惡性腫(zhong)(zhong)瘤是嚴(yan)重威脅人類生命(ming)的(de)(de)(de)一類疾病(bing)(bing)，盡管現有(you)(you)治(zhi)療(liao)手段取得了一定療(liao)效，但多(duo)數(shu)腫(zhong)(zhong)瘤患(huan)者生存時間(jian)有(you)(you)限，缺乏有(you)(you)效的(de)(de)(de)可(ke)(ke)以(yi)(yi)治(zhi)愈(yu)的(de)(de)(de)藥(yao)(yao)物(wu)(wu)，亟需(xu)開發新的(de)(de)(de)藥(yao)(yao)物(wu)(wu)來滿足(zu)需(xu)要(yao)。在抗腫(zhong)(zhong)瘤藥(yao)(yao)物(wu)(wu)的(de)(de)(de)風險效益評(ping)估(gu)中，醫護人員和患(huan)者可(ke)(ke)能愿意承受(shou)相對較(jiao)大的(de)(de)(de)安全(quan)性風險，所以(yi)(yi)抗腫(zhong)(zhong)瘤藥(yao)(yao)物(wu)(wu)的(de)(de)(de)臨(lin)床(chuang)研究(jiu)(jiu)除遵(zun)循一般藥(yao)(yao)物(wu)(wu)臨(lin)床(chuang)研究(jiu)(jiu)原則外，還(huan)應考慮其特殊性。由于(yu)腫(zhong)(zhong)瘤生物(wu)(wu)學研究(jiu)(jiu)的(de)(de)(de)進展，一些新的(de)(de)(de)作用(yong)(yong)機(ji)制、作用(yong)(yong)靶點(dian)的(de)(de)(de)抗腫(zhong)(zhong)瘤藥(yao)(yao)物(wu)(wu)不(bu)斷涌現，呈現出不(bu)同(tong)于(yu)以(yi)(yi)往(wang)(wang)傳統(tong)細胞毒類藥(yao)(yao)物(wu)(wu)的(de)(de)(de)安全(quan)性和有(you)(you)效性特點(dian);腫(zhong)(zhong)瘤疾病(bing)(bing)的(de)(de)(de)藥(yao)(yao)物(wu)(wu)治(zhi)療(liao)也(ye)從(cong)以(yi)(yi)往(wang)(wang)的(de)(de)(de)單純追求腫(zhong)(zhong)瘤縮(suo)小向延(yan)長患(huan)者的(de)(de)(de)生存期、提高生存質量轉(zhuan)變(bian)，這(zhe)些改(gai)變(bian)使抗腫(zhong)(zhong)瘤藥(yao)(yao)物(wu)(wu)臨(lin)床(chuang)療(liao)效評(ping)價終(zhong)點(dian)指標也(ye)出現較(jiao)大改(gai)變(bian)。因此(ci)，傳統(tong)的(de)(de)(de)抗腫(zhong)(zhong)瘤藥(yao)(yao)物(wu)(wu)開發模式已(yi)經變(bian)得不(bu)適宜，需(xu)要(yao)更多(duo)地探索能加快和促進開發進程(cheng)的(de)(de)(de)臨(lin)床(chuang)研究(jiu)(jiu)策略。
本指(zhi)導(dao)原則將(jiang)對抗腫瘤(liu)藥(yao)(yao)物(wu)臨(lin)(lin)床(chuang)(chuang)研(yan)究(jiu)(jiu)一般(ban)考慮進(jin)(jin)行(xing)闡述(shu)，重(zhong)點(dian)闡述(shu)在不同(tong)臨(lin)(lin)床(chuang)(chuang)研(yan)究(jiu)(jiu)階段中(zhong)需要重(zhong)點(dian)考慮的問題，旨在為抗腫瘤(liu)藥(yao)(yao)物(wu)臨(lin)(lin)床(chuang)(chuang)研(yan)究(jiu)(jiu)的設計、實施和評價提供(gong)方法(fa)學指(zhi)導(dao)。申請人在進(jin)(jin)行(xing)臨(lin)(lin)床(chuang)(chuang)研(yan)究(jiu)(jiu)時，還應當參照國家食品(pin)藥(yao)(yao)品(pin)監督管理局(以(yi)下簡稱SFDA)既往(wang)發布的相關指(zhi)導(dao)原則和《藥(yao)(yao)物(wu)臨(lin)(lin)床(chuang)(chuang)試(shi)驗(yan)質量管理規范》(GCP)要求進(jin)(jin)行(xing)，對于一般(ban)藥(yao)(yao)物(wu)臨(lin)(lin)床(chuang)(chuang)研(yan)究(jiu)(jiu)需要遵(zun)從的原則以(yi)及(ji)與其(qi)他指(zhi)導(dao)原則重(zhong)復內容在本文中(zhong)不再(zai)贅述(shu)。
本(ben)指(zhi)導原(yuan)則(ze)主(zhu)(zhu)要(yao)適用于(yu)抗腫瘤(liu)新化(hua)合物(wu)(wu)的(de)臨床研(yan)究，抗腫瘤(liu)生(sheng)物(wu)(wu)制品也(ye)可參考(kao)部分內容，不適用于(yu)中藥(yao)(yao)制劑。藥(yao)(yao)物(wu)(wu)類(lei)別上主(zhu)(zhu)要(yao)針對細胞毒類(lei)抗腫瘤(liu)藥(yao)(yao)物(wu)(wu)臨床研(yan)究，由于(yu)非(fei)細胞毒類(lei)藥(yao)(yao)物(wu)(wu)(如信號傳導抑制劑，生(sheng)物(wu)(wu)反應調(diao)節劑，激素(su)類(lei)等)是目(mu)前(qian)新藥(yao)(yao)開發的(de)主(zhu)(zhu)要(yao)方向，本(ben)指(zhi)導原(yuan)則(ze)也(ye)將盡可能(neng)對此(ci)類(lei)別藥(yao)(yao)物(wu)(wu)臨床研(yan)究的(de)不同之(zhi)處進(jin)行闡述。
本指(zhi)導原則中的觀點僅代(dai)表SFDA當前對抗腫瘤(liu)藥(yao)物臨床(chuang)研(yan)究(jiu)(jiu)的一(yi)般性認(ren)識，不能涵(han)蓋在新藥(yao)研(yan)發中遇到(dao)的所有(you)情況，申請(qing)人在研(yan)究(jiu)(jiu)中應(ying)始(shi)終堅持(chi)具(ju)體(ti)問題具(ju)體(ti)分析的原則。尤其(qi)應(ying)注(zhu)意的是，抗腫瘤(liu)藥(yao)物研(yan)究(jiu)(jiu)理(li)論和技術的快速發展，很可能對將來抗腫瘤(liu)藥(yao)物開發模(mo)式產生影響，因此申請(qing)人可以(yi)積極探(tan)索更為科(ke)學合(he)理(li)的研(yan)究(jiu)(jiu)方法，并及時(shi)尋求SFDA藥(yao)品(pin)注(zhu)冊(ce)部門(men)的建議。
二、臨(lin)床研究的總體(ti)考(kao)慮
抗腫瘤藥物的臨(lin)床研究過程通常(chang)分為Ⅰ期(qi)、Ⅱ期(qi)和(he)Ⅲ期(qi)。Ⅰ期臨(lin)床試驗(yan)主要(yao)目的是對(dui)藥物的耐受(shou)性(xing)、藥代動(dong)力學(xue)進(jin)行初步(bu)研究(jiu)，為后(hou)期研究(jiu)給(gei)(gei)藥方(fang)案(an)的設計提供數據支持;Ⅱ期臨(lin)床試驗(yan)主要(yao)是探(tan)索(suo)性(xing)的研究(jiu)，如(ru)給(gei)(gei)藥劑量(liang)探(tan)索(suo)、給(gei)(gei)藥方(fang)案(an)探(tan)索(suo)、瘤腫有效(xiao)性(xing)探(tan)索(suo)等，同時也觀察安全性(xing);Ⅲ期臨(lin)床試驗(yan)則(ze)在Ⅱ期基礎上(shang)進(jin)一步(bu)確(que)證腫瘤患者臨(lin)床獲益情況，為獲得上(shang)市(shi)許(xu)可(ke)提供足夠證據。
需要指出，這(zhe)種臨(lin)(lin)床(chuang)研(yan)究(jiu)(jiu)的分(fen)期并不是固定(ding)的開發順序。在(zai)本指導原則中，盡管對Ⅰ、Ⅱ期探(tan)索性試(shi)驗和Ⅲ期確(que)證性試(shi)驗區別對待，但統計(ji)假設的建立(li)和檢驗也可以成為Ⅱ期臨(lin)(lin)床(chuang)試(shi)驗的一部(bu)(bu)分(fen)，同(tong)樣(yang)，部(bu)(bu)分(fen)探(tan)索性研(yan)究(jiu)(jiu)也可能成為Ⅲ期臨(lin)(lin)床(chuang)試(shi)驗的一部(bu)(bu)分(fen)。
由于Ⅲ期臨(lin)床試(shi)驗(yan)需要提供生(sheng)存獲益的療效數據(ju)，試(shi)驗(yan)周期較(jiao)長，因此可以(yi)采用探索的開(kai)發模式(shi)，按照預定的中(zhong)期分析(xi)計劃，依據(ju)不斷積累的信息(xi)，對(dui)臨(lin)床試(shi)驗(yan)方案進行調整。
應明(ming)確每項臨(lin)床(chuang)(chuang)試驗(yan)的(de)(de)主要(yao)目的(de)(de)，各期(qi)(qi)臨(lin)床(chuang)(chuang)試驗(yan)間應進行合理銜接(jie)和有(you)效地推(tui)進，依據前(qian)期(qi)(qi)研究(jiu)獲得信(xin)息來設計(ji)好(hao)下一期(qi)(qi)的(de)(de)臨(lin)床(chuang)(chuang)試驗(yan)。盡(jin)可能在早(zao)期(qi)(qi)淘汰無效或毒性太大的(de)(de)藥物，選擇有(you)潛力的(de)(de)藥物進行后(hou)期(qi)(qi)的(de)(de)更(geng)大規(gui)模的(de)(de)臨(lin)床(chuang)(chuang)試驗(yan)。
由于腫(zhong)瘤(liu)疾病特點和抗腫(zhong)瘤(liu)藥(yao)物治療(liao)特點，在(zai)考慮臨床研究總(zong)體開發計劃時還(huan)需要考慮以下(xia)幾個問題：
1.不同受試人群的(de)探(tan)索
由(you)于細胞毒類抗腫(zhong)瘤(liu)藥物具有較大毒性，為避免健康受(shou)試者(zhe)遭(zao)受(shou)不必要的損(sun)害，初(chu)次進入人體的I期研究一般應選(xuan)擇腫(zhong)瘤(liu)患(huan)者(zhe)進行(xing)。
在(zai)臨床(chuang)上已經具(ju)備(bei)公認有效(xiao)的(de)(de)(de)標(biao)準(zhun)治(zhi)療(liao)(liao)(liao)方(fang)法的(de)(de)(de)情況下，腫(zhong)瘤患(huan)者(zhe)應(ying)當(dang)采用標(biao)準(zhun)治(zhi)療(liao)(liao)(liao)方(fang)法作為(wei)一線治(zhi)療(liao)(liao)(liao)，標(biao)準(zhun)治(zhi)療(liao)(liao)(liao)失(shi)敗或(huo)(huo)(huo)復發(fa)的(de)(de)(de)時(shi)候，患(huan)者(zhe)才(cai)能參加(jia)試(shi)驗藥(yao)物(wu)的(de)(de)(de)臨床(chuang)試(shi)驗。因此，出(chu)于倫(lun)理的(de)(de)(de)要求，通常(chang)新(xin)的(de)(de)(de)抗腫(zhong)瘤藥(yao)物(wu)首先(xian)在(zai)對(dui)標(biao)準(zhun)治(zhi)療(liao)(liao)(liao)無效(xiao)或(huo)(huo)(huo)失(shi)敗的(de)(de)(de)患(huan)者(zhe)中進(jin)行(xing)，在(zai)獲(huo)得對(dui)三線或(huo)(huo)(huo)二線治(zhi)療(liao)(liao)(liao)的(de)(de)(de)肯定療(liao)(liao)(liao)效(xiao)后(hou)，再逐步向(xiang)一線治(zhi)療(liao)(liao)(liao)推進(jin)。對(dui)某些藥(yao)物(wu)，根據(ju)其作用機制，預期與(yu)一線標(biao)準(zhun)治(zhi)療(liao)(liao)(liao)聯合(he)(he)可能獲(huo)得協(xie)同效(xiao)果，可能進(jin)行(xing)與(yu)一線標(biao)準(zhun)治(zhi)療(liao)(liao)(liao)聯合(he)(he)方(fang)案的(de)(de)(de)臨床(chuang)試(shi)驗，此時(shi)可選擇初治(zhi)患(huan)者(zhe)進(jin)行(xing)。
