體外診斷試劑的(de)臨床(chuang)(chuang)研(yan)究(jiu)(jiu)（包括與(yu)已上市(shi)產品進行(xing)比較(jiao)研(yan)究(jiu)(jiu)在內的(de)臨床(chuang)(chuang)驗證）是指在相(xiang)應(ying)的(de)臨床(chuang)(chuang)環境(jing)中(zhong)，對其臨床(chuang)(chuang)性(xing)能進行(xing)的(de)系(xi)統性(xing)研(yan)究(jiu)(jiu)。
申請(qing)人應在符合要(yao)求的臨(lin)(lin)床(chuang)單(dan)位，在滿足(zu)臨(lin)(lin)床(chuang)研(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)最低樣本量要(yao)求的前(qian)提下，根據產品(pin)(pin)的使用目的、相(xiang)關疾病的流行(xing)率和(he)統計學要(yao)求，制定能夠(gou)證明其臨(lin)(lin)床(chuang)性能的臨(lin)(lin)床(chuang)研(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)方案，同(tong)時最大限度地控(kong)制試驗誤(wu)差、提高研(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)質量并對研(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)結果進行(xing)科學合理的分析。而臨(lin)(lin)床(chuang)研(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)報(bao)告是(shi)對臨(lin)(lin)床(chuang)研(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)過程、結果的總結，是(shi)評價(jia)擬(ni)上市(shi)產品(pin)(pin)有(you)效性和(he)安(an)全性的重要(yao)依(yi)據，是(shi)產品(pin)(pin)注(zhu)冊所需(xu)的重要(yao)文(wen)件之一。
本(ben)指(zhi)導原(yuan)則僅(jin)對體(ti)(ti)外(wai)診(zhen)斷(duan)試(shi)(shi)劑臨(lin)床(chuang)(chuang)研究(jiu)提(ti)出(chu)了一般性的(de)(de)(de)要求。由于體(ti)(ti)外(wai)診(zhen)斷(duan)試(shi)(shi)劑產(chan)品(pin)具有發(fa)展(zhan)快、專業(ye)跨度大(da)、臨(lin)床(chuang)(chuang)使(shi)(shi)(shi)用目(mu)的(de)(de)(de)各異的(de)(de)(de)特點(dian)，不同臨(lin)床(chuang)(chuang)使(shi)(shi)(shi)用目(mu)的(de)(de)(de)產(chan)品(pin)的(de)(de)(de)臨(lin)床(chuang)(chuang)研究(jiu)方法(fa)及內容不盡相同。注(zhu)冊申請人應根據產(chan)品(pin)特點(dian)及臨(lin)床(chuang)(chuang)使(shi)(shi)(shi)用目(mu)的(de)(de)(de)，制定(ding)合理的(de)(de)(de)臨(lin)床(chuang)(chuang)研究(jiu)方案。國家食品(pin)藥品(pin)監督管理局也將(jiang)根據體(ti)(ti)外(wai)診(zhen)斷(duan)試(shi)(shi)劑發(fa)展(zhan)的(de)(de)(de)需(xu)要，適時(shi)修訂(ding)本(ben)指(zhi)導原(yuan)則。
國(guo)家(jia)法定用于血源篩查及采用放(fang)射(she)性核素(su)標記的(de)體外診斷試劑(ji)產品(pin)，亦參考本指導原則進(jin)行臨床研究。
二、臨床研(yan)究(jiu)的基本原則
（一）基本要求(qiu)
