(shi)后的(de)(de)臨(lin)床(chuang)安全(quan)性評(ping)價需(xu)根據(ju)中藥注(zhu)射劑(ji)臨(lin)床(chuang)應(ying)用提示的(de)(de)安全(quan)性風險信號，根據(ju)安全(quan)性研(yan)究目的(de)(de)設計相應(ying)的(de)(de)臨(lin)床(chuang)研(yan)究方(fang)案，病(bing)(bing)例數(shu)需(xu)符合(he)統計學要(yao)求。可(ke)采用橫(heng)斷面研(yan)究、病(bing)(bing)例對照研(yan)究和(he)隊(dui)列(lie)研(yan)究等流(liu)行病(bing)(bing)學設計方(fang)法，并考慮到可(ke)操作(zuo)性，保證(zheng)臨(lin)床(chuang)安全(quan)性評(ping)價的(de)(de)質量。
（四）需根據臨床安全性有效性數據，進行受益/風險的評估，完善說明書相關內容，并還應提供風險控制計劃。
六(liu)、有(you)效性(xing)評價(jia)技術原則
有(you)效(xiao)性評價的目的是(shi)通過臨床(chuang)(chuang)(chuang)研究驗證已上(shang)市(shi)中(zhong)藥(yao)注(zhu)射劑(ji)的臨床(chuang)(chuang)(chuang)有(you)效(xiao)性和(he)必要(yao)性，明確(que)臨床(chuang)(chuang)(chuang)價值(zhi)，同時還應(ying)注(zhu)意選(xuan)擇具有(you)中(zhong)醫臨床(chuang)(chuang)(chuang)使用特色的有(you)效(xiao)性指標。
有效性研究(jiu)應提(ti)供確(que)證性臨(lin)床研究(jiu)數據(ju)，一(yi)般應采(cai)用(yong)(yong)隨機盲(mang)法(fa)對照試(shi)驗，病例數需符合統(tong)計(ji)學要(yao)求。如確(que)實難以(yi)做到盲(mang)法(fa)，應有相應的(de)措施以(yi)保證臨(lin)床研究(jiu)的(de)質量控制。如在臨(lin)床使用(yong)(yong)時需合并用(yong)(yong)藥，可(ke)采(cai)用(yong)(yong)加(jia)載(zai)試(shi)驗設計(ji)方法(fa)。
（一）臨(lin)床有效性數據要求
已上市中藥注射劑說明書中的功能主治所包含的每個適應癥、給藥途徑和用法用量等都應有充分的臨床研究數據支持。需提供上市前的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床有效性研究數據。如不能提供，需根據說明書中的功能主治/適應癥、根據有效性研究目的補充進行相應的臨床有效性研究。
（二）臨床有效性研究的內容
有(you)效性研究應根據臨(lin)床(chuang)研究目的進行，具體如下：
1．單純證明已上市中藥注射劑的有效性目的的臨床研究
盡量采(cai)用(yong)注射(she)給藥途徑(jing)的(de)安慰劑(ji)(ji)作(zuo)為對照進行臨(lin)床(chuang)研究，臨(lin)床(chuang)研究結果(guo)主要療效指標需優于(yu)安慰劑(ji)(ji)且具(ju)有臨(lin)床(chuang)價值。其臨(lin)床(chuang)研究目的(de)是單純(chun)證明(ming)有效性。
2．對已上市同類注射劑進行比較的臨床研究
需(xu)以(yi)陽性(xing)(xing)藥作為(wei)對照藥進行(xing)臨(lin)(lin)床(chuang)(chuang)研究(jiu)，臨(lin)(lin)床(chuang)(chuang)研究(jiu)目的是證明該注射劑(ji)與已上市陽性(xing)(xing)藥相比具有臨(lin)(lin)床(chuang)(chuang)優勢(shi)或(huo)特色(se)，臨(lin)(lin)床(chuang)(chuang)研究(jiu)結果主要療(liao)效(xiao)指(zhi)標(biao)或(huo)安全(quan)性(xing)(xing)指(zhi)標(biao)需(xu)優于陽性(xing)(xing)藥。
（三）有效性指標(biao)的選(xuan)擇
有效性指標的選擇應根據功能主治/適應癥的定位和現代醫學研究進展選擇公認的有效性指標，并制定相應的療效評價標準。同時，還應關注能突出中醫特色的指標。