在(zai)(zai)某些瘤種中已(yi)經(jing)明確手術后(hou)輔(fu)助化療(liao)(liao)(liao)有利于(yu)降低手術后(hou)轉移復(fu)發，新(xin)輔(fu)助化療(liao)(liao)(liao)和同期(qi)(qi)放(fang)化療(liao)(liao)(liao)在(zai)(zai)一些腫(zhong)瘤治療(liao)(liao)(liao)中的(de)應(ying)用，也為(wei)抗腫(zhong)瘤藥(yao)物(wu)的(de)多(duo)方(fang)面應(ying)用提供啟示(shi)，因此(ci)在(zai)(zai)已(yi)肯定藥(yao)物(wu)在(zai)(zai)晚期(qi)(qi)腫(zhong)瘤患者中的(de)療(liao)(liao)(liao)效后(hou)，可在(zai)(zai)適宜的(de)階段開展(zhan)臨床(chuang)試驗(yan)，探索(suo)新(xin)藥(yao)與其(qi)他治療(liao)(liao)(liao)方(fang)法結(jie)合的(de)方(fang)式，為(wei)擴大臨床(chuang)應(ying)用范圍(wei)提供依據。
2.不同給藥方案的(de)探索(suo)
通常抗腫瘤藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)物的(de)(de)療效和(he)安(an)全(quan)性(xing)與給(gei)(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)方(fang)案(an)密切相(xiang)關(guan)，不(bu)(bu)同(tong)(tong)的(de)(de)給(gei)(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)方(fang)案(an)(如給(gei)(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)間隔和(he)給(gei)(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)劑量等)可(ke)(ke)能(neng)(neng)(neng)產生不(bu)(bu)同(tong)(tong)的(de)(de)劑量限制性(xing)毒(du)(du)(du)性(xing)(Dose Limited Toxicity, DLT)和(he)最大耐(nai)受(shou)劑量(Maximal Tolerated Dose ，MTD)。對(dui)于細(xi)胞(bao)毒(du)(du)(du)類藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)物而(er)言，在毒(du)(du)(du)性(xing)可(ke)(ke)以(yi)耐(nai)受(shou)的(de)(de)前提下應盡量提高給(gei)(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)的(de)(de)劑量達到(dao)最佳療效，因此(ci)臨床研(yan)究早期宜盡可(ke)(ke)能(neng)(neng)(neng)對(dui)不(bu)(bu)同(tong)(tong)的(de)(de)給(gei)(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)方(fang)案(an)進行探索(suo)，找出能(neng)(neng)(neng)夠獲得最大療效且耐(nai)受(shou)性(xing)可(ke)(ke)以(yi)接(jie)受(shou)的(de)(de)給(gei)(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)方(fang)案(an)。對(dui)新型的(de)(de)分子靶向治(zhi)療藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)物而(er)言，其給(gei)(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)方(fang)案(an)的(de)(de)探索(suo)可(ke)(ke)能(neng)(neng)(neng)不(bu)(bu)同(tong)(tong)于傳統的(de)(de)細(xi)胞(bao)毒(du)(du)(du)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)物的(de)(de)方(fang)法(fa)。
由于腫瘤(liu)單藥(yao)(yao)(yao)(yao)治(zhi)療(liao)(liao)(liao)容易產生(sheng)耐(nai)藥(yao)(yao)(yao)(yao)性(xing)，因(yin)此抗腫瘤(liu)藥(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)多采用(yong)(yong)聯(lian)(lian)(lian)(lian)合(he)(he)(he)(he)(he)(he)(he)治(zhi)療(liao)(liao)(liao)，通過毒性(xing)不完全重(zhong)疊的(de)(de)(de)化合(he)(he)(he)(he)(he)(he)(he)物(wu)(wu)(wu)聯(lian)(lian)(lian)(lian)合(he)(he)(he)(he)(he)(he)(he)或者產生(sheng)耐(nai)藥(yao)(yao)(yao)(yao)性(xing)的(de)(de)(de)機制不完全重(zhong)疊的(de)(de)(de)化合(he)(he)(he)(he)(he)(he)(he)物(wu)(wu)(wu)聯(lian)(lian)(lian)(lian)合(he)(he)(he)(he)(he)(he)(he)應(ying)用(yong)(yong)，可(ke)(ke)(ke)以(yi)達到在可(ke)(ke)(ke)接受的(de)(de)(de)毒性(xing)水(shui)平(ping)增(zeng)(zeng)加抗腫瘤(liu)活性(xing)的(de)(de)(de)目的(de)(de)(de)。新的(de)(de)(de)作用(yong)(yong)機制和(he)作用(yong)(yong)靶(ba)(ba)點藥(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)開發也提供(gong)了聯(lian)(lian)(lian)(lian)合(he)(he)(he)(he)(he)(he)(he)用(yong)(yong)藥(yao)(yao)(yao)(yao)的(de)(de)(de)理論基(ji)礎，比如(ru)細胞毒和(he)非細胞毒藥(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)聯(lian)(lian)(lian)(lian)合(he)(he)(he)(he)(he)(he)(he)治(zhi)療(liao)(liao)(liao)。有些靶(ba)(ba)向治(zhi)療(liao)(liao)(liao)藥(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)單藥(yao)(yao)(yao)(yao)療(liao)(liao)(liao)效(xiao)很低(di)，但聯(lian)(lian)(lian)(lian)合(he)(he)(he)(he)(he)(he)(he)治(zhi)療(liao)(liao)(liao)可(ke)(ke)(ke)明顯(xian)增(zeng)(zeng)強療(liao)(liao)(liao)效(xiao)，因(yin)此在早(zao)期臨床(chuang)研究(jiu)，甚至(zhi)臨床(chuang)前研究(jiu)中(zhong)考(kao)慮聯(lian)(lian)(lian)(lian)合(he)(he)(he)(he)(he)(he)(he)用(yong)(yong)藥(yao)(yao)(yao)(yao)方案的(de)(de)(de)探索也是(shi)必要(yao)的(de)(de)(de)，尤其是(shi)在藥(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)早(zao)期研究(jiu)中(zhong)未(wei)能顯(xian)示出(chu)充足的(de)(de)(de)單藥(yao)(yao)(yao)(yao)活性(xing)時，應(ying)考(kao)慮是(shi)否可(ke)(ke)(ke)以(yi)進行此方面(mian)的(de)(de)(de)研究(jiu)。
3.不同瘤(liu)種的探索
通(tong)常一種(zhong)(zhong)(zhong)抗(kang)腫瘤(liu)藥(yao)(yao)物(wu)可能(neng)(neng)(neng)不只是對(dui)一個(ge)瘤(liu)種(zhong)(zhong)(zhong)有(you)效(xiao)(xiao)(xiao)，也(ye)不可能(neng)(neng)(neng)對(dui)所(suo)有(you)瘤(liu)種(zhong)(zhong)(zhong)都(dou)具有(you)同(tong)樣療(liao)效(xiao)(xiao)(xiao)。因此，在(zai)臨床(chuang)(chuang)前藥(yao)(yao)效(xiao)(xiao)(xiao)研(yan)究(jiu)中，應(ying)(ying)參(can)考同(tong)類(lei)化合物(wu)或作用機制相(xiang)似藥(yao)(yao)物(wu)的(de)(de)適應(ying)(ying)癥，盡可能(neng)(neng)(neng)多地進(jin)行(xing)(xing)(xing)藥(yao)(yao)物(wu)的(de)(de)抗(kang)瘤(liu)譜(pu)的(de)(de)篩(shai)選(xuan)。在(zai)早期(qi)探索性臨床(chuang)(chuang)試驗中，也(ye)應(ying)(ying)參(can)考臨床(chuang)(chuang)前研(yan)究(jiu)結果選(xuan)擇多個(ge)瘤(liu)種(zhong)(zhong)(zhong)進(jin)行(xing)(xing)(xing)臨床(chuang)(chuang)研(yan)究(jiu)，以(yi)獲得(de)該藥(yao)(yao)物(wu)對(dui)不同(tong)瘤(liu)種(zhong)(zhong)(zhong)敏感性的(de)(de)初(chu)步結果。Ⅲ期(qi)研(yan)究(jiu)再(zai)針對(dui)某(mou)個(ge)或幾個(ge)相(xiang)對(dui)敏感、最具開發價值的(de)(de)瘤(liu)種(zhong)(zhong)(zhong)進(jin)行(xing)(xing)(xing)大樣本確證性試驗，獲得(de)肯(ken)定療(liao)效(xiao)(xiao)(xiao)后(hou)，再(zai)選(xuan)擇其他潛在(zai)的(de)(de)有(you)效(xiao)(xiao)(xiao)瘤(liu)種(zhong)(zhong)(zhong)進(jin)行(xing)(xing)(xing)研(yan)究(jiu)。
基(ji)于(yu)抗腫(zhong)(zhong)瘤藥(yao)(yao)物(wu)治(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)特點，在其應用(yong)過程(cheng)中可能會不(bu)斷對(dui)其適用(yong)人群(qun)(qun)和給(gei)藥(yao)(yao)方案(an)進(jin)行(xing)(xing)優(you)化，對(dui)一種新(xin)(xin)抗腫(zhong)(zhong)瘤藥(yao)(yao)物(wu)適用(yong)人群(qun)(qun)和給(gei)藥(yao)(yao)方案(an)的探索和優(you)化可能是無窮盡的，申請人不(bu)可能也不(bu)必要在獲(huo)得所有數據后再(zai)進(jin)行(xing)(xing)注冊申請。可行(xing)(xing)的辦法是在充分(fen)考慮藥(yao)(yao)物(wu)的目標(biao)人群(qun)(qun)，目標(biao)適應癥的發(fa)病(bing)情況(kuang)和治(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)現狀(zhuang)，新(xin)(xin)治(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)手(shou)段在該病(bing)治(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)中的地位，同類藥(yao)(yao)物(wu)的開發(fa)情況(kuang)等因素后，擬訂(ding)周密(mi)合(he)理的臨床開發(fa)計劃來安(an)排(pai)臨床試驗(yan)的進(jin)度(du)，選擇可行(xing)(xing)的最有潛(qian)在開發(fa)價值的適應癥和給(gei)藥(yao)(yao)方案(an)進(jin)行(xing)(xing)大(da)樣本(ben)的確證研(yan)究先獲(huo)得上(shang)市許(xu)可，再(zai)考慮上(shang)市后進(jin)行(xing)(xing)擴大(da)適用(yong)人群(qun)(qun)，優(you)化給(gei)藥(yao)(yao)方案(an)的研(yan)究。
關于(yu)已上市藥品增加(jia)(jia)新適(shi)應癥的(de)(de)具(ju)體臨床研究要(yao)求可參(can)見《已上市抗腫瘤藥物增加(jia)(jia)新適(shi)應癥的(de)(de)技術指導原則》.
