脂(zhi)(zhi)(zhi)代謝紊(wen)亂(luan)指實驗室檢查(cha)的血(xue)脂(zhi)(zhi)(zhi)水平異常，并(bing)據此進(jin)行分(fen)類，但(dan)這種分(fen)類并(bing)不(bu)能確切反映(ying)不(bu)同的基(ji)因和代謝缺陷，或相關臨床疾病。血(xue)脂(zhi)(zhi)(zhi)水平可能受其他臨床情(qing)(qing)況的影響，如糖尿病、甲(jia)狀腺疾病或腎(shen)病綜合征，在這些情(qing)(qing)況下首(shou)先應治療(liao)基(ji)礎疾病，一旦這些疾病得到控制，應對血(xue)脂(zhi)(zhi)(zhi)水平進(jin)行重新評估。
一、引言
脂代謝紊亂最常(chang)見(jian)的(de)(de)(de)是(shi)(shi)高膽(dan)固(gu)(gu)(gu)(gu)醇(chun)(chun)(chun)血(xue)癥。流行(xing)病學證據顯(xian)示(shi)(shi)血(xue)清(qing)膽(dan)固(gu)(gu)(gu)(gu)醇(chun)(chun)(chun)水(shui)平特(te)別是(shi)(shi)血(xue)清(qing)LDL膽(dan)固(gu)(gu)(gu)(gu)醇(chun)(chun)(chun)和(he)冠心(xin)病(CHD)風(feng)(feng)險之(zhi)間存在強相關性和(he)因(yin)果關系，動脈(mo)粥樣(yang)硬化的(de)(de)(de)其他臨床表現也與血(xue)漿LDL膽(dan)固(gu)(gu)(gu)(gu)醇(chun)(chun)(chun)水(shui)平相關;另外，臨床試(shi)驗也顯(xian)示(shi)(shi)降低(di)LDL的(de)(de)(de)治療可降低(di)發(fa)生CHD的(de)(de)(de)風(feng)(feng)險。“血(xue)膽(dan)固(gu)(gu)(gu)(gu)醇(chun)(chun)(chun)正常(chang)”和(he)“高膽(dan)固(gu)(gu)(gu)(gu)醇(chun)(chun)(chun)血(xue)癥”之(zhi)間分界(jie)線的(de)(de)(de)確定是(shi)(shi)人為的(de)(de)(de)。流行(xing)病學資料(liao)顯(xian)示(shi)(shi)，膽(dan)固(gu)(gu)(gu)(gu)醇(chun)(chun)(chun)水(shui)平從非常(chang)低(di)到“正常(chang)”及(ji)高水(shui)平的(de)(de)(de)較(jiao)大范圍(wei)內都與冠心(xin)病的(de)(de)(de)風(feng)(feng)險連續(可能(neng)非線性)相關。
治療決策不僅基于(yu)膽固醇(chun)水(shui)平，還基于(yu)多種(zhong)危險因素對心(xin)血管總(zong)體(ti)風險的影(ying)響。影(ying)響LDL膽固醇(chun)控制目標的因素主要包括：(1)存在CHD和其(qi)他(ta)臨床(chuang)形式的動脈粥樣硬化;(2)糖尿病;(3)心(xin)血管危險因素的數(shu)量。
高膽固醇(chun)血癥(zheng)(zheng)(zheng)可(ke)獨立(li)存在(zai)，也(ye)(ye)可(ke)同時伴隨其(qi)他(ta)的(de)(de)脂(zhi)代(dai)謝(xie)紊亂(luan)(luan)，特別是(shi)(shi)高甘油(you)(you)三酯(zhi)血癥(zheng)(zheng)(zheng)(“混(hun)合性(xing)高脂(zhi)血癥(zheng)(zheng)(zheng)”)和(he)低(di)HDL膽固醇(chun)等。但脂(zhi)代(dai)謝(xie)紊亂(luan)(luan)也(ye)(ye)包(bao)含(han)單純的(de)(de)高甘油(you)(you)三酯(zhi)血癥(zheng)(zheng)(zheng)和(he)/或低(di)HDL膽固醇(chun)。甘油(you)(you)三酯(zhi)升高是(shi)(shi)獨立(li)的(de)(de)CHD危險因(yin)素，但高甘油(you)(you)三酯(zhi)的(de)(de)治療策略視其(qi)升高原因(yin)及其(qi)嚴重程度而定。低(di)HDL膽固醇(chun)水平，不(bu)管(guan)是(shi)(shi)否與高甘油(you)(you)三酯(zhi)結合，也(ye)(ye)是(shi)(shi)CHD的(de)(de)一(yi)個(ge)強(qiang)的(de)(de)獨立(li)危險因(yin)素，盡管(guan)其(qi)治療目標還有待進一(yi)步闡明(ming)，但應(ying)引(yin)起臨(lin)床醫生的(de)(de)注意。雖然目前強(qiang)調高膽固醇(chun)血癥(zheng)(zheng)(zheng)，但是(shi)(shi)對其(qi)他(ta)脂(zhi)代(dai)謝(xie)紊亂(luan)(luan)也(ye)(ye)應(ying)予以注意。