1．倫(lun)(lun)理(li)考慮：研(yan)究(jiu)(jiu)者(zhe)(zhe)應(ying)考慮臨床研(yan)究(jiu)(jiu)用樣本，如血液、羊水(shui)、胸水(shui)、腹水(shui)、組(zu)織(zhi)液、胸積液、組(zu)織(zhi)切片、骨髓等的(de)獲得或(huo)研(yan)究(jiu)(jiu)結果對受(shou)(shou)試(shi)(shi)者(zhe)(zhe)的(de)風險(xian)性，應(ying)提(ti)交(jiao)倫(lun)(lun)理(li)委員(yuan)會的(de)審(shen)查意(yi)見及受(shou)(shou)試(shi)(shi)者(zhe)(zhe)的(de)知情(qing)同意(yi)書。對于例(li)外(wai)情(qing)況(kuang)，如客觀上不可(ke)能獲得受(shou)(shou)試(shi)(shi)者(zhe)(zhe)的(de)知情(qing)同意(yi)或(huo)該(gai)臨床研(yan)究(jiu)(jiu)對受(shou)(shou)試(shi)(shi)者(zhe)(zhe)幾乎沒有風險(xian)，可(ke)不提(ti)交(jiao)倫(lun)(lun)理(li)委員(yuan)會的(de)審(shen)評(ping)意(yi)見及受(shou)(shou)試(shi)(shi)者(zhe)(zhe)的(de)知情(qing)同意(yi)書，但(dan)臨床研(yan)究(jiu)(jiu)者(zhe)(zhe)應(ying)提(ti)供有關倫(lun)(lun)理(li)事宜的(de)說明(ming)。
2．必須符(fu)合赫爾辛基宣言(yan)的倫(lun)理學準則，研究(jiu)對象的權(quan)益、安全和意(yi)志高于研究(jiu)的需要。
3．為(wei)研究(jiu)對(dui)象(xiang)(xiang)保(bao)密，尊(zun)重個人隱私。防止研究(jiu)對(dui)象(xiang)(xiang)因檢測結(jie)果而受到歧視(shi)或傷(shang)害。
4．臨床(chuang)(chuang)前研究結果支(zhi)持進行(xing)臨床(chuang)(chuang)研究。
（二）臨床研究單位及(ji)人(ren)員的(de)要(yao)求
1．診斷試劑(ji)的(de)臨床研究單位應為從(cong)事人類健(jian)康或疾病(bing)預防、診斷、治療(liao)以及流行病(bing)學調查等活(huo)動(dong)的(de)法人單位。而(er)且(qie)進行研究的(de)產品應該(gai)在其(qi)所從(cong)事的(de)專(zhuan)業范圍(wei)以內。
2．臨床(chuang)研究(jiu)單位(wei)必(bi)須具(ju)有相應專(zhuan)業的技術(shu)人(ren)員，必(bi)須具(ju)有與研究(jiu)試劑相適應的儀(yi)器(qi)設備，并能夠確保該項研究(jiu)的實施。
3．診斷試劑的(de)臨床研(yan)究一般應在至少兩家以上（含兩家）省(sheng)級醫療(liao)衛生單位完(wan)成，對于特殊使用(yong)目(mu)的(de)的(de)產品，可以在市(shi)級以上疾病控制中(zhong)心(xin)(xin)、專科醫院或檢驗檢疫所、戒毒中(zhong)心(xin)(xin)等(deng)單位開展臨床研(yan)究。
4．注(zhu)冊申請(qing)人應根據產品特(te)點及其臨床使用目(mu)的，綜合不(bu)同地區人種、流行病學背景(jing)、病原微生物的特(te)性等因素選(xuan)擇研究(jiu)單位。
5．在臨床研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)開始(shi)前，注(zhu)冊申請人(ren)(ren)應與臨床研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)工作人(ren)(ren)員進行臨床研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)的預試驗(yan)，以(yi)便(bian)對(dui)臨床研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)工作人(ren)(ren)員進行培訓，使其熟悉并(bing)掌握該產品所適用(yong)的儀器、操作方法、技術性能等，以(yi)最大限度地(di)控制試驗(yan)誤(wu)差。
