產品設計驗證
對于(yu)一次(ci)性(xing)(xing)使用避(bi)(bi)光輸液器，由于(yu)產(chan)品(pin)具有(you)避(bi)(bi)光性(xing)(xing)能，設計(ji)驗(yan)證(zheng)的(de)(de)重點建議放在產(chan)品(pin)是(shi)(shi)否具有(you)避(bi)(bi)光性(xing)(xing)能、與(yu)(yu)產(chan)品(pin)避(bi)(bi)光性(xing)(xing)能相關的(de)(de)成份(fen)與(yu)(yu)結(jie)構是(shi)(shi)否給人(ren)體(ti)帶來新(xin)的(de)(de)風險上。產(chan)品(pin)設計(ji)驗(yan)證(zheng)應包括、但不限于(yu)以下驗(yan)證(zheng)：
1）色母粒中各(ge)成份應和管壁的(de)(de)原(yuan)材料有很好的(de)(de)相容性(xing)。申請者需(xu)提交(jiao)(jiao)試驗數據或研究報告(gao)來(lai)闡明加入著色劑后對高分子材料性(xing)能的(de)(de)影響，包括物理(li)機械性(xing)能、透(tou)明度等。申請者需(xu)提交(jiao)(jiao)相同材質的(de)(de)避(bi)光(guang)與非(fei)避(bi)光(guang)產(chan)品物理(li)性(xing)能評(ping)估報告(gao)。通(tong)過驗證確定著色劑最佳用(yong)量。
2）產(chan)品應(ying)進行溶(rong)出(chu)(chu)物(wu)試(shi)驗，明(ming)確(que)產(chan)品的溶(rong)出(chu)(chu)物(wu)物(wu)質名稱及(ji)溶(rong)出(chu)(chu)量，必要時需進行生(sheng)物(wu)學評價。對于材料中(zhong)(zhong)溶(rong)出(chu)(chu)物(wu)的分析應(ying)明(ming)確(que)前處理條(tiao)(tiao)件(jian)，建議模(mo)擬臨(lin)(lin)床(chuang)(chuang)使(shi)用(yong)條(tiao)(tiao)件(jian)或臨(lin)(lin)床(chuang)(chuang)使(shi)用(yong)惡劣條(tiao)(tiao)件(jian)，驗證著(zhu)色劑在管壁(bi)中(zhong)(zhong)的遷移溶(rong)出(chu)(chu)情(qing)況(kuang)。遷移實驗的條(tiao)(tiao)件(jian)建議至(zhi)少考慮產(chan)品的工藝加工條(tiao)(tiao)件(jian)和臨(lin)(lin)床(chuang)(chuang)使(shi)用(yong)條(tiao)(tiao)件(jian)。雙層(ceng)結構中(zhong)(zhong)外層(ceng)避光(guang)劑向內(nei)層(ceng)的溶(rong)出(chu)(chu)遷移情(qing)況(kuang)也需經過(guo)驗證。
3）應(ying)驗(yan)證所(suo)宣稱的(de)(de)避(bi)光作用，至少應(ying)包括(kuo)可(ke)遮蔽(bi)的(de)(de)光譜(pu)(pu)范圍和透光率。由于不同的(de)(de)藥(yao)物輸(shu)注(zhu)時需(xu)要避(bi)光的(de)(de)光譜(pu)(pu)不同，所(suo)以(yi)不同避(bi)光產品(pin)的(de)(de)避(bi)光光譜(pu)(pu)范圍和透光率可(ke)能不同。產品(pin)的(de)(de)有效避(bi)光光譜(pu)(pu)范圍應(ying)涵蓋(gai)預期擬輸(shu)注(zhu)藥(yao)品(pin)所(suo)需(xu)的(de)(de)避(bi)光光譜(pu)(pu)范圍。詳細試驗(yan)方法(fa)可(ke)參考6.2節(jie)內容。
4）企(qi)業在提(ti)交驗證報(bao)告中(zhong)涉(she)及試(shi)驗部(bu)分的(de)同時，應提(ti)供方法學驗證資料(liao)。
6、產品(pin)的(de)藥(yao)物(wu)相容性評價
避光輸液(ye)器與(yu)(yu)藥(yao)(yao)物的相(xiang)容性試(shi)驗(yan)應考察(cha)輸液(ye)器與(yu)(yu)藥(yao)(yao)物之間是(shi)否(fou)會引起相(xiang)互的或單(dan)方面(mian)的遷移和(he)吸附(fu)、質量的變(bian)化以及避光效果。本試(shi)驗(yan)應在(zai)較(jiao)惡劣的或模擬臨床使(shi)用條件下進行，以探討藥(yao)(yao)物與(yu)(yu)輸液(ye)器之間的影(ying)響(xiang)。