三(san)、臨(lin)床研究一般過程
(一(yi))Ⅰ期臨床試驗
新開發的藥(yao)(yao)物自首(shou)次進入(ru)人(ren)(ren)體試(shi)驗(yan)，即開始(shi)了Ⅰ期(qi)臨(lin)(lin)床(chuang)試(shi)驗(yan)。Ⅰ期(qi)臨(lin)(lin)床(chuang)試(shi)驗(yan)主(zhu)要是為了對(dui)新藥(yao)(yao)的人(ren)(ren)體藥(yao)(yao)代動力學(xue)和耐受性進行初步研究，以此來確定(ding)劑量(liang)限制(zhi)性毒性(DLT)，最大耐受劑量(liang)(MTD)，并推薦下一步研究的給(gei)藥(yao)(yao)方案。
進入Ⅰ期臨(lin)床(chuang)試驗前，新(xin)藥(yao)應(ying)完成藥(yao)效學(xue)、急性(xing)(xing)毒性(xing)(xing)、重復給藥(yao)毒性(xing)(xing)以(yi)及其他(ta)必(bi)要的(de)毒理學(xue)研究，初步預測進入人體(ti)試驗具(ju)有相(xiang)對的(de)安全性(xing)(xing)。
1.研究(jiu)目的
主要目的(de)是(shi)探索不同(tong)給藥(yao)方(fang)(fang)案下的(de)MTD、DLT、合理的(de)給藥(yao)方(fang)(fang)案，確定(ding)Ⅱ期臨床試驗推(tui)薦(jian)的(de)給藥(yao)方(fang)(fang)案。 同(tong)時了解新藥(yao)人體藥(yao)代動力學(xue)特征(zheng)，獲取初步(bu)藥(yao)代動力學(xue)參數，并觀(guan)察初步(bu)療效，進行(xing)可(ke)能的(de)藥(yao)代動力學(xue)/藥(yao)效動力學(xue)(PK/PD)分(fen)析。
2.受(shou)試人(ren)群的選(xuan)擇
I期臨床(chuang)試驗的受試人群(qun)原(yuan)則上應(ying)至(zhi)少符合以下基本標準(zhun)：
1) 經病理組織(zhi)學和/或細胞學確診的惡性腫瘤患者。
2) 經(jing)常規治療(liao)無效的或缺(que)乏有效治療(liao)的惡性(xing)腫瘤患(huan)者，且納入(ru)新藥試驗后可(ke)能受(shou)益者。若需(xu)要對(dui)特定目標人群進行觀察，則可(ke)有選擇性(xing)地入(ru)組具有相應目標腫瘤的人群進行研究。
3) 無嚴重的造血功(gong)能異常(不適用于血液病患者(zhe))，心、肺、肝、腎功(gong)能基(ji)本(ben)正常。
4) 體力(li)狀況評分(Performance Status，PS)ECOG 0至(zhi)1級或卡氏(shi)評分>70分(見(jian)附件)。
5) 應排除以(yi)往(wang)抗腫(zhong)瘤治(zhi)療的(de)持續(xu)效應。入(ru)組治(zhi)療時間(jian)應與以(yi)往(wang)治(zhi)療有足夠的(de)時間(jian)間(jian)隔，通常至少在4周以(yi)上，避免以(yi)往(wang)治(zhi)療的(de)干擾。
6) 至(zhi)少有3個月的預期壽命，可以對安全有效性資料(liao)進行隨(sui)訪。
7) 年齡一般18-65歲，不宜在兒童患者中進行首次人體(ti)研究(jiu)(兒童高(gao)發的腫瘤疾病除(chu)外)。
8) 生育年齡(ling)的受試(shi)者(zhe)應采(cai)取(qu)有效避孕措施(shi)。
9) 簽署(shu)知(zhi)情同意(yi)書(shu)。
因(yin)為抗腫瘤(liu)藥(yao)物(wu)(wu)往往伴隨著較(jiao)大(da)毒(du)性反應(ying)，為避免健(jian)康受(shou)試者(zhe)(zhe)遭受(shou)不必要的損害，同時為了真實反映藥(yao)物(wu)(wu)在患者(zhe)(zhe)中的安(an)全有效(xiao)性，一般應(ying)當(dang)選擇腫瘤(liu)患者(zhe)(zhe)進(jin)行首次人體研(yan)究(jiu)。但對于一些非(fei)細胞毒(du)類藥(yao)物(wu)(wu)如(ru)(ru)激(ji)素類、酪氨(an)酸激(ji)酶抑制劑(ji)等，如(ru)(ru)其毒(du)性較(jiao)輕，在充(chong)分考慮(lv)受(shou)試者(zhe)(zhe)安(an)全的前提下(xia)，可考慮(lv)選擇健(jian)康志愿(yuan)者(zhe)(zhe)進(jin)行部分研(yan)究(jiu)，如(ru)(ru)單次劑(ji)量爬坡(po)試驗、藥(yao)代(dai)動力學研(yan)究(jiu)，選擇健(jian)康志愿(yuan)者(zhe)(zhe)可以獲得(de)相(xiang)對準確的藥(yao)物(wu)(wu)體內(nei)代(dai)謝特(te)征。
出于倫(lun)理(li)上的考(kao)慮(lv)，I期臨床試(shi)驗不應該入(ru)選能夠在常(chang)規藥物治(zhi)(zhi)療中獲益和(he)癥狀(zhuang)改善的腫(zhong)瘤患者，而應選擇(ze)標準治(zhi)(zhi)療失敗或(huo)沒有標準治(zhi)(zhi)療的晚期腫(zhong)瘤患者。由于該類腫(zhong)瘤患者身體狀(zhuang)況(kuang)通常(chang)較差，且(qie)在進(jin)入(ru)試(shi)驗前往往接受了多種其他治(zhi)(zhi)療，可能影響對藥物相關反應的觀(guan)察，因(yin)此(ci)制定(ding)患者入(ru)組標準應非常(chang)謹慎。
在(zai)I期臨(lin)床試(shi)驗中通常(chang)選(xuan)擇(ze)不同瘤(liu)種進行試(shi)驗，瘤(liu)種類型可參考(kao)臨(lin)床前藥效研究結果(guo)。由于動物試(shi)驗結果(guo)不能完全(quan)預測人體試(shi)驗結果(guo)，也可選(xuan)擇(ze)未知敏感(gan)性的瘤(liu)種進行試(shi)驗。
對(dui)于分(fen)子靶(ba)向藥物，根據靶(ba)標(biao)篩選受試(shi)者對(dui)療(liao)效的評價以(yi)及個(ge)體化治療(liao)也是(shi)有(you)幫助的。
3.給藥方案
給(gei)藥(yao)方(fang)案是決定藥(yao)物療效和安全性的(de)關鍵性因素之一，I期(qi)臨(lin)床試驗中(zhong)應探索適宜的(de)給(gei)藥(yao)方(fang)案，探索不同給(gei)藥(yao)方(fang)案下的(de)人體(ti)耐(nai)受(shou)性。
起始劑量
多(duo)數抗腫(zhong)瘤(liu)藥(yao)物的治療指數很小，較高(gao)的起始(shi)劑量可能導致患(huan)者出現嚴重毒性(xing)，甚至患(huan)者死(si)亡(wang)，從而(er)使得原(yuan)本具有潛(qian)力(li)的有效(xiao)藥(yao)物不(bu)能得以繼續研(yan)發(fa)。另一方面，如選擇(ze)過低的起始(shi)劑量，有可能使得試驗周期延長(chang)，不(bu)利于開發(fa)進程，而(er)且從倫理學角度考慮，不(bu)應(ying)(ying)使過多(duo)患(huan)者暴露在(zai)無效(xiao)劑量下(xia)。因此，起始(shi)劑量的選擇(ze)應(ying)(ying)當(dang)綜合(he)非臨床藥(yao)效(xiao)、毒理和藥(yao)代動力(li)學/毒代動力(li)學的研(yan)究結果綜合(he)考慮。
對于細胞毒類(lei)(lei)藥(yao)物(wu)(wu)，Ⅰ期臨床試(shi)(shi)驗(yan)的(de)單(dan)次給藥(yao)起始(shi)劑(ji)(ji)量(liang)計(ji)算(suan)原則上相(xiang)當于非臨床試(shi)(shi)驗(yan)中嚙(nie)齒類(lei)(lei)動(dong)物(wu)(wu)MTD劑(ji)(ji)量(liang)的(de)1/10，或非嚙(nie)齒類(lei)(lei)動(dong)物(wu)(wu)MTD劑(ji)(ji)量(liang)的(de)1/6，單(dan)位用mg/m2表(biao)示，同時還需(xu)考察MTD劑(ji)(ji)量(liang)在(zai)(zai)不同種(zhong)屬動(dong)物(wu)(wu)的(de)毒性(xing)(xing)(xing)反應及可逆性(xing)(xing)(xing)，一(yi)般應選擇最具相(xiang)關性(xing)(xing)(xing)的(de)動(dong)物(wu)(wu)的(de)MTD估算(suan)所得劑(ji)(ji)量(liang)，在(zai)(zai)未(wei)知動(dong)物(wu)(wu)相(xiang)關性(xing)(xing)(xing)的(de)情(qing)況，宜選擇最敏感動(dong)物(wu)(wu)MTD進行計(ji)算(suan)。具體(ti)可參考《細胞毒類(lei)(lei)抗腫瘤藥(yao)物(wu)(wu)非臨床研究技術指(zhi)導(dao)原則》。
對(dui)于一些(xie)非細胞毒類抗腫瘤藥，由于其毒性相對(dui)較小，I期臨(lin)(lin)床(chuang)試(shi)驗(yan)的單次給藥起始(shi)(shi)劑(ji)(ji)(ji)量計算(suan)可(ke)采用非臨(lin)(lin)床(chuang)試(shi)驗(yan)中(zhong)非嚙(nie)齒類動物NOAEL(No Observed Adverse Effect Level，未(wei)觀(guan)察到不良反應的劑(ji)(ji)(ji)量)的1/5，或者更高。選(xuan)擇健(jian)康(kang)受試(shi)者時應參(can)考《健(jian)康(kang)成年志愿者首(shou)次臨(lin)(lin)床(chuang)試(shi)驗(yan)藥物最大安全起始(shi)(shi)劑(ji)(ji)(ji)量的估(gu)算(suan)指(zhi)導原(yuan)則(ze)》計算(suan)起始(shi)(shi)劑(ji)(ji)(ji)量。
多次給藥(yao)(yao)起始劑(ji)量主(zhu)要(yao)依(yi)據單(dan)次給藥(yao)(yao)試驗(yan)結果確定(ding)，同時應綜合考慮(lv)臨床前重復給藥(yao)(yao)毒理研究結果。
若為國外已進行(xing)臨(lin)(lin)(lin)床試驗的(de)新化合物(wu)，已有可靠的(de)可借(jie)鑒臨(lin)(lin)(lin)床試驗資(zi)料，參照(zhao)國外臨(lin)(lin)(lin)床研究數據(ju)設(she)計國內臨(lin)(lin)(lin)床試驗的(de)起(qi)始劑量也是(shi)可以(yi)接受的(de)。此時應當(dang)考慮不同人種間的(de)差異可能帶(dai)來的(de)影響(xiang)。
若參考(kao)國外臨床研究(jiu)數(shu)據設計國內臨床試驗的(de)起始劑量，可借鑒已有的(de)臨床研究(jiu)結果并考(kao)慮不同(tong)人種間的(de)差異(yi)可能帶來的(de)影響(xiang)。
在進行聯合(he)(he)(he)用藥(yao)探索(suo)性研究時(shi)，聯合(he)(he)(he)方案(an)中的(de)(de)(de)藥(yao)物(wu)(wu)(wu)起始劑量(liang)(liang)(liang)確定需要(yao)考(kao)慮(lv)兩(liang)者之間(jian)的(de)(de)(de)相互作用可(ke)(ke)(ke)能導(dao)致毒(du)(du)性加(jia)倍甚(shen)至增加(jia)更(geng)多。如果(guo)一(yi)種(zhong)新的(de)(de)(de)聯合(he)(he)(he)療法(fa)的(de)(de)(de)抗腫瘤活性的(de)(de)(de)程度(du)依賴(lai)于理論推測(ce)時(shi)，根據(ju)單(dan)個成分的(de)(de)(de)毒(du)(du)性，通常(chang)有可(ke)(ke)(ke)能預(yu)測(ce)出聯合(he)(he)(he)療法(fa)的(de)(de)(de)毒(du)(du)性。如果(guo)能夠排(pai)除(chu)相關(guan)的(de)(de)(de)藥(yao)代動力學相互作用，并(bing)且(qie)劑量(liang)(liang)(liang)-反應/毒(du)(du)性特(te)性未知(zhi)時(shi)，可(ke)(ke)(ke)以按照(zhao)(zhao)每種(zhong)化合(he)(he)(he)物(wu)(wu)(wu)單(dan)藥(yao)治(zhi)療推薦劑量(liang)(liang)(liang)的(de)(de)(de)1/2開(kai)始劑量(liang)(liang)(liang)探索(suo)研究。也可(ke)(ke)(ke)以按照(zhao)(zhao)其中的(de)(de)(de)一(yi)種(zhong)化合(he)(he)(he)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)推薦劑量(liang)(liang)(liang)的(de)(de)(de)全量(liang)(liang)(liang)而將(jiang)其他(ta)化合(he)(he)(he)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)劑量(liang)(liang)(liang)減量(liang)(liang)(liang)(50%或者更(geng)低(di))來(lai)開(kai)始研究。另外，給藥(yao)的(de)(de)(de)順序也可(ke)(ke)(ke)能非常(chang)重要(yao)，聯用的(de)(de)(de)藥(yao)物(wu)(wu)(wu)間(jian)給藥(yao)順序、給藥(yao)間(jian)隔等都可(ke)(ke)(ke)能會(hui)影(ying)響(xiang)藥(yao)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)療效(xiao)和安全性，這(zhe)些也必須在設計(ji)時(shi)給予充分考(kao)慮(lv)。