二、有效(xiao)性評價標(biao)準
(一(yi))血脂水平
雖然(ran)理(li)想的(de)(de)調脂(zhi)(zhi)藥(yao)物應(ying)顯示在(zai)預防(fang)心(xin)(xin)血(xue)(xue)管(guan)發病(bing)率(lv)和(he)死(si)亡率(lv)中的(de)(de)有(you)益效(xiao)應(ying)，但(dan)這(zhe)需要大樣本(ben)長(chang)時(shi)間的(de)(de)臨(lin)床(chuang)試驗，因此(ci)(ci)在(zai)原(yuan)發性(xing)高膽固(gu)(gu)醇(chun)血(xue)(xue)癥(zheng)患者中LDL膽固(gu)(gu)醇(chun)的(de)(de)相對下(xia)降可作為(wei)有(you)效(xiao)的(de)(de)替代(dai)終點，但(dan)不應(ying)依此(ci)(ci)作出關于心(xin)(xin)血(xue)(xue)管(guan)發病(bing)率(lv)和(he)死(si)亡率(lv)的(de)(de)結論(lun)。甘油三酯水平的(de)(de)下(xia)降和(he)/或(huo)HDL膽固(gu)(gu)醇(chun)的(de)(de)升高也可作為(wei)特定目標(biao)人(ren)群(qun)主要終點的(de)(de)一個相應(ying)組成(cheng)部(bu)分，但(dan)是對這(zhe)些參數(shu)的(de)(de)單(dan)獨效(xiao)應(ying)原(yuan)則上不能(neng)(neng)作為(wei)證明新(xin)調脂(zhi)(zhi)藥(yao)物有(you)效(xiao)性(xing)的(de)(de)唯一證據，而(er)應(ying)與對非HDL膽固(gu)(gu)醇(chun)的(de)(de)效(xiao)應(ying)以及潛在(zai)機(ji)制(zhi)聯系起來(lai)。一種新(xin)的(de)(de)調脂(zhi)(zhi)藥(yao)物僅在(zai)對心(xin)(xin)血(xue)(xue)管(guan)和(he)非心(xin)(xin)血(xue)(xue)管(guan)的(de)(de)死(si)亡率(lv)和(he)發病(bing)率(lv)沒有(you)不利影響時(shi)才能(neng)(neng)注冊。
(二)血管損傷
盡管(guan)心、腦、腎、血管(guan)等(deng)靶器官(guan)的(de)(de)(de)損傷(shang)[如中膜厚度(IMT)和(he)斑塊穩(wen)定性的(de)(de)(de)改變]可(ke)能(neng)與心血管(guan)發病率(lv)和(he)死亡(wang)率(lv)相(xiang)(xiang)關，但是調脂藥(yao)物(wu)對靶器官(guan)損傷(shang)的(de)(de)(de)影響，與病人發病率(lv)和(he)死亡(wang)率(lv)的(de)(de)(de)相(xiang)(xiang)關性仍需(xu)明確。目前(qian)，一(yi)種(zhong)藥(yao)物(wu)(或(huo)藥(yao)物(wu)聯合使(shi)(shi)用)對于某(mou)一(yi)部位的(de)(de)(de)動脈粥樣硬化負荷的(de)(de)(de)效應尚不能(neng)認為是心血管(guan)發病率(lv)和(he)死亡(wang)率(lv)的(de)(de)(de)有效替(ti)代終(zhong)點(dian)。這些終(zhong)點(dian)可(ke)能(neng)提(ti)供藥(yao)物(wu)作用機制和(he)臨床(chuang)保護效果的(de)(de)(de)信(xin)息，隨著這方面的(de)(de)(de)科學研(yan)究(jiu)越來越多，在特定亞組中這些研(yan)究(jiu)可(ke)能(neng)替(ti)代使(shi)(shi)用發病率(lv)和(he)死亡(wang)率(lv)臨床(chuang)終(zhong)點(dian)的(de)(de)(de)臨床(chuang)試驗。
(三)發病率和死亡率
