附件2：
中藥注射劑安全性再評價質量控制評價技術原則（試行）
根據《關于開展中藥注射劑安全性再評價工作的通知》要求及《中藥注射劑安全性再評價質量控制要點》、《中藥注射劑安全性再評價基本技術要求》的相關規定，為了更好地開展中藥注射劑再評價工作，制定本技術原則。
質量可控是中藥注射劑安全有效的基礎和保障。中藥注射劑的質量控制工作包括與中藥注射劑相關的所有質量控制工作，如原輔料、藥材前處理、制備工藝、包裝、貯藏、運輸、使用等環節的質量控制等，其質量可控性評價應包括與之相關的全過程的質量控制工作。中藥注射劑再評價的質量可控性評價將依據對藥學研究資料的評價意見、評價性抽驗的報告、生產工藝現場核查結果等作出。本技術原則明確了對藥學研究資料中有關質量研究、質量標準研究及穩定性研究資料的一般要求和基本評價，其所遵循的基本原則和目標是保證質量均一穩定、控制已知的安全風險。在實際工作中，應注意根據品種特點和具體情況進行有針對性的工作。
一、質量研究評價
注射劑的質量研究是指根據工藝、質量標準和穩定性研究的需要而進行的基礎研究。通過質量研究，建立全面系統的質量與風險控制體系和質量保證體系，保證產品質量穩定均一、安全有效。
應根據注射劑質量控制的需要，進行大類成份分析等基礎研究，建立合理的檢測項目和檢測方法，并對產品質量進行檢測。
（一）質量研究包含文獻研究、化學成份研究、定性定量分析方法研究、生物學質控方法的研究等。
（二）注射劑中所含成份應基本清楚。應對注射劑總固體中所含成份進行系統的化學研究，明確總固體中所含大類成份的種類及占總固體的量。有效成份制成的注射劑，其單一成份的含量應不少于90%，多成份制成的注射劑結構明確成份的含量因品種而異。
（三）應結合產品的安全性、有效性及均一性，進行相關質控方法的研究。
二、質量標準研究評價
應根據注射劑質量控制的需要，結合質量研究情況，建立合理的檢測項目和檢測方法，完善和提高質量標準。
（一）質控項目的設置應考慮到注射給藥以及中藥注射劑自身的特點，并能盡可能全面地、靈敏地反映藥品質量的變化情況。質控項目至少應包括性狀、浸出物或總固體、專屬性鑒別和含量測定、指紋圖譜、微生物等相關指標。
以藥材或飲片投料的，為保證質量穩定，應制訂中間體的質量標準。
（二）質量標準所用方法應具有充分的科學性和可行性，并經過方法學的驗證，符合相應的要求。
如采用分光光度法測定應注意方法專屬性的考察。加強樣品前處理，合理選擇陰性樣品，盡可能排除其他成份的干擾；對照品的選擇一般應是樣品中含有的成份，分子量應適中、含量較高，對照品與樣品的最大吸收波長一致等。
（三）制法項應明確各工藝步驟及技術參數，明確所用輔料的種類、規格及用量等。
（四）性狀項應描述注射劑的物理性狀如顏色、狀態等。
（五）應通過對注射劑內各藥味的主要成份的鑒別試驗研究，選定專屬、靈敏、快速、簡便、重現性好的方法作為鑒別項目。對于復方制劑，應對處方中各藥味研究建立專屬性的鑒別方法。
（六）檢查項除應符合現行版《中國藥典》一部附錄制劑通則“注射劑”項下要求外，還應根據研究結果，建立必要的檢查項目，如色澤、pH值、重金屬、砷鹽、熾灼殘渣、總固體（不包括輔料）、異常毒性檢查及刺激、過敏、溶血與凝聚試驗等檢查項目，注射用無菌粉末應檢查水分。肌內注射用注射劑應設異常毒性、過敏反應等檢查項。此外，有效成份制成的注射劑應對主成份以外的其他成份的種類及含量進行必要的限量檢查。
檢查項目的設立應考慮注射劑安全、有效、質量可控的要求。