目(mu)前(qian)尚(shang)無(wu)可行的(de)(de)方法來篩選聯(lian)合用(yong)藥中每種成分之間(jian)的(de)(de)劑量比例(li)以(yi)優化(hua)效益-風險比。因(yin)此，在(zai)(zai)劑量設(she)計方面優先考(kao)慮在(zai)(zai)單(dan)藥治療時(shi)活性最高的(de)(de)化(hua)合物(wu)，也(ye)是可以(yi)接(jie)受的(de)(de)。
劑量遞增
劑量(liang)遞(di)增(zeng)方(fang)(fang)案的確定(ding)要考慮藥(yao)物臨床前研究的暴(bao)露量(liang)-效應/毒(du)性(xing)(xing)(xing)曲(qu)線(xian)關系和(he)個體差異確定(ding)。通常(chang)采用(yong)改(gai)良的Fibonacci 方(fang)(fang)法設(she)計劑量(liang)爬坡方(fang)(fang)案，即(ji)在(zai)初始劑量(liang)后，依(yi)次按100%、67%、50%、33%、33%...遞(di)增(zeng)。為盡量(liang)減少患者暴(bao)露于過低的無(wu)效劑量(liang)或高的毒(du)性(xing)(xing)(xing)劑量(liang),建(jian)議根據藥(yao)物特點調整(zheng)劑量(liang)遞(di)增(zeng)的幅度。可以采用(yong)其他(ta)劑量(liang)遞(di)增(zeng)方(fang)(fang)案設(she)計方(fang)(fang)法,但研究方(fang)(fang)案中應闡明選擇劑量(liang)遞(di)增(zeng)方(fang)(fang)案的方(fang)(fang)法學(xue)和(he)合理(li)性(xing)(xing)(xing)，還應詳(xiang)細說明最大(da)耐受(shou)劑量(liang)和(he)劑量(liang)限制性(xing)(xing)(xing)毒(du)性(xing)(xing)(xing)的具體定(ding)義(yi)。
為避(bi)免更多受(shou)試(shi)(shi)者(zhe)(zhe)使(shi)用(yong)無效藥物，在每一劑(ji)(ji)量(liang)水平(ping)應選用(yong)盡量(liang)少(shao)的(de)可達(da)到評價要求(qiu)的(de)患者(zhe)(zhe)，一般至少(shao)有3名或3名以上可評價的(de)受(shou)試(shi)(shi)者(zhe)(zhe)。若出現(xian)明(ming)顯毒性，應考慮(lv)增(zeng)加(jia)受(shou)試(shi)(shi)者(zhe)(zhe)例數。如某一劑(ji)(ji)量(liang)組有1例出現(xian)DLT，則該劑(ji)(ji)量(liang)水平(ping)應繼續增(zeng)加(jia)3例受(shou)試(shi)(shi)者(zhe)(zhe)，如不再出現(xian)，可進(jin)(jin)入下一劑(ji)(ji)量(liang)組，如仍(reng)出現(xian)，則停止劑(ji)(ji)量(liang)爬坡。只有當特定劑(ji)(ji)量(liang)水平(ping)獲得足夠評價資料后方可進(jin)(jin)入下一個劑(ji)(ji)量(liang)水平(ping)。
每(mei)個劑量組(zu)不應(ying)(ying)同時(shi)入組(zu)2名(ming)或2名(ming)以上受(shou)試(shi)者(zhe)，每(mei)例受(shou)試(shi)者(zhe)應(ying)(ying)在確定前一例受(shou)試(shi)者(zhe)未出現(xian)嚴重(zhong)不良反應(ying)(ying)，并(bing)且進行了足夠長的觀(guan)察時(shi)間之后方可入組(zu)。
原則(ze)上，不能在同一患(huan)者(zhe)進行劑(ji)(ji)量遞(di)增試驗(yan)。若觀(guan)察(cha)到很小的(de)(de)毒(du)性(xing)(xing)反(fan)應，或偶爾的(de)(de)不明顯毒(du)性(xing)(xing),可在同一患(huan)者(zhe)遞(di)增一個劑(ji)(ji)量，以減少患(huan)者(zhe)接(jie)受無活(huo)性(xing)(xing)藥(yao)物劑(ji)(ji)量的(de)(de)機會，但(dan)應有臨床前毒(du)理學試驗(yan)結果提(ti)示試驗(yan)藥(yao)物無蓄積性(xing)(xing)。
試(shi)驗藥物的(de)毒(du)性(xing)反應(ying)可(ke)能延(yan)遲發生(sheng)，所以(yi)需要觀察(cha)足夠(gou)長的(de)時間，通常劑量遞增試(shi)驗的(de)觀察(cha)時間應(ying)當到(dao)用藥后3-5周(zhou)。如果受試(shi)者毒(du)性(xing)是可(ke)以(yi)接受的(de)，受試(shi)者可(ke)以(yi)在(zai)毒(du)性(xing)恢復之后再次用藥，并且在(zai)同一劑量水(shui)平最好至少接受2個周(zhou)期，以(yi)利于療效(xiao)的(de)觀察(cha)和評價(jia)。
對于細(xi)(xi)胞(bao)毒(du)(du)藥物(wu)(wu)，劑量(liang)逐(zhu)漸遞增(zeng)(zeng)到(dao)MTD就(jiu)可(ke)停止爬(pa)坡。有(you)些非(fei)細(xi)(xi)胞(bao)毒(du)(du)類藥物(wu)(wu)的(de)毒(du)(du)性(xing)(xing)很小，可(ke)能在較高(gao)劑量(liang)下也不能觀察(cha)到(dao)明(ming)顯(xian)的(de)MTD。但即使(shi)藥物(wu)(wu)作(zuo)用(yong)的(de)活性(xing)(xing)靶點(dian)已經飽和或在沒有(you)顯(xian)著毒(du)(du)性(xing)(xing)的(de)時候(hou)就(jiu)觀察(cha)到(dao)了明(ming)顯(xian)療效(xiao)，也仍然建議研(yan)究(jiu)更高(gao)的(de)劑量(liang)，以(yi)便更好的(de)明(ming)確化合物(wu)(wu)的(de)安全(quan)性(xing)(xing)特點(dian)。如果劑量(liang)遞增(zeng)(zeng)到(dao)可(ke)觀察(cha)到(dao)療效(xiao)的(de)劑量(liang)后，繼續增(zeng)(zeng)加劑量(liang)并(bing)沒有(you)看到(dao)療效(xiao)的(de)增(zeng)(zeng)加，而毒(du)(du)性(xing)(xing)明(ming)顯(xian)增(zeng)(zeng)加，則(ze)應(ying)選(xuan)擇較低的(de)劑量(liang)進行下一(yi)步的(de)研(yan)究(jiu)。
給藥間隔(ge)
多次(ci)給藥耐(nai)受性(xing)試驗的(de)(de)給藥間隔可參(can)考臨(lin)床(chuang)前(qian)試驗的(de)(de)推薦劑(ji)量間隔或腫瘤/正常(chang)組織(zhi)的(de)(de)藥物(wu)毒性(xing)比率(lv)，并(bing)結合人體(ti)單(dan)次(ci)給藥的(de)(de)耐(nai)受性(xing)、藥代(dai)動力學研究結果進(jin)行設計或調整。
參(can)(can)考(kao)同類(lei)別藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)獲(huo)得(de)的(de)(de)經驗有助于(yu)選擇給(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)間隔(ge)。在沒有可參(can)(can)考(kao)臨床資料時(shi)，細胞毒(du)(du)類(lei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)可按照該類(lei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)臨床常規用(yong)法探索(suo)多(duo)種不同的(de)(de)給(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)方(fang)(fang)案，一(yi)般包括單劑(ji)量、每周(zhou)(zhou)一(yi)次、每日給(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)等給(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)方(fang)(fang)法，通過觀察單次給(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)的(de)(de)毒(du)(du)性恢復時(shi)間來確定重復給(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)的(de)(de)間隔(ge)時(shi)間，每2-4周(zhou)(zhou)為(wei)一(yi)重復周(zhou)(zhou)期是較為(wei)常用(yong)的(de)(de)給(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)間隔(ge)。一(yi)些非細胞毒(du)(du)類(lei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)(如酪氨酸激酶抑制劑(ji))還應考(kao)慮其(qi)達(da)到靶部位抑制的(de)(de)穩態濃度，多(duo)采用(yong)連續給(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)的(de)(de)方(fang)(fang)式。
4.毒(du)性反應觀察(cha)和(he)評(ping)價
不良反應性(xing)(xing)質和嚴重程度的(de)(de)評價標準遵照當時國(guo)際上通用的(de)(de)藥物(wu)毒(du)性(xing)(xing)反應標準[美(mei)國(guo)國(guo)立癌(ai)癥(zheng)研(yan)究所(National Cancer Institute,NCI)的(de)(de)常(chang)見毒(du)性(xing)(xing)反應標準 (Common Toxicity Criteria ，CTC)]進(jin)行(xing)。尤其注意根據(ju)臨(lin)床前研(yan)究結果以(yi)及在同類(lei)藥物(wu)中觀察到(dao)的(de)(de)不良反應來增加特(te)別項目檢查。也(ye)要(yao)特(te)別注意臨(lin)床前研(yan)究中未出現(xian)的(de)(de)毒(du)性(xing)(xing)。給藥部位的(de)(de)局部毒(du)性(xing)(xing)要(yao)做特(te)別記錄，根據(ju)CTC標準對(dui)不良事件反應進(jin)行(xing)分級，判斷不良事件與試驗藥物(wu)的(de)(de)相關(guan)性(xing)(xing)，毒(du)性(xing)(xing)的(de)(de)可(ke)逆(ni)程度，與劑量、療程的(de)(de)關(guan)系。
不(bu)良事(shi)件的評(ping)價不(bu)僅包括(kuo)試驗用藥，還應包括(kuo)毒(du)性(xing)影響因素的評(ping)價，如器官功能失調、聯合用藥等。這些(xie)影響因素還要在Ⅱ/Ⅲ期臨床(chuang)試驗中(zhong)進一步說明。
如果試驗過程中發生(sheng)死亡(wang)病例，應(ying)提(ti)供詳(xiang)細(xi)的個案(an)報告(gao)。要特別明確死亡(wang)原因及其(qi)與研(yan)究用(yong)藥的關系(xi)，如有可能需進(jin)行尸檢并(bing)提(ti)供報告(gao)。
5.藥代動力學研究(jiu)
藥(yao)(yao)(yao)代(dai)動力(li)(li)學(xue)研究主要描(miao)述藥(yao)(yao)(yao)物的人體單次和(he)多次給(gei)藥(yao)(yao)(yao)的藥(yao)(yao)(yao)代(dai)動力(li)(li)學(xue)特(te)征，確定(ding)主要藥(yao)(yao)(yao)代(dai)參(can)數，試驗設(she)計(ji)包括吸收、分布、代(dai)謝和(he)排泄的全過程研究。應重點評(ping)價藥(yao)(yao)(yao)代(dai)動力(li)(li)學(xue)與其給(gei)藥(yao)(yao)(yao)劑量(liang)、安(an)全性(xing)和(he)臨(lin)床療效(xiao)之間的關系(暴露(lu)-效(xiao)應關系)，鼓勵建立群體PK/PD分析(xi)模型，這(zhe)將(jiang)有助于解釋毒性(xing)反應，設(she)計(ji)最佳給(gei)藥(yao)(yao)(yao)劑量(liang)和(he)給(gei)藥(yao)(yao)(yao)方案。
影像學技術(shu)有助于研究(jiu)藥(yao)(yao)物(wu)在腫瘤組織靶部位(wei)的分布，必(bi)要時(shi)也(ye)可考慮采用現代(dai)影像學技術(shu)進行人體藥(yao)(yao)物(wu)分布研究(jiu)。