治療脂代(dai)謝(xie)(xie)紊亂的(de)主要目的(de)在(zai)于預防(fang)與血(xue)(xue)脂水平相關的(de)心(xin)血(xue)(xue)管疾病(bing)(bing)的(de)發(fa)病(bing)(bing)率(lv)(lv)和(he)(he)死亡(wang)率(lv)(lv)(但(dan)是(shi)在(zai)甘油三(san)酯水平非常高的(de)罕(han)見情況下，首要目的(de)是(shi)預防(fang)急性(xing)胰(yi)腺(xian)炎)。臨(lin)床試驗顯示(shi)不論其基線膽固醇(chun)水平高低，大多數HMG-CoA還原酶(mei)抑(yi)制劑(ji)減少心(xin)血(xue)(xue)管事件(包括卒中)和(he)(he)高心(xin)血(xue)(xue)管危險患(huan)(huan)(huan)者(zhe)的(de)總死亡(wang)率(lv)(lv)。一些數據也(ye)提示(shi)，貝特類藥物在(zai)混(hun)合性(xing)高脂血(xue)(xue)癥患(huan)(huan)(huan)者(zhe)及僅有(you)低HDL膽固醇(chun)而無高膽固醇(chun)血(xue)(xue)癥的(de)冠(guan)心(xin)病(bing)(bing)患(huan)(huan)(huan)者(zhe)中，也(ye)有(you)降低冠(guan)脈事件發(fa)生率(lv)(lv)的(de)作(zuo)用。只有(you)在(zai)脂代(dai)謝(xie)(xie)紊亂和(he)(he)/或高心(xin)血(xue)(xue)管危險的(de)患(huan)(huan)(huan)者(zhe)中進行大規(gui)模長(chang)期臨(lin)床試驗，才能獲(huo)得(de)死亡(wang)率(lv)(lv)和(he)(he)發(fa)病(bing)(bing)率(lv)(lv)的(de)陽(yang)性(xing)結果(guo)。如果(guo)沒有(you)該種(zhong)臨(lin)床試驗數據，在(zai)說(shuo)明書中應特別提出(chu)其在(zai)死亡(wang)率(lv)(lv)和(he)(he)發(fa)病(bing)(bing)率(lv)(lv)方面(mian)的(de)獲(huo)益是(shi)未知的(de)。
三、有效性評(ping)價的(de)方法
(一)血脂水平
調(diao)脂(zhi)藥(yao)物的(de)調(diao)脂(zhi)效(xiao)應(ying)(ying)應(ying)(ying)當按治(zhi)療前/后血(xue)脂(zhi)水平改變進(jin)行(xing)評估(gu)。所(suo)有檢查應(ying)(ying)當在標準的(de)膳食(shi)導入期(伴或不伴適當洗脫期)后空腹條件(jian)下進(jin)行(xing)。
在(zai)原(yuan)發性高(gao)膽固醇(chun)患者中以LDL膽固醇(chun)降低作為(wei)主要終(zhong)點，可以支持高(gao)膽固醇(chun)血(xue)癥或(huo)混合(he)性高(gao)脂血(xue)癥的適應癥。其他對膽固醇(chun)的藥物(wu)效(xiao)益評價指標(biao)可以作為(wei)次(ci)要終(zhong)點，這些指標(biao)的定義應符合(he)公認的標(biao)準。
因(yin)為(wei)(wei)甘油三(san)酯、總膽(dan)固(gu)醇(chun)(chun)和(he)(he)HDL膽(dan)固(gu)醇(chun)(chun)越(yue)來(lai)越(yue)多用(yong)于輔助(zhu)治(zhi)療(liao)推薦中，這些(xie)參數的(de)(de)改變(bian)也(ye)可(ke)以(yi)作(zuo)(zuo)為(wei)(wei)次要(yao)終點進行(xing)研究(jiu)。對于某些(xie)特殊人群(如(ru)糖(tang)尿病等(deng))除了(le)LDL膽(dan)固(gu)醇(chun)(chun)外，脂(zhi)(zhi)代謝(xie)紊(wen)亂(luan)的(de)(de)檢(jian)查(cha)如(ru)甘油三(san)酯和(he)(he)HDL膽(dan)固(gu)醇(chun)(chun)的(de)(de)改變(bian)也(ye)可(ke)能(neng)成為(wei)(wei)主要(yao)療(liao)效指標，其(qi)前提是不能(neng)對其(qi)他(ta)脂(zhi)(zhi)代謝(xie)參數或(huo)臨(lin)床事件有(you)不利影(ying)響(xiang)。其(qi)他(ta)脂(zhi)(zhi)代謝(xie)紊(wen)亂(luan)檢(jian)查(cha)，例(li)如(ru)載脂(zhi)(zhi)蛋(dan)白(bai)(bai)A1和(he)(he)AII、載脂(zhi)(zhi)蛋(dan)白(bai)(bai)B或(huo)者apoB和(he)(he)apoA-1比例(li)、脂(zhi)(zhi)蛋(dan)白(bai)(bai)(a)僅在認為(wei)(wei)與臨(lin)床結(jie)局相關時才考(kao)慮作(zuo)(zuo)為(wei)(wei)次要(yao)有(you)效性檢(jian)查(cha)。