避(bi)光輸液器與(yu)藥物的相容性(xing)(xing)試驗應包括一般相容性(xing)(xing)試驗和避(bi)光性(xing)(xing)能(neng)試驗。
6.1一般性(xing)相容性(xing)試驗（與(yu)藥(yao)物的(de)相互(hu)作用）
6.1.1藥物相(xiang)(xiang)容(rong)性試驗是研究藥物通(tong)過(guo)輸液器后，藥物與(yu)輸液器之(zhi)間產生的吸附(fu)、遷移和(he)產生其他變(bian)化或相(xiang)(xiang)互作(zuo)用的實驗研究，包括物理相(xiang)(xiang)容(rong)性、化學相(xiang)(xiang)容(rong)性等多方(fang)面(mian)內容(rong)。
6.1.2一般(ban)相容(rong)性試驗應考(kao)慮(lv)以下方面(mian)：
a) 生產所用(yong)材料；
b) 添加劑、加工過程的殘留物(wu)、單(dan)體、起始(shi)物(wu)質(zhi)；
c) 降解(jie)產物(wu)；
d) 其他成分(fen)以及它們(men)在輸液(ye)器(qi)上的相互作用；
e) 輸液(ye)器的性能(neng)和(he)特(te)點；
f) 藥物與輸液器的(de)相互作用；
g) 試(shi)驗用藥物的物理和化學性質。
6.1.3一般相容性(xing)試驗的要求：
a）藥物試驗
本(ben)實驗(yan)考察(cha)藥物通過(guo)避光輸液(ye)器(qi)前(qian)后(hou)質量的變(bian)化情況和輸液(ye)器(qi)對藥物的吸附作用。
（1） 建議(yi)選(xuan)擇預期擬輸(shu)注的藥物(wu)分(fen)別(bie)進(jin)行研究。試驗用(yong)藥物(wu)溶(rong)液(ye)(ye)的濃(nong)(nong)度(du)應采用(yong)與臨(lin)床使(shi)用(yong)濃(nong)(nong)度(du)一致或(huo)使(shi)用(yong)更(geng)高(gao)濃(nong)(nong)度(du)的藥物(wu)溶(rong)液(ye)(ye)，并保(bao)證藥物(wu)溶(rong)液(ye)(ye)與輸(shu)液(ye)(ye)器(qi)有足夠的接觸時(shi)間。綜(zong)合(he)考察藥物(wu)通(tong)過避(bi)光輸(shu)液(ye)(ye)器(qi)前后(hou)的質量(liang)(liang)變(bian)化(hua)(hua)，按(an)照試驗藥物(wu)的質量(liang)(liang)標準檢(jian)(jian)測通(tong)過避(bi)光輸(shu)液(ye)(ye)器(qi)前后(hou)藥物(wu)溶(rong)液(ye)(ye)理化(hua)(hua)指標，其指標應該不發生變(bian)化(hua)(hua)。若個別(bie)項目無法檢(jian)(jian)測，應對其主要質量(liang)(liang)指標進(jin)行檢(jian)(jian)測。
(2) 藥物吸附試驗應考(kao)察相同體積的藥物溶(rong)液(ye)(ye)(ye)持(chi)續(xu)通(tong)過輸液(ye)(ye)(ye)器(qi)或停留在輸液(ye)(ye)(ye)器(qi)內的藥物溶(rong)液(ye)(ye)(ye)在不同時間周期被輸液(ye)(ye)(ye)器(qi)的吸附情(qing)況(kuang)；也可以(yi)考(kao)慮與(yu)其他材料類(lei)輸液(ye)(ye)(ye)器(qi)進行(xing)對(dui)比。
b）添加(jia)(jia)劑、降解(jie)產(chan)物(wu)等的(de)(de)溶(rong)(rong)出和(he)遷(qian)移(yi) 除使用(yong)(yong)a）中(zhong)藥物(wu)進行試(shi)驗外，還應(ying)選(xuan)用(yong)(yong)酸、堿以及(ji)低極性溶(rong)(rong)液(ye)進行試(shi)驗，如0.1mol/L鹽酸溶(rong)(rong)液(ye)、0.1mol/L氫氧化鈉溶(rong)(rong)液(ye)及(ji)65%乙醇(chun)溶(rong)(rong)液(ye)等，通過考察在不同(tong)溫度條件下，經過一(yi)定(ding)(ding)的(de)(de)時間周(zhou)期(qi)接觸（如37℃±1℃回流提取2小時或60℃±2℃ 提取24小時）后，通過光譜(pu)法(fa)、色譜(pu)法(fa)等可行的(de)(de)測定(ding)(ding)方法(fa)測定(ding)(ding)樣品中(zhong)添加(jia)(jia)劑、降解(jie)產(chan)物(wu)等的(de)(de)溶(rong)(rong)出和(he)遷(qian)移(yi)情況；測定(ding)(ding)方法(fa)需要進行方法(fa)學驗證。同(tong)時考察模擬(ni)臨(lin)床(chuang)使用(yong)(yong)的(de)(de)藥物(wu)溶(rong)(rong)液(ye)中(zhong)的(de)(de)添加(jia)(jia)劑的(de)(de)溶(rong)(rong)出和(he)遷(qian)移(yi)情況。