6．在臨(lin)(lin)床研(yan)究全(quan)過程中，注(zhu)冊申(shen)請人(ren)應考慮吸收流行病學(xue)、統計學(xue)、臨(lin)(lin)床醫學(xue)、檢驗醫學(xue)等(deng)方(fang)面專業人(ren)員（或知識），以保證研(yan)究方(fang)法科(ke)學(xue)、合理。
三、臨床研(yan)究設計原則
（一(yi)）研(yan)究方法
1．新診斷試劑產品的臨床研(yan)究
1．1對(dui)于新診斷試劑產品而言，選擇適當的研(yan)究對(dui)象，用進(jin)行(xing)(xing)臨床研(yan)究的產品與診斷該疾病的金標(biao)準（goldstandard）進(jin)行(xing)(xing)盲法(fa)同步比較。
對(dui)(dui)(dui)用(yong)于早期診(zhen)斷(duan)、療效監測、預后判斷(duan)等的診(zhen)斷(duan)試劑產(chan)品(pin)，在進行與金標(biao)準的比較研(yan)(yan)(yan)究(jiu)的同時(shi)，還必(bi)須對(dui)(dui)(dui)研(yan)(yan)(yan)究(jiu)對(dui)(dui)(dui)象進行跟蹤研(yan)(yan)(yan)究(jiu)。在研(yan)(yan)(yan)究(jiu)開始時(shi)，研(yan)(yan)(yan)究(jiu)者應明確研(yan)(yan)(yan)究(jiu)對(dui)(dui)(dui)象的入選標(biao)準、隨訪標(biao)準和隨訪時(shi)間(jian)。
1．2金標準的確(que)定
金標(biao)(biao)準(zhun)(zhun)是(shi)指目前公認的(de)最可靠、最準(zhun)(zhun)確(que)、最好的(de)診斷方法(fa)，也稱標(biao)(biao)準(zhun)(zhun)診斷方法(fa)。臨床(chuang)上常用(yong)的(de)金標(biao)(biao)準(zhun)(zhun)有(you)組(zu)織病理(li)學檢查（活檢、尸檢）、手術發(fa)現、影像(xiang)診斷（CT、核磁(ci)共振、彩(cai)色B超）、病原體(ti)的(de)分離培養以(yi)及長期隨訪所得(de)的(de)結論。金標(biao)(biao)準(zhun)(zhun)一般是(shi)特異性診斷方法(fa)，可以(yi)正確(que)區(qu)分“有(you)病”和“無病”。
1．3研(yan)究對象的選擇
研究對象應(ying)包括兩組：一(yi)(yi)組是(shi)用(yong)金(jin)標準(zhun)確定(ding)(ding)為有(you)某病(bing)(bing)的(de)(de)病(bing)(bing)例(li)(li)組，另一(yi)(yi)組是(shi)用(yong)金(jin)標準(zhun)證實無該病(bing)(bing)的(de)(de)患者或正(zheng)常人群(qun)，作為對照組。病(bing)(bing)例(li)(li)組應(ying)包括該病(bing)(bing)種的(de)(de)不(bu)同病(bing)(bing)例(li)(li)，如癥狀典型(xing)(xing)和(he)非典型(xing)(xing)的(de)(de)，病(bing)(bing)程早(zao)、中(zhong)、晚(wan)期的(de)(de)，病(bing)(bing)情(qing)輕、中(zhong)、重型(xing)(xing)的(de)(de)，不(bu)同年(nian)齡層次的(de)(de)等，以便(bian)能反映該病(bing)(bing)的(de)(de)全部(bu)特征。對照組應(ying)包括確定(ding)(ding)無該病(bing)(bing)的(de)(de)患者，且易與本病(bing)(bing)相混淆疾病(bing)(bing)的(de)(de)病(bing)(bing)例(li)(li)。
1．4同步盲(mang)法測試(shi)