（四(si)）對照藥(yao)選擇的原(yuan)則
已上(shang)市陽(yang)性(xing)藥或(huo)安慰劑。陽(yang)性(xing)藥的選擇(ze)應有(you)充分的臨床(chuang)(chuang)證據(ju)。對照藥的選擇(ze)需依據(ju)臨床(chuang)(chuang)有(you)效性(xing)研究目的確定。
（五(wu)）用法用量(liang)及(ji)療程的確定
應根據功能主治/適應癥的特點及臨床實際應用情況進行相關研究，有關用法用量及療程的研究應在批準的范圍內進行。
1．用法的表述需明確稀釋溶液的種類、配置過程、溶液用量等內容。
2．用量可在原批準范圍進行與疾病的分類、分型、分期、病情輕重程度等相關性的臨床研究。如涉及到負荷量及維持量等內容也應進行相關臨床研究。如用藥劑量和/或用藥次數是一個范圍，需通過臨床研究說明劑量大小和次數多少的依據。
3．根據已上市中藥注射劑的臨床使用過敏發生情況，進行產生過敏原因的分析研究及過敏試驗方法的探索性研究，以規避和降低臨床使用的風險。
4．確定合理的療程。多個適應癥的，可根據臨床適應癥的特點和臨床治療需要確定不同的療程。在確定療程時需注意應有非臨床安全性研究數據支持，同時還應進行相應的臨床研究。
七、藥品說明書(shu)
藥品說明書的內容應符合《藥品說明書和標簽管理規定》（局令第24號）的要求，并應有相關研究數據的支持，特別是臨床研究數據，藥品說明書中功能主治、用法用量等項內容應與國家批準的藥品說明書相符。
（一）功能主治/適應癥
應有充分的臨床研究數據支持。在不改變原批準的功能主治/適應癥基本內容的基礎上，需要根據所提供的臨床有效性及安全性研究資料，規范功能主治/適應癥的表述。特別需要注意根據臨床試驗結果明確疾病的分類、分型、分期、病情以及藥物實際作用的臨床定位等。使用的現代醫學疾病的概念應該基本符合新的疾病分類的要求。如原有適應癥所涵蓋的疾病隨著現代醫學的進展而發生表述的改變，應進行規范表述但不應改變所批準適應癥的范圍和疾病人群等內涵。
（二）用(yong)(yong)法(fa)用(yong)(yong)量
在不改變原批準(zhun)的用(yong)法(fa)用(yong)量基本內(nei)容(rong)的基礎上，應根據藥(yao)物上市前和上市后(hou)的相(xiang)關研究結(jie)果，提(ti)供藥(yao)物詳細的用(yong)法(fa)用(yong)量的表述(shu)，具體(ti)要求如下：
1．用法項的內容：應該包括給藥途徑，如使用前需加入溶液稀釋才能應用的，應詳細描述配置過程，包含常用的稀釋溶液的種類、配制方法、配制濃度、溶液用量等。如用藥前需進行過敏試驗的，應特別注明。
2．用量項的內容：用量應考慮多方面的因素進行相應的研究，需考慮的問題如下：
（1）如果是靜脈給藥，用量項應該包括：靜推的速度、靜脈滴注的濃度、滴注的速度、一次用藥劑量、一日的用藥次數等。如需要明確一天內或幾天內連續用藥的，應說明每次用藥需要間隔的時間。
（2）在用量表述中，應準確地列出給藥的劑量、計量方法，并應特別注意用藥劑量與制劑規格的關系。用量單位須用重量或容量等國際計量單位。
藥物劑量表示如下：一次××（或者××～××）（重量或容量單位，如g、mg、ml）。為了便于理解和掌握，必要時可在其重量或容量單位之后的括號中加入規格的計數，如××支、瓶等。
如(ru)果在臨床研究(jiu)結果支(zhi)持下，有些藥品的(de)(de)劑量(liang)分為(wei)負(fu)荷量(liang)及維持量(liang)；或(huo)者(zhe)用(yong)藥時從小劑量(liang)開始逐漸增量(liang)，以(yi)便(bian)得到(dao)適合于(yu)患者(zhe)的(de)(de)劑量(liang)；或(huo)者(zhe)需要(yao)按一定的(de)(de)時間間隔用(yong)藥者(zhe)等，應詳細(xi)說明。
（3）有臟器損害等特殊用藥人群的，需根據臨床研究的結果明確在特殊人群中用藥所需的劑量調整。
（4）用藥劑量和/或用藥次數是一個范圍的，需要根據臨床研究結果明確劑量大小和次數多少。
3．療程的內容：需根據適應癥和臨床研究結果明確療程。
（三(san)）不良反應
根據藥(yao)物(wu)上(shang)市前和(he)上(shang)市后(hou)的(de)安全(quan)性研究(jiu)信息完善說明書不良反(fan)應的(de)內容，包括不良反(fan)應發(fa)生的(de)時機、條件和(he)具體表現，包括嚴重(zhong)程度(du)、反(fan)應類型(xing)、發(fa)生率(lv)、發(fa)生頻率(lv)（十分常(chang)見、常(chang)見、偶見、罕見）、與藥(yao)物(wu)的(de)關系（肯(ken)定、很可能、可能等(deng)）、臨床癥狀、轉歸等(deng)。應特別注重(zhong)對(dui)過敏反(fan)應以(yi)及(ji)臟器損害(hai)情況的(de)說明。