c)溫度
藥(yao)物試驗(yan)應(ying)(ying)考(kao)慮考(kao)察不(bu)同溫(wen)(wen)度(du)情況下藥(yao)物溶液與輸液器接(jie)觸(chu)后的相(xiang)互變化(hua)，通(tong)常(chang)考(kao)慮在(zai)常(chang)溫(wen)(wen)（25℃±1℃）及40℃±1℃溫(wen)(wen)度(du)條(tiao)件下試驗(yan)，對試驗(yan)時間應(ying)(ying)進行(xing)驗(yan)證；遷(qian)移(yi)試驗(yan)的溫(wen)(wen)度(du)應(ying)(ying)在(zai)37℃±1℃和60℃±2℃條(tiao)件下采用前面經過方法學驗(yan)證過的方法分別考(kao)察輸液器添(tian)加劑的遷(qian)移(yi)情況；
d)樣本
應(ying)選用不少于三(san)批的輸(shu)液器進(jin)行試驗。
6.1.4一般相容性試驗應不(bu)僅限于上(shang)述內容，鼓勵研究者開展新的研究。
6.2 避光性能試驗
6.2.1避光(guang)性能試驗是研(yan)究避光(guang)輸(shu)液器(qi)對有(you)避光(guang)輸(shu)注要求(qiu)藥物(wu)的保護作用和影響。
6.2.2避(bi)光(guang)性能試(shi)驗(yan)應考慮以(yi)下(xia)方面：
a)著色劑的遮光機理
b)光敏藥(yao)物的光降解特性；
c)藥物(wu)在避光輸液器內停留(liu)時(shi)間；
d)避光輸液(ye)器(qi)的容積；
e)避光物質的組成和化學成分；
f)避光物質在最終產品中的比例；
g)避(bi)光輸(shu)(shu)(shu)液(ye)器(qi)性能的(de)改變(bian): 參照產品標準，考察藥物(wu)經過(guo)避(bi)光輸(shu)(shu)(shu)液(ye)器(qi)后(hou)，輸(shu)(shu)(shu)液(ye)器(qi)性能的(de)改變(bian)情(qing)況(kuang)；
6.2.3避光試驗的要求：
a)避(bi)光(guang)(guang)(guang)范(fan)圍:可采用(yong)(yong)適(shi)宜的(de)方(fang)法(fa)（如分(fen)光(guang)(guang)(guang)光(guang)(guang)(guang)度法(fa)或其他經過方(fang)法(fa)學驗證的(de)方(fang)法(fa)）測定(ding)避(bi)光(guang)(guang)(guang)輸液器對光(guang)(guang)(guang)線(xian)的(de)阻隔(ge)范(fan)圍，從而推斷產(chan)品(pin)的(de)避(bi)光(guang)(guang)(guang)范(fan)圍，避(bi)光(guang)(guang)(guang)輸液器應能(neng)在盡可能(neng)寬(kuan)的(de)波長范(fan)圍內(nei)對光(guang)(guang)(guang)線(xian)有阻隔(ge)作用(yong)(yong)；而且要(yao)分(fen)析被避(bi)光(guang)(guang)(guang)的(de)藥物是否在本品(pin)的(de)避(bi)光(guang)(guang)(guang)范(fan)圍內(nei)。
