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一次性使用透析器產品注冊申報中應注意的問題
近年來，隨著國內血液凈化相關醫療產業的迅速發展，血液透析器的注冊申報數量也呈現出迅速增長的趨勢。雖然是一次性使用，但由于該產品與患者血液直接接觸，累積作用時間長，且生產工藝要求復雜，屬高風險產品。在產品注冊申報過程中，為保證對產品的安全性、有效性作出全面科學的評價，需要生產者提供全面的技術性支持資料，以利于更加科學、準確的評價產品的風險及效益，進而提高產品注冊申報的效率。
根據近期審評該類產品的經驗，現就一次性透析器注冊申報過程中需要注意的問題進行闡述，希望能對申請注冊企業有所幫助。需要說明的是下述內容僅是當前我們對透析器產品的一些認識，而非強制性要求。
一、產品的技術報告應系統、全面的論述申報產品的研究、設計、生產加工過程，提供申報產品預期用途、技術特征、風險分析、安全有效性評價及國內外應用情況等方面的技術文件。其中需重點關注以下內容：
１、明確產品各部分組成材料、化學名稱、原材料生產廠家的生產資質、材料的生物學性能及研究報告等。原材料是產品最終質量控制的重要因素，生產企業應盡量選擇有相關應用史的原材料，并重點提供透析膜、外殼、封口膠等原材料的評估資料。
２、膜結構及性能的相關數據及研究報告。透析膜的結構及性能如膜的大小、數量、厚度、孔徑分布情況是最終決定產品性能及臨床應用效果的關鍵技術指標，企業應提供產品研究、設計、臨床應用的相關性及生產加工等方面的論證資料。
３、產品工藝控制及殘留溶劑評價的相關數據及研究資料。企業應提交產品的生產加工過程，包括各種加工工藝（注明關鍵工藝）、各種加工助劑的使用情況，對殘留單體、粘合劑及溶劑等殘留物的控制情況等。產品安全性評價應包括粘合劑、溶劑等組分的毒性評價、殘留量指標控制及論證、檢測方法及檢測數據等內容。
４、申報產品有效期及包裝材料安全性評價的相關材料和驗證報告。
５、標準中應明確滅菌方法及技術要求，提供產品滅菌驗證報告。如采用環氧乙烷滅菌，包裝袋應阻菌通氣并提供環氧乙烷解析情況。
6、熱原反應是透析器最嚴重的不良反應之一。應注意熱原用滅菌的方法是無法消除的，除內毒素外還存在其它可引起熱原反應的化學物質，因此必須從生產工藝及過程控制來保證防止熱原物質侵入產品。同時要采用批批檢驗的方法檢測可能出現的熱原物質。透析器是和血液長期接觸的器具，進行熱原檢測時宜用兔法進行檢測，而不宜單純地檢測內毒素的存在與否來判定有無潛在熱原反應的風險。
７、透析器的滅菌方法及殘留物的安全性評價極為重要。不僅不同材料需采用不同的滅菌方法，而且滅菌后的殘留物也不相同，都需進行生物學評價。如：透析首次使用綜合癥的發生就和滅菌后殘留的環氧乙烷密切相關。常見由于透析器滅菌后殘留物導致的不良反應的報道。
８、申報企業根據GB/T16886.1、GB/T16886.4的要求提供產品的生物學評價報告。對于患者來說，一次性使用透析器累積作用時間長，因此，產品的生物學評價報告應考慮其累積效應。
二、注冊產品標準應是在遵從有關法律、法規的要求，執行國家或行業標準基礎上,根據產品的特點制定保證產品安全有效、質量可控的技術要求，注冊產品標準中技術要求及試驗方法均應經過驗證。一次性透析器產品標準應注意以下幾方面的內容：
１、透析器新版標準《心血管植入物和人工器官 血液即將頒布實施，申報企業應注意新版標準的變化內容，注冊產品標準要求應不低于行業標準。