對于糖(tang)尿病受試(shi)者，應(ying)當(dang)記錄(lu)治(zhi)療(liao)前/后血(xue)(xue)糖(tang)控制的(de)(de)改變(bian)，因(yin)為(wei)(wei)這可(ke)能(neng)會影(ying)響(xiang)血(xue)(xue)脂(zhi)(zhi)水(shui)平。另外還應(ying)認識到(dao)除現有(you)定量(liang)血(xue)(xue)脂(zhi)(zhi)異常外，其(qi)他(ta)定性血(xue)(xue)脂(zhi)(zhi)異常(如(ru)小(xiao)而密或(huo)氧化LDL)也(ye)可(ke)能(neng)成為(wei)(wei)新(xin)型調(diao)脂(zhi)(zhi)藥物的(de)(de)主要(yao)目標。
(二(er))血(xue)管損(sun)傷
動脈(mo)粥(zhou)(zhou)樣(yang)硬化進(jin)展和(he)斑塊(kuai)穩定性(xing)能夠通過有(you)效(xiao)和(he)可靠(kao)的(de)技術(shu)進(jin)行檢測，例(li)如定量B超、MRI和(he)血(xue)管內超聲(sheng)(IVUS)。不(bu)管使(shi)用(yong)哪種技術(shu)，其(qi)檢測方法的(de)標準(zhun)化和(he)檢測結(jie)果的(de)準(zhun)確性(xing)應當(dang)經過充分的(de)驗(yan)證，指定部位動脈(mo)粥(zhou)(zhou)樣(yang)硬化負荷測量的(de)有(you)效(xiao)性(xing)和(he)可靠(kao)性(xing)應該準(zhun)確說明并(bing)以文件(jian)形(xing)式記錄(lu)保存(cun)。目前不(bu)能認為(wei)這些(xie)參數是硬性(xing)臨床終點的(de)替代(dai)品，但是它們可以組成適當(dang)的(de)次要終點以支持關于動脈(mo)粥(zhou)(zhou)樣(yang)硬化進(jin)展或消退的(de)信息(xi)。
(三)發病率和死(si)亡(wang)率
設(she)計一個以死亡率(lv)為臨床終(zhong)點的(de)(de)研(yan)究時，應(ying)當把重(zhong)點放在所有原因(yin)死亡率(lv)和(he)/或心(xin)(xin)血(xue)管(guan)死亡率(lv)，并由一個設(she)盲的(de)(de)、獨立委員會判定。如果選擇心(xin)(xin)血(xue)管(guan)死亡率(lv)作為(聯合)主(zhu)要終(zhong)點，那(nei)么(me)對非心(xin)(xin)血(xue)管(guan)死亡率(lv)的(de)(de)效應(ying)也應(ying)加以考慮。評(ping)估(gu)心(xin)(xin)血(xue)管(guan)死亡率(lv)應(ying)當考慮器官損傷的(de)(de)癥狀和(he)體征(如心(xin)(xin)肌梗死、休克)以及其(qi)他治療措施(如CABG和(he)PTCA的(de)(de)次(ci)數和(he)/或其(qi)他血(xue)管(guan)區的(de)(de)介入)。因(yin)為已有藥物(wu)(主(zhu)要是他汀類(lei)藥物(wu))的(de)(de)有效性和(he)安全性，安慰劑(ji)對照(zhao)不再適(shi)用于大規模和(he)高風險患者(zhe)的(de)(de)臨床試驗。
四、患者選擇
對于評(ping)估新藥(yao)(yao)治療脂(zhi)代謝(xie)紊亂(luan)的(de)(de)有效性(xing)，其研(yan)究人群一般取決于藥(yao)(yao)物(wu)預期治療的(de)(de)脂(zhi)代謝(xie)紊亂(luan)類(lei)型。評(ping)估新調脂(zhi)藥(yao)(yao)物(wu)的(de)(de)有效性(xing)或安全性(xing)研(yan)究主(zhu)要在患有原發性(xing)高(gao)(gao)膽(dan)固醇血癥和(he)混合性(xing)高(gao)(gao)脂(zhi)血癥且膽(dan)固醇水平中度到重度升高(gao)(gao)的(de)(de)患者中進(jin)(jin)行。應當注意(yi)性(xing)別、人種和(he)年齡的(de)(de)影(ying)響。若藥(yao)(yao)物(wu)要求用于兒童(tong)和(he)18歲以下的(de)(de)青少年時需要進(jin)(jin)行單獨研(yan)究，否則不推(tui)薦用于該年齡組。應該包含(han)一定數量(liang)的(de)(de)大于65歲的(de)(de)受試者。