（四(si)）禁忌(ji)
說明(ming)由于安全性原因不能使用的(de)人群，配(pei)伍禁(jin)(jin)忌，特別需(xu)(xu)要說明(ming)有過(guo)敏史以及過(guo)敏體質(zhi)等方面的(de)使用時禁(jin)(jin)忌情況(kuang)，與(yu)臨(lin)床常用的(de)合并(bing)藥(yao)物(wu)的(de)配(pei)伍禁(jin)(jin)忌；根據藥(yao)物(wu)的(de)處(chu)方包(bao)括輔料組成，確定(ding)的(de)需(xu)(xu)要禁(jin)(jin)用的(de)人群；其他因素需(xu)(xu)要禁(jin)(jin)用的(de)人群。
（五）注意(yi)事(shi)項(xiang)
根據藥物上市前和上市后的相關(guan)信息，在“注意事項”中應該特別關(guan)注以(yi)下問(wen)題的說明：
1．臨床用藥前需進行過敏試驗的，應說明過敏試驗的方法、過敏試驗用制劑的配制方法、使用方法及過敏試驗結果的判定方法等。
2．臨床用藥需進行藥品配制的，應說明藥品配制后溶液的存放時間、條件等。
3．使用注射劑需要遵循的基本原則，如使用前需對藥品性狀的觀察、用藥過程中的觀察、以及發現異常立即停藥等。
4．與藥物組方特點相關的特殊不良反應的救治措施、方法等。
5．根據藥物的處方包括輔料組成等因素，確定的需要慎用的人群。
6．臨床研究中已經發現的不良事件，但無法確定是否與藥物有關的情況。
7．根據風險控制計劃，需要在注意事項中特殊說明的內容。
（六）藥物相(xiang)互(hu)作(zuo)用
應根據上(shang)市前和上(shang)市后臨床研究結果，說明可影響中藥注射劑安全性和有效性的(de)藥物配(pei)伍信息。
（七）特殊人群用藥
應(ying)根據上(shang)(shang)市(shi)前和上(shang)(shang)市(shi)后臨(lin)床研(yan)究(jiu)(jiu)結果，說明特(te)殊(shu)人群(qun)用藥的安全性信息及注意事項(xiang)，并提供(gong)相應(ying)的研(yan)究(jiu)(jiu)資(zi)料或文獻資(zi)料。如果不能提供(gong)此方(fang)面的資(zi)料，說明書中該(gai)項(xiang)內容應(ying)表述(shu)為：
兒(er)(er)(er)童(tong)：尚未有(you)兒(er)(er)(er)童(tong)使用本(ben)品的臨床(chuang)(chuang)研(yan)究資料。現有(you)的臨床(chuang)(chuang)試驗資料尚無法(fa)說(shuo)明本(ben)品對兒(er)(er)(er)童(tong)人群的有(you)效(xiao)性和安全性，也(ye)無兒(er)(er)(er)童(tong)用藥的安全有(you)效(xiao)的用法(fa)和使用劑量。
孕婦(fu)及哺(bu)乳期(qi)婦(fu)女(nv)用(yong)(yong)藥：尚(shang)未有孕婦(fu)及哺(bu)乳期(qi)婦(fu)女(nv)使(shi)用(yong)(yong)本品的(de)臨床研究資料。現有的(de)臨床試(shi)驗資料尚(shang)無法(fa)說(shuo)明本品對孕婦(fu)及哺(bu)乳期(qi)婦(fu)女(nv)用(yong)(yong)藥的(de)有效(xiao)性和(he)安(an)全性，也無該人群用(yong)(yong)藥的(de)安(an)全有效(xiao)的(de)用(yong)(yong)法(fa)和(he)使(shi)用(yong)(yong)劑量。
老(lao)年(nian)患(huan)者用(yong)藥：尚未有老(lao)年(nian)患(huan)者使用(yong)的臨床研究資料(liao)。現有的臨床試驗資料(liao)尚無法說明本品(pin)對老(lao)年(nian)患(huan)者用(yong)藥的有效性(xing)和安(an)全(quan)(quan)性(xing)，也(ye)無該人(ren)群用(yong)藥的安(an)全(quan)(quan)有效的用(yong)法和使用(yong)劑量。
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