對于具體品種的工藝條件下可能存在、而質量研究中未檢出的大類成份，應建立排除性檢查方法。揮發性成份制成的制劑，應采用揮發性成份總量替代總固體檢查。
應建立毒性成份的限量檢查項目，限度確定應有充分的依據。
色澤：色差應不超過規定色號±1色號；pH值：同一品種的pH值差異范圍應不超過2.0；應對降壓物質、高分子物質、聚合物進行研究，并視研究結果及穩定性考察情況列入標準。
（七）原料（藥材、飲片、提取物、有效部位等）、中間體、制劑均應分別研究建立指紋圖譜。還應進行原料、中間體、制劑指紋圖譜的相關性研究。指紋圖譜的研究應全面反映注射劑所含成份的信息。注射劑中含有的大類成份，一般都應在指紋圖譜中得到體現，必要時應建立多張指紋圖譜，以適應檢測不同大類成份的需要。經質量研究明確結構的成份，應當在指紋圖譜中得到體現，一般不低于已明確成份的90％，對于不能體現的成份應有充分合理的理由。指紋圖譜的相似程度可采用相似度等指標進行評價，也可根據產品特點以特征峰比例等指標及指紋特征進行描述，并規定非共有峰數及相對峰面積限度等。指紋圖譜的比對還可采用對照提取物對照的方法。
（八）有效成份制成的注射劑，主藥成份含量應不少于90％。多成份制成的注射劑結構明確成份的含量因品種而異；所測各類成份之和應盡可能大于總固體的80％。
多成份制成的注射劑應分別采用專屬性的方法［如高效液相色譜（HPLC）和/或氣相色譜（GC）等定量方法］測定各主要結構類型成份中至少一種代表性成份的含量，還應建立與安全性相關成份的含量測定或限量檢查方法，如毒性成份、致敏性成份等。
處方藥味中含有單一已上市注射劑成份的，應建立其含量測定方法。含量測定項應確定合理的含量限度范圍（上下限）。各測定指標的含量范圍根據10批樣品的實際測定結果來確定，一般應在±20％以內。
多成份制成的注射劑，含測指標的選擇應為大類成份含測加單一成份含測，如：某注射劑中含黃酮、皂苷、生物堿等，需要分別建立總黃酮、總皂苷、總生物堿類的測定，還需分別對黃酮、皂苷、生物堿中的單一代表成份進行含量含測（HPLC或GC法等）。
三、穩定性研究評價
應對中藥注射劑生產涉及的藥材、提取物、中間體等進行穩定性考察，并結合流通、應用等環節規定貯存條件及貯藏時間。應提供上市后產品留樣穩定性考察及回顧性分析研究資料（包括配伍穩定性等）。
（一）注射劑的穩定性研究應根據處方、工藝及其所含成份的理化性質、藥品的特點和質量控制的要求等選擇能靈敏反映藥品穩定性的指標進行研究。按照完善和提高的質量標準提供至少三批樣品的影響因素試驗、加速穩定性試驗和長期穩定性試驗研究資料。應對聚合物、高分子物質、降壓物質檢查等進行考察。
（二）給藥時需使用附帶專用溶劑的，或使用前需要用其他溶劑稀釋、配液的，應對稀釋液種類、濃度及與臨床常用藥品的配伍穩定性進行研究。
（三）建議對注射液進行凍融試驗，確保低溫條件下的穩定性。
（四）建議對部分留樣產品進行平放、倒置處理，以全面觀察內容物與膠塞的相容性。由于容器的密封性對于滅菌/除菌后產品性能的保證具有重要作用，建議穩定性試驗中應增加容器密封性的考察。
（五）若采用玻璃以外的包裝容器，應提供包裝相容性研究資料。
四、同品種的質量評價
同品種的質量評價，應按科學、合理的原則，以現有技術條件下公認能達到的較高水平為標準，結合藥檢機構評價性抽驗結果進行評價。
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