對于以臨(lin)床(chuang)結(jie)果評價為(wei)目標的(de)試驗，應根據心血管的(de)總體風險選(xuan)擇受試人群，而不論是(shi)否存(cun)在冠狀動(dong)脈疾病以及(ji)其(qi)基線膽固醇(chun)水平。應當(dang)有足(zu)夠數量動(dong)脈粥樣硬化和(he)/或2型(xing)糖尿(niao)病的(de)臨(lin)床(chuang)表(biao)現和(he)/或其(qi)他表(biao)現的(de)患(huan)者以便分(fen)組統計分(fen)析。這(zhe)些研(yan)究可(ke)能包含膽固醇(chun)水平處于分(fen)界線甚(shen)至正常的(de)患(huan)者。
當申(shen)請特殊(shu)適應(ying)癥時(shi)，家(jia)族性高膽固醇血(xue)癥的患(huan)者(雜(za)合(he)(he)子(zi)突變和(he)純合(he)(he)子(zi)突變)一般(ban)應(ying)當根據臨(lin)床、遺傳(chuan)和(he)/或功能(neng)性的標準在(zai)單獨的臨(lin)床試驗中進行(xing)研究(jiu)。這也適用(yong)于其他脂代謝紊亂類型，包(bao)括家(jia)族型血(xue)β脂蛋白異常和(he)高乳糜微粒血(xue)癥。
五、設計(ji)策略
與其他(ta)用(yong)于(yu)心血管疾病藥物(wu)的臨(lin)床(chuang)研究相(xiang)比，用(yong)于(yu)脂代謝(xie)紊亂患(huan)者的新(xin)藥研究原則上沒有區別。
在篩選期后，研(yan)究隨(sui)機分組前必須有一(yi)個膳(shan)食導入期。試驗(yan)的入選標(biao)準和入選方法的可(ke)靠性應(ying)當(dang)經過驗(yan)證，應(ying)該(gai)考慮到目標(biao)人群(qun)和檢(jian)測準確性等(deng)因素。在研(yan)究單藥(yao)治療時(shi)，原(yuan)有的調脂治療應(ying)在該(gai)階段(duan)開始時(shi)撤藥(yao)，并需(xu)要充(chong)分的洗脫。應(ying)記錄膳(shan)食供給、食品及運動習慣，并在整個試驗(yan)期間維持(chi)不變。
(一)藥(yao)效(xiao)學
研究應(ying)當至(zhi)少包含耐受(shou)性(xing)、作用(yong)時間(jian)和(he)相(xiang)關血液動(dong)(dong)力學參數的評估。進一步(bu)的研究需(xu)要(yao)根據藥物(wu)作用(yong)機制和(he)動(dong)(dong)物(wu)毒理學數據進行(xing)設(she)計，如白內障(zhang)的臨(lin)床前期證(zheng)據和(he)肌病癥狀體(ti)征的發生(sheng)。
(二(er))藥代動力(li)學
應當與(yu)(yu)藥(yao)代動力學相(xiang)關指導原則(ze)的要求(qiu)相(xiang)一致。調脂藥(yao)物(wu)的研究應當特別(bie)注意與(yu)(yu)其他(ta)藥(yao)物(wu)藥(yao)代動力學的相(xiang)互作(zuo)用。
(三)治(zhi)療性(xing)研究(jiu)
1.探(tan)索性研(yan)究
劑(ji)(ji)(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)探(tan)索(suo)研(yan)究(jiu)一般應(ying)(ying)該(gai)遵循隨(sui)機(ji)化、安慰劑(ji)(ji)(ji)(ji)對照、雙盲的原則，且至少研(yan)究(jiu)3種劑(ji)(ji)(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)以便建立臨床有效(xiao)的劑(ji)(ji)(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)范(fan)圍及(ji)最佳(jia)劑(ji)(ji)(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)。對于大多數劑(ji)(ji)(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)探(tan)索(suo)研(yan)究(jiu)，一般采用(yong)固定劑(ji)(ji)(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)的平行(xing)組設計方法(fa)。劑(ji)(ji)(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)組的設置應(ying)(ying)該(gai)能顯(xian)示不同劑(ji)(ji)(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)之(zhi)間調脂(zhi)效(xiao)應(ying)(ying)的差別。在老年人和高風險患者中，劑(ji)(ji)(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)調整(zheng)方案應(ying)(ying)該(gai)清晰闡明。研(yan)究(jiu)周期(qi)一般從4周到(dao)3個月。