b)避(bi)光物(wu)(wu)質(zhi)(zhi)的(de)(de)溶(rong)(rong)出(chu)和脫落(luo)(luo):避(bi)光/遮光物(wu)(wu)質(zhi)(zhi)溶(rong)(rong)出(chu)試驗應選擇適(shi)當的(de)(de)溶(rong)(rong)劑進行(xing)，通過采用適(shi)當的(de)(de)檢測方(fang)(fang)法（如(ru)比色(se)或重量法等(deng)，應該(gai)進行(xing)方(fang)(fang)法學(xue)驗證）測定(ding)(ding)(ding)溶(rong)(rong)出(chu)物(wu)(wu)含量；避(bi)光/遮光物(wu)(wu)質(zhi)(zhi)的(de)(de)脫落(luo)(luo)試驗可(ke)以選用酸(suan)、堿(jian)以及低(di)極(ji)性溶(rong)(rong)液（如(ru)0.1mol/L鹽酸(suan)溶(rong)(rong)液、0.1mol/L氫氧化(hua)鈉(na)溶(rong)(rong)液及65%乙醇溶(rong)(rong)液等(deng)），通過考(kao)察在(zai)不同(tong)溫度條件下，經過一定(ding)(ding)(ding)的(de)(de)時(shi)間周期接觸（通常為24小時(shi)），采用適(shi)當的(de)(de)測定(ding)(ding)(ding)方(fang)(fang)法（測定(ding)(ding)(ding)方(fang)(fang)法需要經過方(fang)(fang)法學(xue)驗證）考(kao)察不同(tong)溶(rong)(rong)劑中避(bi)光物(wu)(wu)質(zhi)(zhi)的(de)(de)析(xi)出(chu)或脫落(luo)(luo)情況；
c)光(guang)源(yuan)的選擇:照度(du)或輻照量(liang)應能量(liang)化(hua)，光(guang)源(yuan)的波(bo)長(chang)范(fan)圍(wei)應與日光(guang)接(jie)近，如有需要可(ke)選用日光(guang)作為(wei)照射光(guang)源(yuan)；
d)試(shi)驗時間(jian)(jian)周期:應有(you)足夠的試(shi)驗時間(jian)(jian)，分別考察試(shi)驗周期內和單位時間(jian)(jian)輸液器(qi)對藥(yao)物的保護作(zuo)用、藥(yao)物在光的作(zuo)用下(xia)的分解曲線；
e)試(shi)(shi)驗(yan)(yan)方(fang)法(fa):按(an)試(shi)(shi)驗(yan)(yan)藥物(wu)質量標準規定的檢測方(fang)法(fa)分(fen)(fen)別檢測藥物(wu)在光(guang)照條件(jian)下通過避(bi)光(guang)輸(shu)液器前后的理化(hua)指標的變化(hua)，可以采用動(dong)態(tai)試(shi)(shi)驗(yan)(yan)或靜(jing)態(tai)試(shi)(shi)驗(yan)(yan)，動(dong)態(tai)試(shi)(shi)驗(yan)(yan)流速一般(ban)為15-20滴/分(fen)(fen)鐘(zhong)，特別指出在靜(jing)態(tai)試(shi)(shi)驗(yan)(yan)和動(dong)態(tai)試(shi)(shi)驗(yan)(yan)中(zhong)，避(bi)光(guang)輸(shu)液器對(dui)藥物(wu)的保護作(zuo)用的試(shi)(shi)驗(yan)(yan)結果可能會存(cun)在差異；
f)溫(wen)度(du)的選擇:考察(cha)避光輸液器對藥物(wu)的保護作用，通常考慮(lv)在室(shi)溫(wen)下(xia)（25℃±2℃）試驗；
g)樣本:應(ying)選(xuan)用(yong)不少于三批的避光(guang)輸液(ye)器進行試驗。
6.2.4 避光性能試驗應不僅限于上述內容，鼓勵(li)研(yan)(yan)究者開(kai)展新(xin)的研(yan)(yan)究。
6.3、試驗結果的(de)評(ping)估
6.3.1生產(chan)商應能(neng)詳(xiang)細(xi)提供使用(yong)材料(liao)的配方(fang)、工藝(yi)流程(cheng)及(ji)說明和安全(quan)性資料(liao)。
6.3.2應考慮對(dui)產品進(jin)行老化試(shi)驗后對(dui)以上結(jie)果進(jin)行再次評估
6.3.3避光輸液器對于藥物的影響是(shi)否在可接(jie)受(shou)的范圍內。
6.3.4添(tian)(tian)加劑(ji)(ji)、降解產物等(deng)的溶出量是(shi)否在可以耐(nai)受(shou)的暴露限(xian)量以下(xia)；添(tian)(tian)加劑(ji)(ji)、降解產物等(deng)遷(qian)移是(shi)否帶給藥物不(bu)良影響。
6.3.5避(bi)光(guang)輸液器的(de)避(bi)光(guang)范圍是否可以對擬輸注的(de)藥物起到保護(hu)作用。
6.3.6避光物質(zhi)的溶出和脫落(luo)是否會造成臨床使用風險。
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