經金標準確定(ding)(ding)的(de)病例與對照組中的(de)受(shou)試者樣本同(tong)步接受(shou)“新(xin)的(de)檢驗項(xiang)目”產品(pin)的(de)測(ce)定(ding)(ding)，將測(ce)定(ding)(ding)結(jie)(jie)果與金標準判(pan)定(ding)(ding)的(de)結(jie)(jie)果進行(xing)比較，計算(suan)“新(xin)的(de)檢驗項(xiang)目”產品(pin)測(ce)定(ding)(ding)結(jie)(jie)果與金標準判(pan)斷結(jie)(jie)果符合或差異(yi)程度的(de)統計學(xue)指標，再根據(ju)這(zhe)些指標對新(xin)產品(pin)進行(xing)評(ping)價。在試驗操作的(de)全(quan)過程和(he)判(pan)定(ding)(ding)試驗結(jie)(jie)果時，采(cai)用(yong)盲法（盡可能用(yong)雙盲法）是保證(zheng)診斷試驗結(jie)(jie)果真實(shi)可靠的(de)關鍵。
2．“已有(you)同品種批準上市(shi)”產品的臨床研究
選擇已批準上(shang)(shang)市產品(pin)，采用進(jin)行(xing)臨(lin)(lin)床研(yan)(yan)究的產品(pin)與(yu)已批準上(shang)(shang)市產品(pin)針對臨(lin)(lin)床樣本(ben)進(jin)行(xing)對比試(shi)驗研(yan)(yan)究，證明本(ben)品(pin)與(yu)已上(shang)(shang)市產品(pin)等效（equivalent）。
2．1對比試劑(ji)的選擇
在采(cai)用已批準上市產(chan)品(pin)作為(wei)對(dui)比試(shi)劑的(de)前提下，選(xuan)擇目前臨床(chuang)普遍(bian)認為(wei)質量較(jiao)好的(de)產(chan)品(pin)。同時(shi)應充分了解所選(xuan)擇產(chan)品(pin)的(de)技術信息，包括方法(fa)學(xue)，臨床(chuang)使(shi)用目的(de)和范(fan)圍，主要性能指標、標準品(pin)或校準品(pin)的(de)溯源情況(kuang)、推薦的(de)參考值（參考范(fan)圍）等，以(yi)便(bian)對(dui)試(shi)驗結(jie)果能夠進行科學(xue)的(de)分析。
2．2研究對象的選擇(ze)原則同1．3。
2．3關(guan)于對比試驗研究中測定(ding)結果不(bu)符(fu)的樣本
應采用金標(biao)準或其他方法再次進行確(que)認試驗，以便對臨床研究(jiu)結果進行分(fen)析。
3．關于(yu)變更申請中產品(pin)臨床研(yan)究方法(fa)
根據(ju)變(bian)(bian)更情況可(ke)能(neng)對產(chan)(chan)品(pin)性能(neng)帶來的影響，采(cai)用變(bian)(bian)更前(qian)產(chan)(chan)品(pin)與變(bian)(bian)更后產(chan)(chan)品(pin)進行對比試驗的方法，證明變(bian)(bian)更后產(chan)(chan)品(pin)達到變(bian)(bian)更前(qian)產(chan)(chan)品(pin)的質量水平。
4．關于進口注(zhu)冊產品臨床研究方法
對于進(jin)口(kou)注冊產品(pin)，由于目標人群種(zhong)屬和地域的(de)改變，可能影響產品(pin)的(de)某些主(zhu)要技術指標和有(you)效性(xing)。申(shen)請人或(huo)(huo)/臨床研究者應(ying)考慮不同(tong)(tong)國家或(huo)(huo)地區的(de)流行(xing)病(bing)學背景、病(bing)原微生(sheng)物的(de)特性(xing)，不同(tong)(tong)種(zhong)屬人群所適用(yong)的(de)參考值（或(huo)(huo)參考范(fan)圍）等諸多因(yin)素，進(jin)行(xing)具有(you)針(zhen)對性(xing)的(de)臨床研究。
（二）關于臨床研究樣本(ben)量
注冊申請人（簡稱(cheng)申請人）或/臨(lin)床研(yan)(yan)究者應(ying)根據(ju)產品臨(lin)床使用(yong)目的，與(yu)該(gai)產品相關疾(ji)病的臨(lin)床發生率確(que)定臨(lin)床研(yan)(yan)究的樣(yang)本量(liang)。在符(fu)合指導(dao)原則有關最低(di)樣(yang)本量(liang)要求的前提下，還應(ying)符(fu)合統(tong)計學要求。