因為(wei)藥物(wu)可能用于不(bu)(bu)(bu)同(tong)疾病狀態或不(bu)(bu)(bu)同(tong)年齡的(de)人群，因此可能需進行其他的(de)特殊藥代動(dong)(dong)力(li)學(xue)研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)，如(ru)肝腎功能不(bu)(bu)(bu)全患者(zhe)、老(lao)年或兒童(tong)患者(zhe)的(de)藥代動(dong)(dong)力(li)學(xue)研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)。同(tong)時要(yao)考慮進行影(ying)響藥物(wu)吸收、代謝、分布和排(pai)泄的(de)因素研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)，如(ru)食物(wu)、合并用藥、不(bu)(bu)(bu)同(tong)人種、性別的(de)藥代動(dong)(dong)力(li)學(xue)研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)。以上研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)可根據臨(lin)床研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)的(de)需要(yao)選擇在臨(lin)床研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)不(bu)(bu)(bu)同(tong)階(jie)段進行。
藥代(dai)動力學(xue)研(yan)究可單(dan)獨進(jin)行(xing)，也可與(yu)耐受性試(shi)驗(yan)合并進(jin)行(xing)。但進(jin)行(xing)人體藥代(dai)動力學(xue)研(yan)究需(xu)征(zheng)得受試(shi)者知情同意(yi)。
6.療效觀察和評(ping)價
由于抗腫(zhong)瘤(liu)(liu)藥(yao)(yao)物(wu)一般選(xuan)擇患者進(jin)行I期臨床試(shi)驗，因此可初(chu)步觀察(cha)受(shou)(shou)試(shi)者用(yong)(yong)藥(yao)(yao)的(de)腫(zhong)瘤(liu)(liu)反應(ying)情(qing)況，為(wei)后期有(you)效性研究提供(gong)參考。療效的(de)評(ping)價應(ying)遵照當(dang)時國(guo)際上通用(yong)(yong)的(de)實體(ti)瘤(liu)(liu)療效評(ping)價標(biao)準(RECIST標(biao)準)。在征得受(shou)(shou)試(shi)者同意的(de)情(qing)況下，提倡獲(huo)取(qu)其體(ti)液、血液/血清、組織進(jin)行相關的(de)腫(zhong)瘤(liu)(liu)標(biao)記物(wu)檢測(ce)和合(he)理預(yu)測(ce)其可能的(de)療效，如(ru)分子靶向抗腫(zhong)瘤(liu)(liu)藥(yao)(yao)物(wu)可通過測(ce)定(ding)(ding)特定(ding)(ding)標(biao)記物(wu)來初(chu)步預(yu)測(ce)其藥(yao)(yao)理活性。若研究者判(pan)斷(duan)受(shou)(shou)試(shi)者能夠耐受(shou)(shou)且(qie)有(you)可能繼續獲(huo)益的(de)情(qing)況下也可以考慮(lv)持續用(yong)(yong)藥(yao)(yao)多個療程，有(you)助于評(ping)價初(chu)步療效。
由于(yu)I期試(shi)驗納入受試(shi)者(zhe)數量少，尚不足(zu)以確(que)定其可能(neng)的療(liao)效如緩解率，因此I期臨床(chuang)試(shi)驗的療(liao)效評價要特別謹慎。
7.試驗(yan)結束或中止
對于細胞毒(du)藥物，若探索出DLT、MTD劑(ji)量和(he)毒(du)性靶器官，可考(kao)慮結(jie)束臨床試驗。
若(ruo)遇到以(yi)下(xia)情況(kuang)時，應(ying)考(kao)慮患者(zhe)提前中止試驗(yan)：1)有證據(ju)表明疾病進(jin)展;2)出現不(bu)可接(jie)受的不(bu)良反應(ying);3)患者(zhe)要(yao)求退出;4)研究者(zhe)判斷不(bu)適宜繼續進(jin)行臨床試驗(yan)。
若(ruo)遇到以下情況時，應(ying)考慮提前中止試驗(yan)或考慮試驗(yan)方案的(de)(de)調整：1)多個受試者出(chu)現提前中止事件;2)不良反應(ying)發生(sheng)率和嚴重性顯示弊(bi)大于利;3)受試者招募不理想;4)數據(ju)記(ji)錄質(zhi)量太差，不準確和不完(wan)善;5)出(chu)現與藥物相關(guan)的(de)(de)死亡。
8.Ⅰ期臨床試(shi)驗的(de)總結
試(shi)(shi)(shi)驗(yan)(yan)(yan)結(jie)束后應根據I期(qi)(qi)臨(lin)(lin)(lin)床(chuang)試(shi)(shi)(shi)驗(yan)(yan)(yan)的(de)(de)(de)設計、研究過程和(he)結(jie)果(guo)(guo)，同時結(jie)合臨(lin)(lin)(lin)床(chuang)前研究結(jie)果(guo)(guo)進(jin)(jin)行(xing)綜合分(fen)析，評價(jia)研究目的(de)(de)(de)是(shi)否達到或(huo)可能存在問題。通常應對以下內容進(jin)(jin)行(xing)總結(jie)：1)最大耐受劑(ji)量(liang)(MTD)或(huo)劑(ji)量(liang)限制性(xing)(xing)的(de)(de)(de)毒性(xing)(xing)(DLT); 2)毒性(xing)(xing)反應的(de)(de)(de)類型、發生(sheng)率(lv)、嚴重程度、預(yu)防和(he)控制措施、與劑(ji)量(liang)和(he)療(liao)(liao)程的(de)(de)(de)關系(xi)等;3)初步(bu)療(liao)(liao)效結(jie)果(guo)(guo)，如腫瘤客觀緩解率(lv)(ORR，Objective Response Rate)，包括療(liao)(liao)效評價(jia)的(de)(de)(de)腫瘤標志物;4)藥(yao)代動力學參數(shu)及其與藥(yao)效/毒性(xing)(xing)間的(de)(de)(de)關系(xi)(PK/PD);5)Ⅱ期(qi)(qi)臨(lin)(lin)(lin)床(chuang)試(shi)(shi)(shi)驗(yan)(yan)(yan)的(de)(de)(de)擬定受試(shi)(shi)(shi)人群、推薦劑(ji)量(liang)和(he)給藥(yao)方法。若單項(xiang)I期(qi)(qi)臨(lin)(lin)(lin)床(chuang)試(shi)(shi)(shi)驗(yan)(yan)(yan)結(jie)果(guo)(guo)難(nan)以支持后續的(de)(de)(de)Ⅱ期(qi)(qi)臨(lin)(lin)(lin)床(chuang)試(shi)(shi)(shi)驗(yan)(yan)(yan)，可進(jin)(jin)行(xing)的(de)(de)(de)其他項(xiang)目的(de)(de)(de)I期(qi)(qi)臨(lin)(lin)(lin)床(chuang)試(shi)(shi)(shi)驗(yan)(yan)(yan)，或(huo)非臨(lin)(lin)(lin)床(chuang)研究。
(二(er))Ⅱ期臨床(chuang)試驗
Ⅱ期(qi)(qi)臨(lin)床試(shi)驗(yan)是(shi)在(zai)I期(qi)(qi)臨(lin)床試(shi)驗(yan)明(ming)確了(le)藥(yao)物(wu)的(de)(de)毒性(xing)靶器官(guan)并且認為藥(yao)物(wu)的(de)(de)毒性(xing)基本在(zai)可以接受范圍(wei)內的(de)(de)基礎上進(jin)(jin)行(xing)的(de)(de)探(tan)索(suo)性(xing)試(shi)驗(yan)，Ⅱ期(qi)(qi)臨(lin)床試(shi)驗(yan)可以有不同的(de)(de)目(mu)的(de)(de)，如在(zai)不同類型的(de)(de)腫瘤中(zhong)或(huo)某(mou)一擬定(ding)瘤種中(zhong)進(jin)(jin)一步探(tan)索(suo)藥(yao)物(wu)的(de)(de)抗腫瘤活(huo)性(xing);給(gei)藥(yao)劑量(liang)與給(gei)藥(yao)方案的(de)(de)探(tan)索(suo)等。
Ⅱ期臨床(chuang)試(shi)驗可(ke)獲得以下(xia)幾方面的(de)信息：判(pan)斷藥(yao)物(wu)(wu)(wu)是否(fou)具有(you)抗腫瘤(liu)活(huo)性(xing);判(pan)斷對(dui)藥(yao)物(wu)(wu)(wu)敏(min)感瘤(liu)種(zhong)(zhong)以決定(ding)進(jin)一步開發;判(pan)斷對(dui)藥(yao)物(wu)(wu)(wu)不敏(min)感瘤(liu)種(zhong)(zhong)從而停止對(dui)這些瘤(liu)種(zhong)(zhong)的(de)開發;判(pan)斷給藥(yao)劑量與方案(an)的(de)可(ke)行性(xing)等。一個有(you)效(xiao)(xiao)的(de)Ⅱ期臨床(chuang)試(shi)驗可(ke)淘汰無效(xiao)(xiao)藥(yao)物(wu)(wu)(wu),選擇敏(min)感瘤(liu)種(zhong)(zhong)，為Ⅲ期臨床(chuang)試(shi)驗的(de)決策(ce)提供充分依(yi)據。
1.研究目(mu)的
主要(yao)目的(de)(de)是考察(cha)藥(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)是否具有抗腫瘤作(zuo)用，了(le)解藥(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)的(de)(de)抗腫瘤譜，同(tong)時應更為詳細地進行藥(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)不(bu)良反應的(de)(de)觀察(cha),除了(le)常見不(bu)良反應之外，還應注意觀察(cha)藥(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)少見的(de)(de)毒性(xing)(xing)，藥(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)的(de)(de)蓄積性(xing)(xing)和(he)重復給藥(yao)(yao)(yao)(yao)毒性(xing)(xing)，并提出預防和(he)處理毒性(xing)(xing)的(de)(de)方法。
進一步探(tan)索(suo)和優化I期推(tui)薦的給(gei)(gei)藥(yao)方案(an)，包括給(gei)(gei)藥(yao)劑量、給(gei)(gei)藥(yao)間(jian)隔(ge)、療程、聯合放化療等(deng)。同時需要進一步闡(chan)明給(gei)(gei)藥(yao)方案(an)與安全有效性的關系。
2.試驗設計
由于Ⅱ期(qi)臨床試驗是探(tan)索性研究，而非(fei)確證性研究。因此可以采(cai)用多階(jie)段設(she)計、自適應(ying)設(she)計(Adaptive Design)等較為靈活的(de)設(she)計方法。
由于惡性腫瘤幾乎不可能自行消退，可以認為(wei)腫瘤的(de)縮小幾乎完全是(shi)藥(yao)物的(de)作用(yong)(yong)，因此在探(tan)索單藥(yao)治(zhi)療效果(guo)時，可采(cai)(cai)用(yong)(yong)單臂(bei)設計(Single-arm Design)或劑量對照。但在有常規標(biao)準有效治(zhi)療方法時，應盡(jin)量采(cai)(cai)用(yong)(yong)隨機對照設計，將常規標(biao)準有效治(zhi)療方法作為(wei)對照，目的(de)是(shi)盡(jin)量在臨床試驗的(de)早期階(jie)(jie)段(duan)(duan)就能檢驗出藥(yao)物相對已有治(zhi)療在療效上是(shi)否具有優勢，提高判斷(duan)是(shi)否進入下一階(jie)(jie)段(duan)(duan)研(yan)究的(de)把握度。
采(cai)用聯(lian)合(he)治療(liao)可能無法將單(dan)(dan)藥(yao)的(de)單(dan)(dan)獨療(liao)效(xiao)和(he)毒性從整體中分(fen)離出來，因此，在Ⅱ期臨床試驗設(she)計中盡可能采(cai)用單(dan)(dan)藥(yao)治療(liao)，從而可以(yi)最有效(xiao)地反(fan)映藥(yao)物的(de)療(liao)效(xiao)和(he)安(an)全性。
如果(guo)(guo)單藥難以實施，或單藥治療(liao)不符合(he)倫理要(yao)求，必須進行聯(lian)合(he)治療(liao)，在啟(qi)動Ⅲ期聯(lian)合(he)治療(liao)的確證性(xing)研(yan)究之(zhi)前，應先進行隨機對照的Ⅱ期研(yan)究，探索試驗藥物與其(qi)他藥物聯(lian)合(he)治療(liao)效果(guo)(guo)與安全性(xing)，判(pan)斷(duan)試驗藥物在聯(lian)合(he)方案中的作用(yong)。
Ⅱ期臨床試(shi)驗的(de)(de)另一(yi)個目的(de)(de)是早(zao)期淘汰(tai)一(yi)些有效率低(di)或(huo)不良(liang)反應高的(de)(de)瘤種或(huo)用藥劑量、方案，避免更多(duo)的(de)(de)患者接受無效的(de)(de)治療，因(yin)此(ci)應預先設定合理的(de)(de)中止標準，及(ji)早(zao)作出判斷(duan)停止繼(ji)續入選患者。
3.受試人群的選擇
Ⅱ期臨(lin)床試驗的受試者的入(ru)選條件(jian)與Ⅰ期基本相(xiang)同，或根(gen)據Ⅰ期研究結果(guo)進行適當調(diao)整，但每個受試者應(ying)至少有一個按(an)RECIST 標準可(ke)測量(liang)(liang)的腫瘤(liu)病(bing)灶,以(yi)定(ding)量(liang)(liang)分(fen)析(xi)藥物(wu)的抗腫瘤(liu)療效。