2.確證(zheng)性研究
2.1 單藥治療
在確(que)證性(xing)(xing)試驗中(zhong)大(da)多數采(cai)用活性(xing)(xing)對照(zhao)，因為安慰劑對照(zhao)不再適(shi)(shi)用于(yu)該(gai)領域(yu)的(de)大(da)型(xing)研(yan)究。應當(dang)根據藥理學分(fen)類(lei)、調脂效應類(lei)型(xing)和適(shi)(shi)應癥選(xuan)擇(ze)合(he)適(shi)(shi)的(de)對照(zhao)，對照(zhao)藥的(de)療效和安全(quan)性(xing)(xing)應該(gai)經過自身(shen)的(de)臨床試驗進行確(que)認，并具備同(tong)種適(shi)(shi)應癥。在同(tong)一種類(lei)藥物(wu)內進行比較時(shi)，應注意對照(zhao)藥的(de)劑量是(shi)否合(he)適(shi)(shi)。非劣性(xing)(xing)試驗界(jie)值(zhi)的(de)設定和臨床差異性(xing)(xing)均應綜合(he)考慮(lv)。包(bao)含安慰劑的(de)三臂研(yan)究(短(duan)期)可(ke)能是(shi)有價值(zhi)的(de)，這(zhe)取決(jue)于(yu)起始(shi)治療研(yan)究中(zhong)療效的(de)大(da)小。
確(que)證性(xing)試驗(yan)中，劑(ji)(ji)量(liang)的(de)調(diao)(diao)整(zheng)方(fang)案須根據(ju)在目(mu)標人群(qun)中進(jin)行的(de)劑(ji)(ji)量(liang)探索試驗(yan)來確(que)定。研究(jiu)周期(qi)取決于(yu)其預期(qi)結果(guo)，劑(ji)(ji)量(liang)滴定和達到(dao)最大效果(guo)的(de)時(shi)間，但應(ying)該至少持續(xu)(xu)3至12個月(yue)。應(ying)根據(ju)試驗(yan)方(fang)案所(suo)確(que)定的(de)用(yong)藥原(yuan)則調(diao)(diao)整(zheng)劑(ji)(ji)量(liang)，并且每個劑(ji)(ji)量(liang)水平(ping)的(de)治療持續(xu)(xu)時(shi)間應(ying)當(dang)足夠長(chang)，以便在進(jin)一(yi)步改變劑(ji)(ji)量(liang)前評(ping)估(gu)應(ying)答效應(ying)。
以臨床獲(huo)益(yi)為終點的試(shi)驗，應該選擇(ze)已顯示臨床獲(huo)益(yi)的調脂藥物進行比較(jiao)研(yan)究(jiu)。這些(xie)研(yan)究(jiu)通常需(xu)要較(jiao)長時間。
2.2 調脂藥聯合治療
調脂藥(yao)(yao)(yao)物的(de)(de)聯合(he)用(yong)藥(yao)(yao)(yao)應(ying)當(dang)在任一成(cheng)分均無充(chong)(chong)分有(you)效反(fan)應(ying)的(de)(de)患者(zhe)(zhe)中進行專門(men)研究，采用(yong)安慰劑為對照。反(fan)應(ying)率(lv)應(ying)根據(ju)要(yao)求的(de)(de)調脂效應(ying)進行定義并(bing)符合(he)當(dang)前公認的(de)(de)標準(zhun)。在新藥(yao)(yao)(yao)僅用(yong)于與(yu)現有(you)藥(yao)(yao)(yao)物聯合(he)用(yong)藥(yao)(yao)(yao)的(de)(de)情況下(xia)，目(mu)標人群(qun)預期由上市藥(yao)(yao)(yao)物標準(zhun)劑量單藥(yao)(yao)(yao)治療控制不充(chong)(chong)分的(de)(de)患者(zhe)(zhe)組(zu)成(cheng)。原則(ze)上，聯合(he)用(yong)藥(yao)(yao)(yao)策略(lve)不能根據(ju)其對LDL膽固醇和其他脂代(dai)謝(xie)參數，特別是單獨對TG和HDL-C的(de)(de)作用(yong)就被(bei)批(pi)準(zhun)作為一線治療，除非(fei)申請者(zhe)(zhe)能夠證(zheng)明該策略(lve)在發(fa)病率(lv)和死(si)亡率(lv)上的(de)(de)獲益。
