由于體(ti)外(wai)診斷(duan)試(shi)劑產(chan)品具有發展(zhan)快、專業(ye)跨度(du)大、臨(lin)(lin)床(chuang)使用(yong)目的(de)各異的(de)特(te)點(dian)，不同(tong)使用(yong)目的(de)的(de)產(chan)品，臨(lin)(lin)床(chuang)研究(jiu)(jiu)方(fang)(fang)法(fa)(fa)及內容不盡(jin)相同(tong)。申(shen)(shen)請人應在完成(cheng)產(chan)品分析(xi)性(xing)能評(ping)(ping)估，擬定(ding)產(chan)品標準(zhun)后，方(fang)(fang)可申(shen)(shen)請體(ti)外(wai)診斷(duan)試(shi)劑產(chan)品的(de)臨(lin)(lin)床(chuang)評(ping)(ping)價(jia)。臨(lin)(lin)床(chuang)評(ping)(ping)價(jia)開始前，申(shen)(shen)請人應根據產(chan)品特(te)點(dian)及使用(yong)目的(de)，確定(ding)臨(lin)(lin)床(chuang)評(ping)(ping)價(jia)的(de)項目、方(fang)(fang)法(fa)(fa)，制定(ding)合(he)理的(de)臨(lin)(lin)床(chuang)評(ping)(ping)價(jia)方(fang)(fang)案(an)(an)，合(he)理、系統地評(ping)(ping)價(jia)申(shen)(shen)報產(chan)品的(de)臨(lin)(lin)床(chuang)性(xing)能。本方(fang)(fang)案(an)(an)僅用(yong)于指導體(ti)外(wai)診斷(duan)試(shi)劑檢測方(fang)(fang)法(fa)(fa)一致性(xing)臨(lin)(lin)床(chuang)研究(jiu)(jiu)，并對(dui)臨(lin)(lin)床(chuang)試(shi)驗機(ji)構的(de)選擇、樣(yang)本要求、檢測前的(de)準(zhun)備、臨(lin)(lin)床(chuang)試(shi)驗數據的(de)分析(xi)等具體(ti)操作提出(chu)了一般性(xing)要求。
申請人(ren)應根據國家法律、法規、標準(zhun)及技(ji)術指導原則(ze)的要求(qiu)建(jian)立更加可(ke)靠、可(ke)重復的臨(lin)床評(ping)價方(fang)案(an)，合理評(ping)價產品的安全性(xing)(xing)、有效性(xing)(xing)。
一、臨床(chuang)試驗機構的(de)選擇
臨床評(ping)價開始前，申(shen)請人應根據申(shen)報產(chan)品特點選(xuan)擇臨床試(shi)(shi)驗(yan)機構。臨床試(shi)(shi)驗(yan)機構應當具有與(yu)申(shen)報產(chan)品相適(shi)應的(de)人員、場地(di)、設備、儀(yi)器(qi)和(he)管理制(zhi)度(du)，試(shi)(shi)驗(yan)機構的(de)選(xuan)擇應符(fu)合(he)以(yi)下標準要求(qiu)：
本(ben)方案將申報產品的檢測系(xi)統(tong)(tong)稱為(wei)試(shi)驗(yan)系(xi)統(tong)(tong)，所選(xuan)擇的對照檢測系(xi)統(tong)(tong)稱為(wei)對照系(xi)統(tong)(tong)。
（一）應選擇至少2家（含兩家）省級衛生(sheng)醫(yi)療機構(gou)，特殊使用的(de)產品可在市級以上的(de)疾病控制中(zhong)心(xin)、專科醫(yi)院或檢驗(yan)檢疫(yi)所、戒(jie)毒中(zhong)心(xin)等臨(lin)床(chuang)(chuang)機構(gou)。臨(lin)床(chuang)(chuang)機構(gou)的(de)檢驗(yan)實驗(yan)室(shi)（簡稱實驗(yan)室(shi)）應符合《醫(yi)療機構(gou)臨(lin)床(chuang)(chuang)實驗(yan)室(shi)管(guan)理辦法》要求(qiu)；應優先(xian)考慮經CNAS-CL02《醫學實驗室能力認可(ke)準(zhun)則》(ISO 15189:2007)認(ren)可或GB17025標準認可的(de)實驗(yan)室。