在(zai)某些(xie)特殊罕見情況下，如(ru)腦干膠質瘤等(deng)，由于(yu)進(jin)行組(zu)織病理(li)學和(he)/或細胞學檢查可能會給受試者帶來嚴重后果，可根據臨(lin)床、放(fang)射學和(he)/或實驗室檢查等(deng)作出相對肯定的(de)診斷。
Ⅱ期臨(lin)床(chuang)(chuang)試(shi)(shi)驗瘤(liu)(liu)種(zhong)的(de)選(xuan)擇有一定(ding)針對性(xing)，主要根據Ⅰ期臨(lin)床(chuang)(chuang)試(shi)(shi)驗的(de)初步有效性(xing)結果和(he)其(qi)他同(tong)類(lei)藥物的(de)抗(kang)腫瘤(liu)(liu)譜確定(ding)，同(tong)時還應考慮非臨(lin)床(chuang)(chuang)體(ti)外腫瘤(liu)(liu)細(xi)胞敏感性(xing)研究結果，包(bao)括人(ren)腫瘤(liu)(liu)細(xi)胞株(zhu)敏感性(xing)試(shi)(shi)驗和(he)原代腫瘤(liu)(liu)細(xi)胞敏感性(xing)試(shi)(shi)驗。一般(ban)而(er)(er)言，Ⅱ期臨(lin)床(chuang)(chuang)試(shi)(shi)驗盡可(ke)能多選(xuan)擇瘤(liu)(liu)種(zhong)分別進行(xing)(xing)考察，而(er)(er)不(bu)是僅選(xuan)擇一兩個瘤(liu)(liu)種(zhong)。這樣可(ke)以幫(bang)助(zhu)選(xuan)擇最具開發(fa)價值的(de)適應癥進行(xing)(xing)Ⅲ期臨(lin)床(chuang)(chuang)研究，減少研發(fa)風險。
應該(gai)按照預(yu)先制定好的計劃入組患者，用盡可(ke)能(neng)少的受試者達(da)到研究目的。
4.給(gei)藥方案
Ⅱ期(qi)(qi)臨床試驗應(ying)在Ⅰ期(qi)(qi)臨床試驗的(de)基礎上(shang)進(jin)一步(bu)探索和(he)優化給(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)方(fang)案(an)，可(ke)考(kao)慮同時采用(yong)兩個或多(duo)個劑量組，對給(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)方(fang)案(an)進(jin)行細化和(he)調整，包括給(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)劑量、給(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)間隔、速(su)度(du)、療(liao)(liao)程、合理的(de)劑量調整以及(ji)聯合放化療(liao)(liao)方(fang)案(an)等。應(ying)根(gen)據臨床藥(yao)(yao)(yao)(yao)理學資料充(chong)分考(kao)慮可(ke)能影響(xiang)(xiang)療(liao)(liao)效和(he)安(an)全性的(de)所有(you)因素(su)，不能同時給(gei)予可(ke)能影響(xiang)(xiang)藥(yao)(yao)(yao)(yao)物療(liao)(liao)效的(de)其他(ta)治療(liao)(liao)，也盡量避免給(gei)予可(ke)能與試驗藥(yao)(yao)(yao)(yao)物存(cun)在相互作用(yong)的(de)其他(ta)藥(yao)(yao)(yao)(yao)物。
Ⅱ期試驗中給(gei)(gei)藥方(fang)(fang)(fang)案(an)研(yan)究充分與否將(jiang)影(ying)響到Ⅲ期試驗給(gei)(gei)藥方(fang)(fang)(fang)案(an)的選(xuan)擇，否則Ⅲ期試驗的方(fang)(fang)(fang)案(an)可能不(bu)是最佳的給(gei)(gei)藥方(fang)(fang)(fang)案(an)，增加(jia)Ⅲ期試驗失敗的風險。
5.療效觀察和評價(jia)
客(ke)觀緩(huan)解(jie)(jie)率(Objective Response Rate ，ORR)指腫瘤縮(suo)小達到一定(ding)量并(bing)且(qie)保持一定(ding)時間的(de)病人的(de)比例(li)，是(shi)反(fan)映(ying)藥物具有抗(kang)腫瘤活性的(de)初步可靠證(zheng)據(ju)，是(shi)Ⅱ期臨床試驗(yan)通(tong)常采用的(de)療(liao)效觀察指標(biao)。應(ying)遵照當時國際上通(tong)用的(de)RECIST標(biao)準來評估客(ke)觀緩(huan)解(jie)(jie)率。
雖然ORR是反映藥(yao)物(wu)活性的(de)良好指(zhi)(zhi)標，但不(bu)一定能(neng)代表生(sheng)存方面(mian)的(de)獲益。為了在(zai)(zai)臨(lin)(lin)床試驗(yan)(yan)的(de)早期(qi)階段提供更為全面(mian)充分(fen)的(de)證據來證明藥(yao)物(wu)的(de)作用，減少后續臨(lin)(lin)床試驗(yan)(yan)的(de)風(feng)險(xian)，推薦Ⅱ期(qi)臨(lin)(lin)床試驗(yan)(yan)在(zai)(zai)觀(guan)察(cha)ORR的(de)同時觀(guan)察(cha)其他能(neng)反映受試者臨(lin)(lin)床獲益的(de)指(zhi)(zhi)標。在(zai)(zai)《抗腫(zhong)瘤藥(yao)物(wu)臨(lin)(lin)床試驗(yan)(yan)終點(dian)技術指(zhi)(zhi)導原則》中詳細介紹(shao)了這(zhe)些評價(jia)指(zhi)(zhi)標。
6.安全(quan)性(xing)觀察(cha)和(he)評價
安(an)全性(xing)觀察(cha)內(nei)容除了一般(ban)常(chang)規項(xiang)目之外(wai)，應(ying)重點關注Ⅰ期(qi)臨床試驗和(he)非臨床試驗觀察(cha)到(dao)的(de)(de)(de)毒(du)性(xing)以及少見毒(du)性(xing)。此(ci)外(wai)，還應(ying)參考(kao)(kao)同(tong)類藥物的(de)(de)(de)特點進(jin)行必要和(he)特殊的(de)(de)(de)考(kao)(kao)察(cha)。應(ying)關注毒(du)性(xing)與劑(ji)量(liang)的(de)(de)(de)關系及停藥后毒(du)性(xing)的(de)(de)(de)緩解(jie)情況。應(ying)注意考(kao)(kao)察(cha)在(zai)可(ke)耐受(shou)或可(ke)恢復毒(du)性(xing)的(de)(de)(de)劑(ji)量(liang)條(tiao)件下取(qu)得(de)療效(xiao)的(de)(de)(de)可(ke)能性(xing)。
7.試驗的結束(shu)或中止
若探索出敏(min)(min)感瘤(liu)(liu)種(zhong)及合理的(de)給藥(yao)方(fang)案，即可(ke)(ke)考(kao)慮選(xuan)擇敏(min)(min)感瘤(liu)(liu)種(zhong)進行(xing)Ⅲ期(qi)(qi)確證性(xing)試(shi)驗(yan)。研究方(fang)案中應事先規(gui)定試(shi)驗(yan)中止標準。如果藥(yao)物在Ⅱ期(qi)(qi)臨(lin)床試(shi)驗(yan)中對某瘤(liu)(liu)種(zhong)沒有達到期(qi)(qi)望(wang)的(de)效(xiao)果(如抗(kang)腫瘤(liu)(liu)活性(xing)太(tai)低(di)以及毒性(xing)太(tai)高)，則可(ke)(ke)以認為該藥(yao)物對該瘤(liu)(liu)種(zhong)無(wu)抗(kang)腫瘤(liu)(liu)價(jia)值，終止試(shi)驗(yan);如果較預期(qi)(qi)的(de)療效(xiao)好(hao)，也可(ke)(ke)以提前開始Ⅲ期(qi)(qi)臨(lin)床試(shi)驗(yan)。
若遇到以下情況(kuang)時，應考(kao)慮患者(zhe)提前(qian)中止或退出試驗：1)有證據表明疾病進(jin)展;2)出現(xian)不可耐受的毒性或出現(xian)蓄(xu)積性毒性導(dao)致患者(zhe)無法(fa)繼續用藥;3)患者(zhe)要(yao)求退出;4)研究者(zhe)判斷不宜繼續進(jin)行臨(lin)床試驗。
8.Ⅱ期試驗(yan)結(jie)果的總結(jie)
試驗(yan)結(jie)果評價應(ying)包(bao)括以(yi)下內容：
所考察的(de)(de)每(mei)個(ge)瘤(liu)種的(de)(de)客(ke)觀(guan)緩解(jie)(jie)率(lv)。根(gen)據客(ke)觀(guan)緩解(jie)(jie)率(lv)判斷藥(yao)物是否(fou)具(ju)有(you)抗腫(zhong)瘤(liu)活性，決定(ding)藥(yao)物是否(fou)值得進(jin)一步研究或(huo)應(ying)淘(tao)汰。根(gen)據每(mei)個(ge)腫(zhong)瘤(liu)的(de)(de)客(ke)觀(guan)緩解(jie)(jie)率(lv)，選出(chu)對藥(yao)物最(zui)敏感(gan)和(he)/或(huo)中等(deng)敏感(gan)的(de)(de)瘤(liu)種，作(zuo)為推薦Ⅲ期臨床試驗的(de)(de)適應(ying)癥。
如同時觀察(cha)了生(sheng)(sheng)存期、生(sheng)(sheng)活(huo)質量和(he)臨床癥狀等方(fang)面(mian)(mian)的療效評價(jia)指標，也應盡可能一并(bing)進(jin)行總結。但Ⅱ期臨床試(shi)驗(yan)的主要目(mu)的是初步(bu)考(kao)察(cha)藥物的生(sheng)(sheng)物活(huo)性，因此并(bing)非必須獲(huo)得生(sheng)(sheng)存方(fang)面(mian)(mian)的數據才可進(jin)入(ru)Ⅲ期臨床試(shi)驗(yan),建議根據藥物特點綜合考(kao)慮。生(sheng)(sheng)存方(fang)面(mian)(mian)的觀察(cha)可與(yu)Ⅲ期臨床試(shi)驗(yan)同時進(jin)行。
優選出最合理的(de)(de)給藥(yao)(yao)方(fang)案(an)，包括給藥(yao)(yao)劑量(liang)、給藥(yao)(yao)間隔和(he)療程(cheng)，以及(ji)聯合放(fang)化療的(de)(de)方(fang)法等，作為推(tui)薦Ⅲ期臨床試(shi)驗的(de)(de)給藥(yao)(yao)方(fang)案(an)。
總結藥(yao)物的(de)毒性反應類型、發生率、嚴重程度(du)、發生時間(jian)及持續(xu)時間(jian)、是(shi)否(fou)可(ke)逆、與劑量和療程的(de)關系、臨床后(hou)果以及處理方(fang)法等，提(ti)出根據毒性反應進行(xing)劑量調整的(de)原則，作為Ⅲ期(qi)臨床試驗中需關注的(de)重點。
(三)Ⅲ期臨床(chuang)試(shi)驗
Ⅲ期臨床試驗為(wei)確(que)證性研究，通過大(da)樣本、隨機、對(dui)照(zhao)研究設計(ji)，確(que)證藥物在特(te)定的目標人群(qun)中的療效和安全性，評價腫瘤(liu)受試者的臨床獲益情況。
由于Ⅲ期(qi)臨床試驗(yan)投入巨大，周期(qi)長(chang)，因此在(zai)決(jue)策藥物是(shi)否進入Ⅲ期(qi)時應慎重考慮以(yi)下因素：
1)有(you)特異(yi)且明確的(de)(de)(de)靶位(wei)，在非(fei)臨床(chuang)(chuang)試(shi)驗(yan)(yan)和(he)Ⅰ/Ⅱ期臨床(chuang)(chuang)試(shi)驗(yan)(yan)中已(yi)得到充分(fen)支持;2)有(you)明顯的(de)(de)(de)抗腫瘤活性，非(fei)臨床(chuang)(chuang)試(shi)驗(yan)(yan)和(he)Ⅰ/Ⅱ期臨床(chuang)(chuang)試(shi)驗(yan)(yan)中已(yi)得到充分(fen)支持;3)良好的(de)(de)(de)藥物代謝(xie)動力(li)學特點，如口服(fu)生(sheng)物利用度良好，半衰(shuai)期長; 4)目標疾病對新的(de)(de)(de)治(zhi)療方法有(you)較強的(de)(de)(de)需求;5)不良反應可以(yi)耐受(shou)和(he)處理。
1.研究目(mu)的
確(que)定在(zai)明確(que)的目標(biao)人群(qun)中的臨床獲(huo)益(yi)情況，充分(fen)評價藥物的毒性反應(ying)，應(ying)特別注(zhu)意早期臨床試驗不易發現的少見不良事件(jian)。對試驗藥物進行風(feng)險效益(yi)評估。
2.試驗設計(ji)
Ⅲ期(qi)(qi)臨(lin)床試(shi)驗(yan)必須采用隨機(ji)設計。隨機(ji)化最主(zhu)要(yao)的優(you)點為可減少研究者在對受試(shi)者分組時產(chan)生的選(xuan)擇(ze)偏倚。由于抗腫瘤藥物Ⅲ期(qi)(qi)臨(lin)床試(shi)驗(yan)通常選(xuan)擇(ze)生存期(qi)(qi)作為終(zhong)點指標，而(er)年齡(ling)、疾(ji)病(bing)狀態和既往治療等對疾(ji)病(bing)預后(hou)可能會產(chan)生重(zhong)要(yao)影響，因此，應(ying)特別注意(yi)以上影響因素的組間均衡(heng)性(xing)。事(shi)先對預后(hou)因素進行分層隨機(ji)將有助于結果的評價。