六、安全性評價(jia)
臨床(chuang)(chuang)試驗期間發生的所有不良事件必(bi)須完整記錄，并分(fen)別分(fen)析不良事件/反應、脫落(luo)、治療期間死亡的患(huan)者以及臨床(chuang)(chuang)實(shi)驗室結果。
基于藥物作用機制以(yi)及其他藥物中(zhong)所(suo)見的潛(qian)在(zai)安(an)全性信號(hao)，特定靶器(qi)官安(an)全性監(jian)測應當反映非(fei)臨床和臨床研究結果(guo)。特別注(zhu)意以(yi)下方面(mian)：
(一)肝(gan)臟
應注意藥物性(xing)肝(gan)炎的(de)(de)(de)癥(zheng)狀和體征(zheng)，并(bing)常規檢測ALT、膽紅(hong)素和其他肝(gan)臟生(sheng)化(hua)指(zhi)標(biao)，并(bing)分(fen)別根據(ju)平均(jun)改變及數(shu)值大于(yu)1倍(bei)和大于(yu)3倍(bei)正常參考值上(shang)限的(de)(de)(de)患(huan)者數(shu)量進行分(fen)析。除非是禁忌癥(zheng)，應當(dang)提交既往有肝(gan)損傷，特別是肝(gan)硬化(hua)患(huan)者的(de)(de)(de)信息。
(二)肌肉
不同種類的調脂(zhi)藥物(wu)均被發現(xian)與(yu)CK升(sheng)高(gao)及肌肉相應癥(zheng)狀。應當(dang)特別(bie)注意肌病的癥(zheng)狀和(he)體征。常規檢(jian)測(ce)CK水平，并分(fen)別(bie)根據平均改變及數值>l倍、>3倍、>5倍和(he)>l0倍正(zheng)常參考值上(shang)限的患者數量進行分(fen)析。由于嚴重肌病罕(han)見，因此，應考慮上(shang)市后監(jian)測(ce)CK和(he)肌肉癥(zheng)狀。
(三)腎臟(zang)
臨(lin)床前(qian)數據已提示調脂藥(yao)物對腎(shen)小(xiao)管細胞存在腎(shen)毒性效應，因此(ci)臨(lin)床試驗中必須監測腎(shen)功能和蛋白尿。
(四)死亡率和(he)心血管(guan)發病率的長期(qi)效應
在短期(qi)、小(xiao)樣本的(de)(de)(de)(de)研(yan)究(jiu)中，非心血(xue)(xue)管發病(bing)率(lv)和(he)死(si)(si)亡率(lv)在研(yan)究(jiu)間可(ke)能并不(bu)一樣(即使是顯示陰性(xing)(xing)(xing)效(xiao)應(ying)時(shi)(shi))，因此要觀(guan)察對(dui)(dui)死(si)(si)亡率(lv)和(he)心血(xue)(xue)管發病(bing)率(lv)的(de)(de)(de)(de)長(chang)期(qi)效(xiao)應(ying)。不(bu)同性(xing)(xing)(xing)別(bie)和(he)年齡(ling)組足夠多的(de)(de)(de)(de)患(huan)者群(qun)應(ying)持續暴(bao)露(lu)于(yu)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)至少(shao)一年，但(dan)最(zui)好更長(chang)時(shi)(shi)間。患(huan)者人(ren)群(qun)應(ying)當(dang)代表(biao)了經常給予(yu)調脂藥(yao)(yao)(yao)物(wu)的(de)(de)(de)(de)臨(lin)床(chuang)疾病(bing)，例如糖尿病(bing)、缺血(xue)(xue)性(xing)(xing)(xing)心臟病(bing)和(he)高血(xue)(xue)壓(ya)。應(ying)當(dang)有充分的(de)(de)(de)(de)安全性(xing)(xing)(xing)數(shu)據以排(pai)除新(xin)藥(yao)(yao)(yao)對(dui)(dui)死(si)(si)亡率(lv)的(de)(de)(de)(de)任(ren)何可(ke)疑不(bu)利影(ying)響(xiang)。當(dang)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)屬于(yu)新(xin)的(de)(de)(de)(de)作(zuo)用機制時(shi)(shi)，這個要求可(ke)以獲得(de)特異相關(guan)性(xing)(xing)(xing)的(de)(de)(de)(de)結果。