（二）實驗室所釆用的檢測系統應為完整、有效的, 檢測系統包括申報產品的(de)檢測系統和所選(xuan)擇的(de)對照檢測系統。對照檢測系統的(de)試(shi)劑(ji)、校準品、儀器等(deng)應是經注(zhu)冊批準的(de)；其主要(yao)分析(xi)性(xing)能指(zhi)標（如準確性(xing)、精密度、線性(xing)范圍(wei)、參考區間、測量范圍(wei)等(deng)）滿足臨床(chuang)要(yao)求。
申(shen)報產品(pin)的(de)(de)檢(jian)(jian)測(ce)(ce)系(xi)統與所選擇(ze)的(de)(de)對照檢(jian)(jian)測(ce)(ce)系(xi)統最(zui)好為(wei)(wei)同(tong)一(yi)類(lei)型的(de)(de)檢(jian)(jian)測(ce)(ce)方(fang)法（如(ru)(ru)同(tong)為(wei)(wei)酶聯免(mian)疫(yi)(yi)反(fan)應、同(tong)為(wei)(wei)化(hua)學發光(guang)免(mian)疫(yi)(yi)反(fan)應等），如(ru)(ru)為(wei)(wei)非同(tong)一(yi)類(lei)型的(de)(de)檢(jian)(jian)測(ce)(ce)方(fang)法，盡可(ke)能選擇(ze)分析(xi)性能較近似的(de)(de)方(fang)法。
（三）實(shi)驗室應有完善的(de)室內質(zhi)控程序(xu)；應優先選(xuan)擇連續兩(liang)年以(yi)上室間質(zhi)量評價結(jie)果為滿意的(de)實(shi)驗室。
（四）實驗(yan)室的(de)該(gai)項(xiang)目(mu)檢測人員應具有(you)相應資質（項(xiang)目(mu)負責(ze)人至少具有(you)中級以上技術職(zhi)稱），對選擇對照系統的(de)項(xiang)目(mu)檢測具有(you)一定經驗(yan)。
（五）應有能力(li)提供(gong)臨床評(ping)價所需的各類(lei)樣(yang)本(ben)。
二、試驗樣本的選擇
（一）應明確臨床樣本的采集要求：血清/血漿應明確抗凝劑的要求、存貯條(tiao)件(jian)、可否凍融(rong)等要求及避免使用的樣本。
注：盡可能釆(bian)用新鮮樣品(pin)，避(bi)免貯(zhu)存。如無法避(bi)免使用貯(zhu)存樣品(pin)時，注明貯(zhu)存條件及時間，在(zai)數據分(fen)析時應(ying)考(kao)慮其(qi)影響(xiang)。
對檢測結果有明顯干擾作用的樣本,如溶血、脂血、或渾濁的樣(yang)本盡量避免使(shi)用(yong)。
試驗系統與對照系統選擇的樣本及其要求應一致(zhi)。
（二）應考慮樣(yang)本量的(de)分布。樣(yang)本量的(de)選擇(ze)應符合(he)統(tong)計學及相(xiang)關指導原則的(de)要求。
定量測試的產品，樣本中待測物濃度應覆蓋分析系統檢測范圍，并應包含醫學決定水平，且盡可能均勻分布。盡可能使50%樣本(ben)的測定值處(chu)于(yu)參(can)考區(qu)間以外，但在測量(liang)范圍(wei)內。
定性測試的(de)產品，應該(gai)包含陽性、陰(yin)性和(he)接近臨界值的(de)樣(yang)本(ben)，并且樣(yang)本(ben)數目盡可能均勻(yun)分布。
三、檢測前的準備
（一）檢測前(qian)的(de)準備