由于多(duo)數(shu)抗腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)藥(yao)物(wu)具(ju)有明顯的(de)毒性特點，且需要采用不(bu)同的(de)給藥(yao)方案(an)和給藥(yao)途(tu)徑(口(kou)服(fu)、靜(jing)(jing)脈推注或連續靜(jing)(jing)脈滴(di)注)，因此大多(duo)數(shu)抗腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)藥(yao)物(wu)的(de)盲法難以(yi)實施(shi)(shi)，尤其是細胞毒藥(yao)物(wu)。在(zai)非細胞毒抗腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)藥(yao)物(wu)臨床(chuang)試(shi)驗中(zhong)，由于其毒性較小，可考慮(lv)實施(shi)(shi)盲法。如(ru)選擇開放(fang)(fang)設(she)計(ji)，在(zai)研究(jiu)終點的(de)選擇、敏感性分(fen)析和其他(ta)為(wei)了減少(shao)開放(fang)(fang)設(she)計(ji)導(dao)致(zhi)的(de)偏(pian)倚所采取的(de)措施(shi)(shi)方面都應有所考慮(lv)和說明。
在(zai)抗(kang)(kang)腫(zhong)(zhong)瘤(liu)藥(yao)物臨床試驗中對照(zhao)組(zu)受試者不(bu)給予抗(kang)(kang)腫(zhong)(zhong)瘤(liu)藥(yao)物治(zhi)療(liao)通常認為是不(bu)合(he)倫(lun)理的(de)。在(zai)已有常規標準有效(xiao)(xiao)治(zhi)療(liao)方(fang)(fang)法時(shi)，應選擇(ze)臨床上標準治(zhi)療(liao)方(fang)(fang)案為對照(zhao)。此時(shi)可(ke)采(cai)(cai)用(yong)優效(xiao)(xiao)性設計或(huo)者非劣(lie)效(xiao)(xiao)性設計。在(zai)缺乏有效(xiao)(xiao)治(zhi)療(liao)方(fang)(fang)案的(de)情(qing)況(kuang)下，采(cai)(cai)用(yong)最佳支持治(zhi)療(liao)或(huo)安慰劑(ji)作為對照(zhao)是可(ke)接受的(de)。此時(shi)必須采(cai)(cai)用(yong)優效(xiao)(xiao)性設計。
平(ping)行(xing)設(she)計(ji)是采(cai)用較多(duo)(duo)的(de)(de)方(fang)法。因(yin)為(wei)藥物(wu)對(dui)生存(cun)期的(de)(de)影響可能會(hui)因(yin)為(wei)交叉(cha)用藥而難以判斷，因(yin)此大多(duo)(duo)數(shu)情況(kuang)下抗腫瘤藥物(wu)不(bu)宜采(cai)用交叉(cha)設(she)計(ji)。同時(shi)對(dui)兩個或多(duo)(duo)個藥物(wu)聯合使(shi)用進行(xing)評價時(shi)，應采(cai)用析因(yin)設(she)計(ji)。但(dan)如果治療(liao)方(fang)式之間(jian)對(dui)療(liao)效(xiao)可能存(cun)在負的(de)(de)交互作(zuo)用(拮抗作(zuo)用)或對(dui)不(bu)良反應有正的(de)(de)交互作(zuo)用(重疊毒性)時(shi)，需慎重設(she)計(ji)。
對(dui)(dui)于臨床上確實無法實施陽性對(dui)(dui)照(zhao)(zhao)或(huo)(huo)安慰劑對(dui)(dui)照(zhao)(zhao)，可選(xuan)擇(ze)(ze)劑量(liang)對(dui)(dui)照(zhao)(zhao)或(huo)(huo)歷(li)史數據(ju)作為對(dui)(dui)照(zhao)(zhao)。選(xuan)擇(ze)(ze)歷(li)史數據(ju)作為對(dui)(dui)照(zhao)(zhao)應謹(jin)慎，需(xu)要(yao)嚴格(ge)按(an)照(zhao)(zhao)系統評價(systematic review)的有關(guan)原則對(dui)(dui)文獻資料進行(xing)合(he)理分析和評價。但(dan)需(xu)注意，由于診斷技(ji)術(shu)、影(ying)像技(ji)術(shu)、支持護(hu)理以及(ji)對(dui)(dui)疾病(bing)(bing)的認識不斷提(ti)高，歷(li)史資料中納入的病(bing)(bing)例與當前試驗(yan)組的病(bing)(bing)例可能存在(zai)較大(da)的差異，導致結(jie)果存在(zai)明顯偏倚(yi)。需(xu)要(yao)特別說(shuo)明信(xin)息選(xuan)擇(ze)(ze)偏倚(yi)的控制。
聯合用藥(yao)(yao)研究可(ke)采(cai)用已知有效藥(yao)(yao)物(wu)聯合與(yu)(yu)不聯合新藥(yao)(yao)進行對比;也可(ke)以在某一有效聯合化(hua)療方案(an)中，以新藥(yao)(yao)取代(dai)一已知的藥(yao)(yao)物(wu)并與(yu)(yu)原聯合化(hua)療方案(an)進行對比，旨在證(zheng)實新藥(yao)(yao)在聯合化(hua)療方案(an)中的作用。
3.受試(shi)人群的選擇
Ⅲ期(qi)(qi)臨(lin)床(chuang)試(shi)驗應選(xuan)擇(ze)在Ⅱ期(qi)(qi)臨(lin)床(chuang)試(shi)驗觀察到的(de)有一定療效(xiao)的(de)腫瘤(liu)類(lei)型，同樣(yang)應符合入選(xuan)Ⅱ期(qi)(qi)臨(lin)床(chuang)試(shi)驗的(de)基(ji)本條件。篩選(xuan)出(chu)的(de)每(mei)個瘤(liu)種(zhong)都需(xu)要進行(xing)大樣(yang)本、隨機、對(dui)照試(shi)驗來(lai)確證其療效(xiao)和(he)安全性。每(mei)個瘤(liu)種(zhong)樣(yang)本量應依據(ju)兩組主要療效(xiao)指標的(de)預期(qi)(qi)差(cha)異(yi)，依據(ju)統計學原理估算(suan)得到。
樣本含量(liang)的估計應根據(ju)主(zhu)要(yao)療效(xiao)指(zhi)(zhi)標(biao)來(lai)確(que)定(ding)。如果主(zhu)要(yao)療效(xiao)指(zhi)(zhi)標(biao)是時(shi)間-事件(jian)變(bian)量(liang)，則需要(yao)根據(ju)相應的生存分析(survival analysis)方法估計樣本含量(liang)。
4.給藥(yao)方案
根據(ju)Ⅱ期臨(lin)床(chuang)試驗結果確定合理的(de)(de)給(gei)藥(yao)(yao)方案(an)。給(gei)藥(yao)(yao)療程(cheng)(cheng)應(ying)(ying)考慮細胞毒(du)和非細胞毒(du)類藥(yao)(yao)物的(de)(de)差異(yi)，后者(zhe)一般(ban)持續(xu)應(ying)(ying)用到疾病進展或出現不(bu)可耐受的(de)(de)毒(du)性(xing)。對于某些特定的(de)(de)治療如輔助治療，應(ying)(ying)參照相應(ying)(ying)瘤(liu)種的(de)(de)臨(lin)床(chuang)治療指南確定其療程(cheng)(cheng)。
試驗過程中允許(xu)進行劑量調(diao)整，應當給(gei)出具(ju)體的(de)調(diao)整原(yuan)(yuan)則，例如因毒(du)性(xing)的(de)減量原(yuan)(yuan)則。
5.療(liao)效觀(guan)察和評價
早期(qi)臨(lin)床試(shi)驗(yan)(Ⅰ/Ⅱ期(qi))主(zhu)要是評(ping)價(jia)安全性及確(que)定(ding)藥(yao)物(wu)(wu)的(de)生(sheng)物(wu)(wu)活性，如腫瘤的(de)客觀緩解，Ⅲ期(qi)研究則主(zhu)要評(ping)價(jia)藥(yao)物(wu)(wu)是否提(ti)供臨(lin)床受(shou)益(yi)(yi)。因此支持藥(yao)物(wu)(wu)批準(zhun)上市(shi)的(de)療(liao)效(xiao)終點指標通(tong)常(chang)應當是顯示(shi)臨(lin)床受(shou)益(yi)(yi)的(de)證據(ju)如總生(sheng)存的(de)延長(chang)，或者(zhe)已經建立的(de)可以預(yu)測臨(lin)床受(shou)益(yi)(yi)的(de)替代終點。
目(mu)前(qian)常用的(de)(de)(de)抗(kang)腫(zhong)瘤療(liao)效觀察(cha)(cha)指標(biao)包括總生(sheng)存期 (Overall Survival ,OS)、無(wu)病(bing)生(sheng)存期(Disease-Free Survival ,DFS)、無(wu)進(jin)展生(sheng)存期(Progression-Free Survival ,PFS)、疾病(bing)進(jin)展時(shi)間(Time to Progression ,TTP)、治(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)失敗時(shi)間(Time to Treatment Failure ,TTF)、客觀緩解率(Objective Response Rate ,ORR)、患者(zhe)自評結果(Patient-reported Outcomes, PRO)和(he)(he)健(jian)康相關的(de)(de)(de)生(sheng)活質(zhi)量(Health-related Quality of Life, HRQoL)以及(ji)生(sheng)物(wu)標(biao)志物(wu)(Biomarker)等(deng)。不(bu)同(tong)指標(biao)具有自身的(de)(de)(de)優點(dian)(dian)和(he)(he)缺點(dian)(dian),申請人應根(gen)據所研究的(de)(de)(de)藥物(wu)類別、腫(zhong)瘤類型、當(dang)前(qian)臨(lin)(lin)床(chuang)(chuang)治(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)狀況以及(ji)開發目(mu)標(biao)等(deng)來綜合(he)(he)考慮，選(xuan)擇合(he)(he)適(shi)的(de)(de)(de)主(zhu)要和(he)(he)次(ci)要療(liao)效觀察(cha)(cha)指標(biao)。總生(sheng)存期通常被認為是評價藥物(wu)臨(lin)(lin)床(chuang)(chuang)獲益的(de)(de)(de)首選(xuan)終點(dian)(dian)。當(dang)用于治(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)嚴重或威脅生(sheng)命(ming)的(de)(de)(de)疾病(bing)、對現有治(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)有明顯改進(jin)、或填補某種疾病(bing)治(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)空白的(de)(de)(de)藥物(wu)進(jin)行審批時(shi)，SFDA可能(neng)(neng)同(tong)意采用能(neng)(neng)夠合(he)(he)理預測臨(lin)(lin)床(chuang)(chuang)獲益的(de)(de)(de)替(ti)代終點(dian)(dian)批準(zhun)藥物(wu)上市。有關各終點(dian)(dian)指標(biao)選(xuan)擇的(de)(de)(de)考慮請參見《抗(kang)腫(zhong)瘤藥物(wu)臨(lin)(lin)床(chuang)(chuang)試(shi)驗終點(dian)(dian)技術指導原則》。
6. 安全性的觀察(cha)和評(ping)價
安(an)全(quan)性考察內容(rong)除了(le)一般常(chang)規項目之外，應重點關注Ⅰ/Ⅱ期臨床試(shi)驗(yan)和非臨床試(shi)驗(yan)觀察到的毒性以及少見毒性。
7.中期分析