２、透析器的品種較多，產品標準中應明確申報產品的各部分材料構成，根據膜結構參數、血室容量等技術特征劃分產品型號。
３. 產品的性能檢測，主要包括結構密合性、溶質清除率、超濾率、血室容量、流體阻力、壓力降等。由于透析器及臨床應用方式的多樣性，新版標準中未對產品具體性能指標作出規定，企業應根據產品自身特點進行制定相應的性能指標。新版標準中溶質清除濾、超濾率采用國際通用的表述方式，其測試條件也發生了改變，企業應特別注意。
三、臨床試驗資料除嚴格按照《醫療器械臨床試驗規定》的要求提供外，還需注意以下幾方面的內容：
1.試驗對象的選擇：
（1）試驗對象的選擇原則上應為慢性腎衰竭患者。
（2）試驗對象應具有代表性。
（3）試驗對象若有貧血等其它不適合試驗的癥狀，應予排除。
2.試驗方案：
（1）多中心研究，且各中心方案必須一致。
（2）足夠的樣本量，符合統計學要求。
（3）對照組與試驗組應按隨機原則分配。
（4）有明確的評價指標。如超濾率、溶質（尿素氮、肌酐等）清除率、血生化檢查、生物相容性、破膜、殘血量、血室容積等。
（5）試驗組和對照組的臨床觀察及隨訪時間應相同。
（6）采用經典的、公認的統計方法、計算公式、統計軟件。
3.臨床試驗報告：
（1）臨床試驗報告應與臨床試驗方案保持一致。
（2）明確所有病例是否全部完成隨訪，完成隨訪病例是否均納入統計，失訪病例需明確失訪原因
（3）提交療效評價與安全性評價統計過程中所涉及到的原始數據。
（4）報告所有不良反應和不良事件發生的時間、原因、后果及與試驗用器械的關系。對于所采取的處理措施需予以明確。
上述要點是根據當前對一次性透析器進行技術審評的實際狀況，在企業提交的申報資料基礎上對存在的重點問題進行的階段性總結，不可能涵蓋所有的問題，僅供生產者準備申報資料時參考。隨著對一次性透析器產品認識的不斷深入和相關法規制度的不斷健全，相關要求可能會隨時調整并逐步趨于完善。（審評四處供稿）
根據近期審評該類產品的經驗，現就一次性透析器注冊申報過程中需要注意的問題進行闡述，希望能對申請注冊企業有所幫助。需要說明的是下述內容僅是當前我們對透析器產品的一些認識，而非強制性要求。
一、產品的技術報告應系統、全面的論述申報產品的研究、設計、生產加工過程，提供申報產品預期用途、技術特征、風險分析、安全有效性評價及國內外應用情況等方面的技術文件。其中需重點關注以下內容：
１、明確產品各部分組成材料、化學名稱、原材料生產廠家的生產資質、材料的生物學性能及研究報告等。原材料是產品最終質量控制的重要因素，生產企業應盡量選擇有相關應用史的原材料，并重點提供透析膜、外殼、封口膠等原材料的評估資料。
２、膜結構及性能的相關數據及研究報告。透析膜的結構及性能如膜的大小、數量、厚度、孔徑分布情況是最終決定產品性能及臨床應用效果的關鍵技術指標，企業應提供產品研究、設計、臨床應用的相關性及生產加工等方面的論證資料。
３、產品工藝控制及殘留溶劑評價的相關數據及研究資料。企業應提交產品的生產加工過程，包括各種加工工藝（注明關鍵工藝）、各種加工助劑的使用情況，對殘留單體、粘合劑及溶劑等殘留物的控制情況等。產品安全性評價應包括粘合劑、溶劑等組分的毒性評價、殘留量指標控制及論證、檢測方法及檢測數據等內容。
４、申報產品有效期及包裝材料安全性評價的相關材料和驗證報告。
５、標準中應明確滅菌方法及技術要求，提供產品滅菌驗證報告。如采用環氧乙烷滅菌，包裝袋應阻菌通氣并提供環氧乙烷解析情況。