罕(han)見病(bing)(bing)、特殊病(bing)(bing)種及(ji)特殊情況可酌減樣(yang)本(ben)量，但(dan)應說明理(li)由，并滿(man)足(zu)評價的需要。
1．一般要求
（1）第(di)三類產品：臨床(chuang)研究的總(zong)樣本數至少(shao)為1000例(li)。
（2）第二類產品：臨床研究的總樣本數至少(shao)為200例。
（3）第(di)一類產品：一般(ban)情況下不需進(jin)行臨床研究。
2．特殊要求
2．1國家法定用于血源篩查的項目，及預期(qi)用途為(wei)血源篩查的診斷試劑(ji)：臨(lin)床研究總樣本數至少(shao)為(wei)10000例(li)。
2．2采(cai)用(yong)(yong)體外核酸擴增（PCR）方法(fa)、用(yong)(yong)于(yu)病原(yuan)體檢(jian)測的診斷(duan)試劑(ji)：臨床研(yan)究總(zong)樣本(ben)數至(zhi)少為500例(li)。
2．3與麻醉藥(yao)品、精神藥(yao)品、醫(yi)療用(yong)毒性藥(yao)品檢測(ce)相關的診斷試劑：臨床研究總樣本數至少為500例。
2．4采用放射(she)性(xing)核素標記的體(ti)外(wai)診斷試(shi)劑：臨床研究(jiu)總樣(yang)本數至少(shao)為500例。
2．5新(xin)診斷(duan)試(shi)劑產(chan)品（未在(zai)國(guo)內(nei)批準注冊的(de)產(chan)品、被測物相同但分析敏感(gan)度指標不在(zai)國(guo)家已(yi)批準注冊產(chan)品范(fan)圍(wei)內(nei)，且具有新(xin)的(de)臨(lin)床(chuang)診斷(duan)意義(yi)的(de)產(chan)品），其(qi)臨(lin)床(chuang)研究樣本量要(yao)求同第三(san)類產(chan)品。
四(si)、關于臨床研究(jiu)報告(gao)的撰寫(xie)
臨床(chuang)研(yan)究報告應(ying)該對試(shi)驗的整體(ti)設計及(ji)其關鍵點給予清晰、完整的闡述，應(ying)該對試(shi)驗實施過程(cheng)進行條理分(fen)明的描(miao)述，應(ying)該包(bao)括必要的基(ji)礎數(shu)據和統計分(fen)析方(fang)法。
注冊申(shen)請人（簡(jian)稱申(shen)請人）或(huo)臨(lin)床(chuang)研究(jiu)負(fu)責機構應該對各(ge)臨(lin)床(chuang)研究(jiu)單(dan)位的報(bao)告進行匯(hui)總(zong)，并完成臨(lin)床(chuang)研究(jiu)總(zong)結(jie)報(bao)告。臨(lin)床(chuang)研究(jiu)報(bao)告的格式及(ji)內(nei)容如下(xia)：
（一）首篇
首篇是每份臨床研究報告(gao)(gao)的第一部分，所有單個的臨床研究報告(gao)(gao)均應包(bao)含(han)該部分內(nei)容。
1．封面標題(ti)
包(bao)括進(jin)行臨床(chuang)研(yan)究(jiu)產(chan)品的(de)通用名、研(yan)究(jiu)開(kai)始(shi)日(ri)期(qi)、研(yan)究(jiu)完成日(ri)期(qi)、主要研(yan)究(jiu)者（簽(qian)名）、研(yan)究(jiu)單位（蓋(gai)章）、統計學負責(ze)人(ren)(ren)(ren)簽(qian)名及(ji)單位蓋(gai)章、產(chan)品注冊申請人(ren)(ren)(ren)（蓋(gai)章）、注冊申請人(ren)(ren)(ren)的(de)聯(lian)系人(ren)(ren)(ren)及(ji)聯(lian)系方式、報告日(ri)期(qi)、原始(shi)資料保存地點。
2．目錄
列(lie)出整個臨床試驗報告的內容目錄和對應頁碼。
3．研(yan)究摘(zhai)要
對臨床研究情況進行簡單的介(jie)紹。
4．試(shi)驗研究人員