負責(ze)臨床試(shi)驗的檢(jian)測人員必須熟悉評價方案；熟悉申報產品的檢(jian)測系統和(he)對(dui)照系統中(zhong)試(shi)劑及(ji)其檢(jian)測方法的特點，檢(jian)測程序(xu)和(he)儀器的操(cao)作及(ji)維(wei)護(hu)程序(xu)；進行預試(shi)驗。
（二）室內質控
檢(jian)(jian)測系(xi)統(tong)和對照系(xi)統(tong)都應建立適當的(de)質(zhi)控程序，應保證檢(jian)(jian)測結果的(de)可靠(kao)性(xing)。
四、試(shi)驗過程的管理及數據分析
本(ben)文主要考(kao)慮采用已批(pi)準上市產(chan)品(pin)作為對照系統，評(ping)價(jia)試驗系統和對照系統的一致性(xing)，臨(lin)床試驗研究還應考(kao)慮診斷(duan)(duan)敏感度、診斷(duan)(duan)特異(yi)度等其(qi)他性(xing)能(neng)的評(ping)估。對于(yu)定量檢測(ce)，可以(yi)通過分析檢測(ce)結(jie)果的偏倚(yi)估計來評(ping)價(jia)；定性(xing)檢測(ce)，可以(yi)通過分析檢測(ce)結(jie)果的一致性(xing)進行等效性(xing)評(ping)價(jia)。
（一）試驗過程的管(guan)理
臨床試驗建議分若干天（例如5天(tian)(tian)）內完(wan)成，應規(gui)定每天(tian)(tian)完(wan)成的樣本數。每天(tian)(tian)試(shi)驗時(shi)間(jian)應根據(ju)被(bei)測物在樣本中的穩定性(xing)及試(shi)驗時(shi)間(jian)長短(duan)決(jue)定，并作出規(gui)定，其(qi)原則為試(shi)驗時(shi)間(jian)不得長于被(bei)測物在樣本中的穩定時(shi)間(jian)。每天(tian)(tian)試(shi)驗必須保證(zheng)同一(yi)樣本在試(shi)驗系(xi)統(tong)和對照系(xi)統(tong)上在規(gui)定時(shi)間(jian)內完(wan)成對比試(shi)驗。
試驗過程中應規定檢測順序，可以先用對照系統進行檢測，再用試驗系統進行檢測；亦可先檢測試驗系統，再用對照系統進行檢測。試驗過程中要觀察離群值，離群值的個數不得超過2.5%，即在100個樣本(ben)的臨(lin)床試驗中，不得出現3個離(li)群值。如出現3個或3個以上(shang)離(li)群(qun)值(zhi)，應尋找原因(yin)，如僅僅是樣本問題(ti)，則更(geng)換這些樣本；如找不到原因(yin)，又影(ying)響(xiang)“等效(xiao)”的(de)分析時，停止試驗并通(tong)知試驗申請者。
（二(er)）偏倚估(gu)計的數據(ju)分析
2.1作(zuo)圖
（1）試驗系(xi)統每(mei)次(ci)測定(ding)值與(yu)相對應的對照系(xi)統每(mei)次(ci)測定(ding)值作散布圖(tu)；
以上以試驗系統作Y軸，對照系統作X軸，作散布(bu)圖。
（2）試驗系統(tong)與(yu)對(dui)照系統(tong)每次(ci)測(ce)定值(zhi)(zhi)之差與(yu)相應(ying)對(dui)照系統(tong)均值(zhi)(zhi)作圖(中心(xin)水(shui)平線為零(ling))。
2.2目測線性，計(ji)算相關(guan)系(xi)數
目測線性，非線性段可截去；如線性范圍太短，則停止評價。對線性段作相關分析，要求r>0.975，如r<0.975， 應擴大樣本量(liang)以擴大數據范圍。
2.3建立(li)回歸方程并分析
計算a值及(ji)b值,列出線性(xing)回(hui)歸方(fang)程(cheng)式。
Y=a+bX----------------------------（3）
按下列方程式計算平均偏倚B及(ji)試驗系(xi)統與對照(zhao)系(xi)統測定值差(cha)值的標準差(cha)SD。
B=Σ(Yi-Xi)/N-----------------------------(4)