6、熱原反應是透析器最嚴重的不良反應之一。應注意熱原用滅菌的方法是無法消除的，除內毒素外還存在其它可引起熱原反應的化學物質，因此必須從生產工藝及過程控制來保證防止熱原物質侵入產品。同時要采用批批檢驗的方法檢測可能出現的熱原物質。透析器是和血液長期接觸的器具，進行熱原檢測時宜用兔法進行檢測，而不宜單純地檢測內毒素的存在與否來判定有無潛在熱原反應的風險。
７、透析器的滅菌方法及殘留物的安全性評價極為重要。不僅不同材料需采用不同的滅菌方法，而且滅菌后的殘留物也不相同，都需進行生物學評價。如：透析首次使用綜合癥的發生就和滅菌后殘留的環氧乙烷密切相關。常見由于透析器滅菌后殘留物導致的不良反應的報道。
８、申報企業根據GB/T16886.1、GB/T16886.4的要求提供產品的生物學評價報告。對于患者來說，一次性使用透析器累積作用時間長，因此，產品的生物學評價報告應考慮其累積效應。
二、注冊產品標準應是在遵從有關法律、法規的要求，執行國家或行業標準基礎上,根據產品的特點制定保證產品安全有效、質量可控的技術要求，注冊產品標準中技術要求及試驗方法均應經過驗證。一次性透析器產品標準應注意以下幾方面的內容：
１、透析器新版標準《心血管植入物和人工器官 血液即將頒布實施，申報企業應注意新版標準的變化內容，注冊產品標準要求應不低于行業標準。
２、透析器的品種較多，產品標準中應明確申報產品的各部分材料構成，根據膜結構參數、血室容量等技術特征劃分產品型號。
３. 產品的性能檢測，主要包括結構密合性、溶質清除率、超濾率、血室容量、流體阻力、壓力降等。由于透析器及臨床應用方式的多樣性，新版標準中未對產品具體性能指標作出規定，企業應根據產品自身特點進行制定相應的性能指標。新版標準中溶質清除濾、超濾率采用國際通用的表述方式，其測試條件也發生了改變，企業應特別注意。
三、臨床試驗資料除嚴格按照《醫療器械臨床試驗規定》的要求提供外，還需注意以下幾方面的內容：
1.試驗對象的選擇：
（1）試驗對象的選擇原則上應為慢性腎衰竭患者。
（2）試驗對象應具有代表性。
（3）試驗對象若有貧血等其它不適合試驗的癥狀，應予排除。
2.試驗方案：
（1）多中心研究，且各中心方案必須一致。
（2）足夠的樣本量，符合統計學要求。
（3）對照組與試驗組應按隨機原則分配。
（4）有明確的評價指標。如超濾率、溶質（尿素氮、肌酐等）清除率、血生化檢查、生物相容性、破膜、殘血量、血室容積等。
（5）試驗組和對照組的臨床觀察及隨訪時間應相同。
（6）采用經典的、公認的統計方法、計算公式、統計軟件。
3.臨床試驗報告：
（1）臨床試驗報告應與臨床試驗方案保持一致。
（2）明確所有病例是否全部完成隨訪，完成隨訪病例是否均納入統計，失訪病例需明確失訪原因
（3）提交療效評價與安全性評價統計過程中所涉及到的原始數據。
（4）報告所有不良反應和不良事件發生的時間、原因、后果及與試驗用器械的關系。對于所采取的處理措施需予以明確。
上述要點是根據當前對一次性透析器進行技術審評的實際狀況，在企業提交的申報資料基礎上對存在的重點問題進行的階段性總結，不可能涵蓋所有的問題，僅供生產者準備申報資料時參考。隨著對一次性透析器產品認識的不斷深入和相關法規制度的不斷健全，相關要求可能會隨時調整并逐步趨于完善。（審評四處供稿）
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