列(lie)出臨(lin)床試(shi)驗主(zhu)(zhu)要研(yan)(yan)究(jiu)人(ren)(ren)員的(de)(de)(de)姓名、單位、在研(yan)(yan)究(jiu)中的(de)(de)(de)職責及其簡歷（列(lie)于(yu)附件中），主(zhu)(zhu)要研(yan)(yan)究(jiu)人(ren)(ren)員包括主(zhu)(zhu)要研(yan)(yan)究(jiu)者及各單位的(de)(de)(de)主(zhu)(zhu)要參加人(ren)(ren)員、統計學分析的(de)(de)(de)負責人(ren)(ren)、臨(lin)床研(yan)(yan)究(jiu)報告的(de)(de)(de)撰寫人(ren)(ren)。
5．縮略語
臨床研究報告中所用的縮略語的全稱(cheng)。
（二(er)）正文內容和報(bao)告格式
1．基本內容
1．1引(yin)言
介紹與臨床(chuang)研(yan)究產品(pin)有(you)關的(de)(de)背景情況：包(bao)括（1）被測(ce)物的(de)(de)來(lai)源、生物及理化性質；（2）臨床(chuang)預(yu)期使用目的(de)(de)，所(suo)針對的(de)(de)目標適(shi)應癥(zheng)人群(qun)，目前針對該適(shi)應癥(zheng)所(suo)采用的(de)(de)臨床(chuang)或實驗室診斷方法等；（3）所(suo)采用的(de)(de)方法、原理、技術要求等；（4）國內、外已批準上市產品(pin)的(de)(de)應用現(xian)狀(zhuang)等。說明(ming)申請(qing)人和(he)臨床(chuang)研(yan)究單位間的(de)(de)合(he)作關系。
1．2研究目的
說明本(ben)臨床研究所(suo)要達(da)到的目的。
1．3試驗(yan)管理(li)
對試驗管理結構(gou)的描述。
管(guan)(guan)理(li)結構包括主(zhu)要研(yan)究者、主(zhu)要參加人員、實驗室質量控制(zhi)情況、統計/數據管(guan)(guan)理(li)情況以及研(yan)究中發(fa)生的問題及其處理(li)措施等。
1．4試驗設計
1．4．1試(shi)驗總體設(she)計及(ji)方案的描述
試驗的(de)(de)總體(ti)設計和(he)方(fang)案(an)的(de)(de)描(miao)述應清晰、簡潔，必要時采用圖表等直觀(guan)的(de)(de)方(fang)式(shi)。試驗進行時方(fang)案(an)修改的(de)(de)情(qing)況和(he)任(ren)何(he)方(fang)案(an)以外的(de)(de)信息來源也應詳(xiang)細敘述。
1．4．2試驗設(she)計及(ji)研(yan)究(jiu)方法選(xuan)擇
試驗設計(ji)中應包括以下內容(rong)：
（1）樣(yang)本(ben)(ben)量及樣(yang)本(ben)(ben)量確定(ding)的(de)依據。
（2）樣本(ben)選擇依據、入選標準(zhun)、排(pai)除標準(zhun)和剔除標準(zhun)。
（3）樣(yang)本采集、保存、運輸方法(fa)等。
（4）金標準（goldstandard）或對比試驗產品的確立。
（5）臨床研究(jiu)用所(suo)有產品的名稱、規格、來源、批號(hao)、效(xiao)期及保存條件，對比試驗產品的注冊情況。
（6）質量控制方法(fa)。對質量控制方法(fa)進(jin)行簡(jian)要的闡述(shu)。
（7）臨(lin)床研究(jiu)數據的(de)統計(ji)分析方法(fa)。
（8）研究(jiu)過程(cheng)中方案的修改(gai)。
一般情況下，臨床試驗方案(an)不宜更改。對于(yu)研(yan)究(jiu)中的(de)任何(he)修(xiu)改均應說明，對更改的(de)時間(jian)、理由、更改過程及有無備案(an)進行詳(xiang)細闡述并論證其對整個研(yan)究(jiu)結(jie)果(guo)評價的(de)影響。
1．5臨(lin)床研究結果及分(fen)析
1．6討論和結論
2．有關臨床研究中特別情(qing)況(kuang)的說明(ming)
3．附件
3．1臨床研究中所采用的所有診斷試劑產品的使(shi)用說明書。
3．2臨床研究中的所有試驗數(shu)據。
3．3主(zhu)要參考文(wen)獻。
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