由于抗腫瘤藥物Ⅲ期(qi)(qi)(qi)(qi)臨床試(shi)(shi)驗(yan)通常(chang)選擇(ze)生存期(qi)(qi)(qi)(qi)作為療效觀察(cha)指標(biao)，所需(xu)時間長，投(tou)資風險較大。因(yin)此，考(kao)慮進(jin)行必要(yao)(yao)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)中期(qi)(qi)(qi)(qi)分(fen)(fen)析(xi)(xi)(xi)是(shi)(shi)可行的(de)(de)(de)(de)(de)(de)，可以對(dui)安全性和有效性進(jin)行監控，也(ye)可依(yi)據中期(qi)(qi)(qi)(qi)分(fen)(fen)析(xi)(xi)(xi)結(jie)果對(dui)后續(xu)(xu)臨床研究的(de)(de)(de)(de)(de)(de)實施提(ti)出建議，如是(shi)(shi)否(fou)需(xu)要(yao)(yao)對(dui)方案(an)(an)進(jin)行修訂(ding)，是(shi)(shi)否(fou)需(xu)要(yao)(yao)調整隨機分(fen)(fen)組概率(lv)，是(shi)(shi)否(fou)需(xu)要(yao)(yao)重新估計(ji)樣本含量，是(shi)(shi)否(fou)終止試(shi)(shi)驗(yan)等。中期(qi)(qi)(qi)(qi)分(fen)(fen)析(xi)(xi)(xi)必須事先在(zai)方案(an)(an)中確定，中期(qi)(qi)(qi)(qi)分(fen)(fen)析(xi)(xi)(xi)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)方法，以及中期(qi)(qi)(qi)(qi)分(fen)(fen)析(xi)(xi)(xi)后不同情況下所要(yao)(yao)采(cai)(cai)取的(de)(de)(de)(de)(de)(de)措施，均需(xu)事先詳細闡明(ming)。中期(qi)(qi)(qi)(qi)分(fen)(fen)析(xi)(xi)(xi)包含了已揭盲的(de)(de)(de)(de)(de)(de)數據及結(jie)果，因(yin)此，進(jin)行中期(qi)(qi)(qi)(qi)分(fen)(fen)析(xi)(xi)(xi)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)人員應該是(shi)(shi)不直接參加臨床試(shi)(shi)驗(yan)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)人員，并接受(shou)獨立的(de)(de)(de)(de)(de)(de)數據監察(cha)委員會(Independent Data Monitoring Committee, IDMC)1[1]的(de)(de)(de)(de)(de)(de)監督, 分(fen)(fen)析(xi)(xi)(xi)結(jie)果必須保持盲態，研究者僅僅會被(bei)告(gao)知是(shi)(shi)否(fou)繼續(xu)(xu)試(shi)(shi)驗(yan)或需(xu)要(yao)(yao)對(dui)試(shi)(shi)驗(yan)方案(an)(an)進(jin)行修改。期(qi)(qi)(qi)(qi)中分(fen)(fen)析(xi)(xi)(xi)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)日程安排、所采(cai)(cai)用的(de)(de)(de)(de)(de)(de)α消耗(hao)函數(alpha-spending function)等應當事先制訂(ding)計(ji)劃并在(zai)試(shi)(shi)驗(yan)方案(an)(an)中闡明(ming)，避免影(ying)響試(shi)(shi)驗(yan)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)把握度。
8.試驗結(jie)束和(he)中止
若(ruo)遇到以下情(qing)況，應考慮(lv)提前(qian)中止或(huo)結束試(shi)驗(yan)(yan)或(huo)對(dui)試(shi)驗(yan)(yan)方案進行調整：1)預(yu)期的(de)(de)(de)事件數未達到目標;2)如試(shi)驗(yan)(yan)藥(yao)(yao)物(wu)組顯示出非常明顯優于對(dui)照組的(de)(de)(de)療效，對(dui)照組受試(shi)者繼續接受對(dui)照藥(yao)(yao)治療是(shi)不合適的(de)(de)(de)，應當提前(qian)終(zhong)止，轉而接受試(shi)驗(yan)(yan)藥(yao)(yao)物(wu)的(de)(de)(de)治療;3)如預(yu)期或(huo)非預(yu)期的(de)(de)(de)不良事件發(fa)生率太高;4)出現與(yu)藥(yao)(yao)物(wu)相關的(de)(de)(de)死亡。
若遇到以下情況時，應考(kao)慮(lv)患者提前中止或(huo)退(tui)出試驗：1)有證據表明疾(ji)病進(jin)(jin)展;2)出現不可(ke)耐受的毒性或(huo)出現蓄積性毒性導致(zhi)患者無法繼(ji)續用藥;3)患者要求退(tui)出;4)研究者判斷不宜(yi)繼(ji)續進(jin)(jin)行(xing)臨床試驗。
9.Ⅲ期(qi)臨(lin)床試驗(yan)總結
試驗(yan)結(jie)果總結(jie)應包括以下內容：
明確藥物(wu)能(neng)(neng)否(fou)給(gei)患者(zhe)帶(dai)來確切的臨床(chuang)獲益, 即能(neng)(neng)否(fou)提高(gao)(gao)患者(zhe)總(zong)生存(cun)期，能(neng)(neng)否(fou)延(yan)長腫瘤復(fu)發(fa)時(shi)間，能(neng)(neng)否(fou)延(yan)緩腫瘤進展時(shi)間，能(neng)(neng)否(fou)有效的縮小腫瘤體積，能(neng)(neng)否(fou)改善臨床(chuang)癥狀，能(neng)(neng)否(fou)提高(gao)(gao)生活質量等。
對時間(jian)指標的觀察應盡可能地精(jing)確(que)，有(you)足夠的復(fu)查密度，并采用生存分析(survival analysis)方法進行評價，以充分利用信(xin)息。
說明藥物的(de)急(ji)性(xing)(xing)(xing)毒(du)性(xing)(xing)(xing)、亞急(ji)性(xing)(xing)(xing)毒(du)性(xing)(xing)(xing)、慢性(xing)(xing)(xing)毒(du)性(xing)(xing)(xing)、蓄積毒(du)性(xing)(xing)(xing)、罕見(jian)毒(du)性(xing)(xing)(xing)，與藥物相關毒(du)性(xing)(xing)(xing)反(fan)應的(de)發生率(lv)、嚴重程度、持續時間、是否可逆、臨(lin)床后果以及處理方法等。
結合藥(yao)(yao)物有效和安(an)全(quan)性進行風險-效益評估。應說明在缺乏標(biao)準(zhun)有效治(zhi)療(liao)(liao)的(de)情況(kuang)下，藥(yao)(yao)物與(yu)安(an)慰劑比(bi)(bi)較(jiao)的(de)絕對療(liao)(liao)效如(ru)何(he)。在有標(biao)準(zhun)有效治(zhi)療(liao)(liao)的(de)情況(kuang)下，藥(yao)(yao)物與(yu)標(biao)準(zhun)有效治(zhi)療(liao)(liao)比(bi)(bi)較(jiao)的(de)相對療(liao)(liao)效如(ru)何(he)。通常(chang)期望能比(bi)(bi)較(jiao)出受(shou)試(shi)藥(yao)(yao)物的(de)臨床優勢和價值。比(bi)(bi)如(ru)受(shou)試(shi)藥(yao)(yao)物可以延長生存時間(jian)或可以提高生活質量。
為了(le)考(kao)察受試(shi)藥(yao)物是否(fou)對某一(yi)特定人群有效，有必要(yao)作進一(yi)步分層分析(xi)。具體的分層方法必須事先在(zai)試(shi)驗方案或(huo)統計(ji)(ji)分析(xi)計(ji)(ji)劃中闡明。事后的(post hoc)探(tan)索(suo)性分層分析(xi)結果不(bu)能作為批準上市的依(yi)據。
四(si)、臨床研究報告
研究結束后應(ying)提(ti)供(gong)臨(lin)床(chuang)研究報告對過程和結(jie)果(guo)(guo)進行全(quan)面(mian)總結(jie)，應對各(ge)項試(shi)驗(yan)的(de)整體(ti)設計(ji)及其關(guan)鍵點(dian)給予清晰的(de)闡述(shu)，應該(gai)包括必(bi)要(yao)的(de)基礎數(shu)(shu)(shu)據(ju)(ju)和分(fen)析方法，以(yi)便于能夠(gou)重現對數(shu)(shu)(shu)據(ju)(ju)和結(jie)果(guo)(guo)的(de)分(fen)析。具體(ti)臨床(chuang)(chuang)(chuang)試(shi)驗(yan)報告撰寫要(yao)求(qiu)及臨床(chuang)(chuang)(chuang)數(shu)(shu)(shu)據(ju)(ju)提交要(yao)求(qiu)參(can)見《化(hua)學(xue)藥(yao)物臨床(chuang)(chuang)(chuang)試(shi)驗(yan)報告結(jie)構與內容技術(shu)(shu)指導原(yuan)則(ze)》和《抗腫瘤藥(yao)物上市申請臨床(chuang)(chuang)(chuang)數(shu)(shu)(shu)據(ju)(ju)收集技術(shu)(shu)指導原(yuan)則(ze)》。
五(wu)、上市許可的要求(qiu)
一(yi)般來講(jiang)，抗腫瘤藥物的上市(shi)許可(ke)必須(xu)基于Ⅲ期確證(zheng)性臨床研究結(jie)果(guo)，必須(xu)獲得試驗(yan)藥物肯定的臨床獲益結(jie)果(guo)，必須(xu)建(jian)立(li)了(le)有利的風險-效(xiao)益關系(xi)。
關(guan)于支持藥物審批(pi)的(de)關(guan)鍵證(zheng)據，包括臨(lin)(lin)床試(shi)(shi)驗(yan)(yan)的(de)數量與類型(xing)，大多(duo)數情況(kuang)下(xia)，至少需(xu)有(you)(you)兩個(ge)(ge)充分(fen)的(de)且具(ju)有(you)(you)良好對(dui)照(zhao)設計的(de)臨(lin)(lin)床試(shi)(shi)驗(yan)(yan)。某(mou)些情況(kuang)下(xia)，單個(ge)(ge)臨(lin)(lin)床試(shi)(shi)驗(yan)(yan)證(zheng)據也(ye)可視(shi)為(wei)足(zu)夠支持審批(pi)，如：一(yi)(yi)個(ge)(ge)多(duo)中(zhong)心研究已(yi)提供(gong)了高度可信的(de)、有(you)(you)效的(de)和論據充分(fen)的(de)統計結果，以及重(zhong)要的(de)臨(lin)(lin)床獲(huo)益證(zheng)據，如對(dui)生存期的(de)影響，并(bing)且從實踐和倫理學(xue)的(de)角度，無法進行第(di)二個(ge)(ge)臨(lin)(lin)床試(shi)(shi)驗(yan)(yan)驗(yan)(yan)證(zheng)第(di)一(yi)(yi)個(ge)(ge)試(shi)(shi)驗(yan)(yan)的(de)結果。如果該藥品(pin)已(yi)被批(pi)準用(yong)于某(mou)一(yi)(yi)惡性腫瘤的(de)某(mou)個(ge)(ge)特定(ding)分(fen)期治(zhi)療(liao)，那(nei)么(me)在對(dui)此類腫瘤不(bu)同分(fen)期進行治(zhi)療(liao)時，一(yi)(yi)個(ge)(ge)臨(lin)(lin)床試(shi)(shi)驗(yan)(yan)的(de)證(zheng)據就(jiu)足(zu)以證(zheng)明其有(you)(you)效性。
由于腫(zhong)瘤(liu)疾(ji)病的(de)特(te)點，患者(zhe)急需及早獲(huo)(huo)得有效藥(yao)物治(zhi)療(liao)機(ji)會，臨床(chuang)試驗(yan)周(zhou)期過長，可能導致患者(zhe)喪失(shi)有效治(zhi)療(liao)的(de)機(ji)會。國(guo)家對治(zhi)療(liao)包(bao)括惡性腫(zhong)瘤(liu)在內的(de)疑難危重(zhong)疾(ji)病的(de)新藥(yao)實行特(te)殊審(shen)批(pi)(參見《特(te)殊審(shen)批(pi)程序》)。如該適應(ying)癥目前無有效治(zhi)療(liao)方法，已獲(huo)(huo)得臨床(chuang)試驗(yan)數據可以(yi)提(ti)示試驗(yan)藥(yao)物具有明顯臨床(chuang)治(zhi)療(liao)優勢，且安全性可以(yi)接(jie)受時(shi)，提(ti)交了(le)充分(fen)的(de)風險(xian)控制(zhi)措施的(de)前提(ti)下，SFDA可能考(kao)慮提(ti)前批(pi)準(zhun)上(shang)市，但申請人必(bi)須在規定的(de)時(shi)間(jian)內提(ti)交后續完整的(de)研究結果來最(zui)終證實其(qi)臨床(chuang)獲(huo)(huo)益，定期呈報安全性報告。
1也(ye)寫作DSMB(Data and Safety Monitoring Board)。指由申(shen)(shen)請(qing)(qing)人建立(li)的獨立(li)的外(wai)部專家(jia)(jia)組，在臨床試驗期(qi)間定期(qi)評(ping)(ping)估(gu)不斷(duan)積累的安全性(xing)(xing)數據，以(yi)及關鍵的有效性(xing)(xing)終點(dian)數據，根據評(ping)(ping)估(gu)結果推薦給申(shen)(shen)請(qing)(qing)人關于研(yan)(yan)究(jiu)調(diao)整(zheng)、繼續(xu)還是中(zhong)斷(duan)的建議。一般至少由治療領域臨床專家(jia)(jia)、統計專家(jia)(jia)組成，也(ye)可能(neng)根據研(yan)(yan)究(jiu)需(xu)要增設其(qi)他領域專家(jia)(jia)。并非所有臨床試驗都(dou)必須設立(li)IDMC，但對于以(yi)延長生存或(huo)減少重(zhong)要不良(liang)事件風(feng)險為(wei)主要目標的大樣(yang)本、隨機、多(duo)中(zhong)心研(yan)(yan)究(jiu)，尤其(qi)是存在安全性(xing)(xing)擔(dan)憂或(huo)倫理學(xue)擔(dan)憂，需(xu)要中(zhong)期(qi)分析時，建議申(shen)(shen)請(qing)(qing)人考(kao)慮設立(li)IDMC。應事先制定IDMC標準操(cao)作規程(SOP)，按(an)照相(xiang)關章程實施其(qi)職責，并保留所有的會議記錄(lu)。
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