來(lai)自臨(lin)床(chuang)項目的(de)(de)(de)(de)關(guan)于(yu)死(si)(si)亡率(lv)和(he)心血(xue)(xue)管發病(bing)率(lv)的(de)(de)(de)(de)有效(xiao)數(shu)據應(ying)當(dang)進行徹(che)底(di)分析(xi)，也(ye)應(ying)考(kao)慮(lv)臨(lin)床(chuang)前數(shu)據及來(lai)自其他相同類別(bie)或不(bu)同類別(bie)調脂藥(yao)(yao)(yao)物(wu)的(de)(de)(de)(de)結果。一種新(xin)的(de)(de)(de)(de)調脂藥(yao)(yao)(yao)物(wu)僅在對(dui)(dui)死(si)(si)亡率(lv)和(he)發病(bing)率(lv)沒有不(bu)利影(ying)響(xiang)時(shi)(shi)才能注冊。否則，將強(qiang)制要求進行額(e)外的(de)(de)(de)(de)研(yan)究(jiu)來(lai)闡(chan)明藥(yao)(yao)(yao)物(wu)對(dui)(dui)這些參數(shu)的(de)(de)(de)(de)影(ying)響(xiang)。
七、藥物相互作用研究
應(ying)(ying)當通過(guo)一般的聯(lian)合(he)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)治(zhi)療臨床研(yan)(yan)究以及(ji)特(te)定的臨床研(yan)(yan)究進行相(xiang)互(hu)(hu)作(zuo)用研(yan)(yan)究，藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)各成分和(he)(he)(he)(he)活性代(dai)(dai)謝產(chan)物(wu)(wu)也(ye)應(ying)(ying)加以考(kao)慮。不(bu)同調脂藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)的聯(lian)合(he)用藥(yao)(yao)(yao)可能(neng)增強有(you)效性，但(dan)也(ye)可能(neng)增加不(bu)良反應(ying)(ying)，特(te)別(bie)是由于藥(yao)(yao)(yao)代(dai)(dai)動力學(xue)(xue)和(he)(he)(he)(he)/或藥(yao)(yao)(yao)效學(xue)(xue)的相(xiang)互(hu)(hu)作(zuo)用導致發生肌病(bing)和(he)(he)(he)(he)/或肝功能(neng)障礙。這同樣適用于調脂藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)與(yu)已知(zhi)導致肝、肌肉和(he)(he)(he)(he)腎臟(zang)等(deng)器官損傷的非調脂藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)聯(lian)合(he)用藥(yao)(yao)(yao)的情況(kuang)，特(te)別(bie)是在具有(you)高心血(xue)管事(shi)件(jian)風險患者(zhe)中經常(chang)合(he)并的藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)，例(li)如(ru)抗(kang)血(xue)小板藥(yao)(yao)(yao)和(he)(he)(he)(he)口服(fu)抗(kang)凝血(xue)藥(yao)(yao)(yao)。特(te)定藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)相(xiang)互(hu)(hu)作(zuo)用研(yan)(yan)究取決于新(xin)藥(yao)(yao)(yao)的藥(yao)(yao)(yao)代(dai)(dai)動力學(xue)(xue)和(he)(he)(he)(he)藥(yao)(yao)(yao)效學(xue)(xue)特(te)性。影(ying)響(xiang)其吸收(如(ru)抗(kang)酸藥(yao)(yao)(yao))和(he)(he)(he)(he)代(dai)(dai)謝(如(ru)環(huan)孢(bao)素(su)、細胞(bao)色素(su)P450酶抑制劑(ji))，以及(ji)與(yu)維生素(su)K和(he)(he)(he)(he)口服(fu)避孕藥(yao)(yao)(yao)/激素(su)替代(dai)(dai)治(zhi)療(HRT)的藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)相(xiang)互(hu)(hu)作(zuo)用研(yan)(yan)究也(ye)應(ying)(ying)加以考(kao)慮。
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