附件3：
中藥注射劑安全性再評價非臨床研究評價技術原則（試行）
根據《關于開展中藥注射劑安全性再評價工作的通知》要求及《中藥注射劑安全性再評價基本技術要求》的相關規定，為了更好地開展中藥注射劑再評價工作，特制定本技術原則。
非臨床安全性再評價研究，可較全面系統地發現藥物潛在的安全性風險、揭示臨床不良反應產生的原因、彌補臨床安全性研究的局限性、提供藥品說明書所列與安全性相關項目的試驗依據、提供質量控制項目的試驗依據，對于提高中藥注射劑臨床應用安全性、降低臨床應用風險有著重要意義。
本技術原則適用于已上市的中藥注射劑再評價中的非臨床安全性再評價，為中藥注射劑非臨床安全性再評價的一般要求。對于具體品種而言，應根據受試物的自身特點，充分考慮已有的藥理毒理研究信息、適應癥和適用人群特點、已有的臨床用藥信息等設計適宜的試驗方案，選擇合理的試驗方法，并綜合上述信息對試驗結果進行全面的分析。本技術原則未涉及各非臨床安全性研究項目的具體要求，對于具體的非臨床安全性研究項目，應參考其他相關藥物研究技術指導原則。
一、一般原則
中藥注射劑再評價的非臨床安全性試驗，原則上應在通過《藥物非臨床研究質量管理規范》（GLP）認證的實驗室進行。根據2006年11月20日印發的《關于推進實施<藥物非臨床研究質量管理規范>的通知》（國食藥監安〔2006〕587號）要求，自2007年1月1日起，中藥注射劑的新藥非臨床安全性評價研究必須在經過GLP認證、符合GLP要求的實驗室進行。對于2007年1月1日以前進行的中藥注射劑的非臨床安全性評價研究，可不要求在經過GLP認證的實驗室進行，但必須符合GLP。由于再評價的安全性研究范圍廣泛，針對臨床使用中發現安全性風險信號而開展的非臨床安全性研究，可在非GLP實驗室進行，但為了保障實驗的可靠性和穩定性，研究必需遵循GLP。
實驗設計應符合隨機、對照和重復的原則。
二、基本內容
根據《中藥注射劑安全性再評價基本技術要求》，對于在臨床使用中已發現安全性風險信號的，須有針對性地進行非臨床安全性研究，并注意研究方法的設計。如果沒有充分、規范的臨床安全性數據支持，應進行系統的非臨床安全性評價研究，包括一般藥理學試驗、急性毒性試驗、長期毒性試驗、制劑安全性試驗、遺傳毒性試驗等。
（一）受試物
受試物應采用制備工藝穩定的樣品，并注明受試物的名稱、來源、批號、含量（或規格）、保存條件及配制方法等，并提供藥品自檢報告。試驗中所用溶媒和/或輔料應標明批號、規格及生產廠家。
如所提供的非臨床安全性研究資料為上市前完成的，其所用樣品可以為中試或中試以上規模的樣品，如所提供的非臨床安全性研究資料為上市后完成的，其所用樣品應為生產模型的樣品。
對于有特定目的的中藥注射劑的非臨床安全性研究（如針對臨床應用中出現明顯不良反應的非臨床安全性研究），應根據研究目的，選擇特定的樣品進行試驗。如選擇相應批次樣品、或分離其中各不同成份制成的樣品、或相關的標準品等。
（二）試驗設計
對于在臨床使用中發現嚴重不良事件、或上市前未發現上市后發現的不良反應，應探索研究不良（事件）反應發生的原因，有針對性地進行非臨床安全性研究，并注意研究方法的設計。如：針對過敏反應、肝臟或腎臟毒性等的研究，試驗設計時應考慮尋找引起致敏或毒性反應的成份、毒性反應靶器官、劑量毒性反應關系、毒性機理。
對于沒有規范的非臨床安全性研究數據支持，且缺乏充分、規范的臨床安全性數據支持的中藥注射劑，應進行系統的非臨床安全性研究，以獲得全面的安全性信息。
中藥注射劑各試驗的具體要求參見中藥、天然藥物非臨床安全性評價的相關指導原則，如《中藥、天然藥物一般藥理學研究技術指導原則》、《中藥、天然藥物急性毒性研究技術指導原則》、《中藥、天然藥物長期毒性研究技術指導原則》、《中藥、天然藥物刺激性和溶血性研究技術指導原則》、《中藥、天然藥物免疫毒性（過敏性、光敏性）研究技術指導原則》、《藥物遺傳毒性研究技術指導原則》和《藥物生殖毒性研究技術指導原則》等。
長期毒性試驗應采用嚙齒類和非嚙類兩種動物。
制劑安全性試驗主要包括刺激性、過敏性、溶血性試驗。過敏性試驗至少應進行全身主動過敏試驗和被動皮膚過敏試驗。刺激性試驗、溶血性試驗應根據臨床使用的需要，對稀釋溶液的種類、給藥濃度、給藥速度進行考察。
如注射劑所用輔料用量超過常規用量，應提供非臨床安全性試驗資料或文獻資料。如使用了未經國家食品藥品監督管理局按注射途徑批準生產或進口的輔料，應提供可用于注射給藥途徑的依據，必要時提供相關的非臨床安全性試驗資料或文獻資料。
在試驗設計時，應特別關注中藥注射劑給藥途徑的特殊性，與普通制劑可能有所不同，應在全面了解藥物理化性質、有效性和安全性信息、藥味毒性等的基礎上，進行針對性設計。在試驗觀察時，應全面、仔細觀察，對任何毒性反應或不良事件均應全面記錄、報告，認真分析任何可疑線索，從中發現與用藥存在因果關系的毒性反應或不良反應，客觀認識受試物的安全性。
中藥注射劑安全性評價研究存在很多的困難，尤其是免疫毒性方面，雖然要求進行全身主動過敏試驗和被動皮膚過敏試驗，但仍不能全面和準確地反映和預測臨床上中藥注射劑的過敏反應的發生。因此，在非臨床安全性評價中，鼓勵采用新技術、新方法，但需提供可行性依據，以作為評價的基礎。
由于中藥成份復雜，藥代動力學/毒代動力學研究尚未廣泛開展，但其對揭示藥物的毒性具有重要的意義，尤其是毒代動力學對于發現毒性反應的靶器官、毒性劑量－反應關系具有重要意義，因此鼓勵中藥注射劑開展藥代/毒代動力學研究。
（三）結果分析和評價
中藥注射劑非臨床安全性研究結果可以為臨床安全用藥提供大量的信息。在進行結果分析和評價時，應對試驗設計、試驗方法、試驗結果、試驗結論的合理性進行評估，并應結合受試物的理化性質、藥效學、藥代動力學、其他毒理學研究、處方組成特點、方中藥味毒性、臨床應用背景等情況進行綜合分析。
研究結果最終應落實到風險效益評估以及必要的防治措施制定上，并視情況體現在質量標準的制定中，同時為說明書中用法用量、不良反應、注意事項、藥理毒理項內容的撰寫提供參考。
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