----------------(5)
(其(qi)中B是適(shi)當濃度范圍內的(de)估計的(de)預期(平均) 偏倚； X為對照系統測定(ding)值；Y為試驗系統(tong)測定值；SD為兩系統測(ce)定值差值的標準差)
計算醫學決定水平(Xc) 處(chu)預期偏倚估(gu)計(ji)值(zhi)( )及其(qi)95%區間(jian)。
-----------------------(6)
--------(7)
2.4結果(guo)判斷與(yu)解釋(shi):
將醫學決定水平預期偏倚的可信區間與允許誤差的限值相比較(允許(xu)誤差推薦為小于(yu)或等于(yu)1/2CLIA88或者室(shi)間質評可(ke)接受范圍)。預期偏(pian)倚可信(xin)區間小于(yu)規定(ding)的允許誤差的限值,試驗系統可被接(jie)受(shou)；預(yu)期偏(pian)倚(yi)可信區間(jian)大(da)于規定的(de)允許誤差(cha)的(de)限值, 試驗系統不被(bei)接受(shou)。
2.5 統計學分析(xi)
試驗系統與對照系統之間結果作配對t檢(jian)驗。如t檢驗有顯著差異，則兩者(zhe)有系統誤差，需要(yao)進一(yi)步分(fen)析原因（可能與參考區間有關）必(bi)要(yao)時(shi)需要(yao)重新設(she)計臨床(chuang)試驗方案。
3.一致性的數(shu)據分析(xi)
對于(yu)定性檢測(ce)的(de)(de)產品，臨床(chuang)試(shi)驗還(huan)應關注診(zhen)(zhen)斷(duan)(duan)敏感(gan)度、診(zhen)(zhen)斷(duan)(duan)特異度、陽性符(fu)合率(lv)和(he)(he)陰性符(fu)合率(lv)，并且對于(yu)患(huan)病和(he)(he)非(fei)患(huan)病的(de)(de)對象應通過臨床(chuang)診(zhen)(zhen)斷(duan)(duan)金(jin)標準(zhun)選取。本文僅介紹采用已批準(zhun)上市、臨床(chuang)公認較(jiao)好的(de)(de)產品作為對照系(xi)統(tong)，評價試(shi)驗系(xi)統(tong)和(he)(he)對照系(xi)統(tong)的(de)(de)一致性。
定(ding)性檢(jian)測產(chan)品的結果多(duo)為(wei)計數統計資料，可按下表進行統計分析：
表1. 配對計數資料統(tong)計表
對照系統 陽(yang)性(xing) 陰性(xing) | 合 計 | |
試(shi)驗 陽性 系(xi)統 陰性 | a b c d | a+b c+d |
合 計 | a+c b+d | a+b+c+d |
對上述基數資料進行Kappa一致性分析，Kappa系數>0.8，為(wei)(wei)高度一致(zhi)，認為(wei)(wei)兩(liang)系(xi)統等效； 0.4<Kappa系數<0.8認為一致(zhi)，需進行(xing)陽(yang)性符(fu)合率和陰(yin)性符(fu)合率比(bi)較并進行(xing)統計學分析；Kappa系數<0.4則(ze)認為兩系統不(bu)一致，兩系統不(bu)等效。
臨床試驗還(huan)應比較(jiao)陽(yang)性(xing)符(fu)(fu)合率和(he)陰性(xing)符(fu)(fu)合率的相(xiang)關要求(qiu)，一般來說，陽(yang)性(xing)符(fu)(fu)合率和(he)陰性(xing)符(fu)(fu)合率的公式為：
陽(yang)性符合(he)(he)率和陰(yin)性符合(he)(he)率滿足臨床(chuang)要求，認為兩個(ge)方(fang)法或產品等效(xiao)；陽(yang)性符合(he)(he)率和陰(yin)性符合(he)(he)率相差過大，則(ze)需(xu)重新設(she)計臨床(chuang)方(fang)案(an)。
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