由(you)于(yu)體外診斷(duan)試(shi)劑(ji)產(chan)品(pin)(pin)具有發(fa)展快(kuai)、專業跨度大、臨(lin)(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)使用(yong)目的(de)(de)各異的(de)(de)特(te)(te)點，不同使用(yong)目的(de)(de)的(de)(de)產(chan)品(pin)(pin)，臨(lin)(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)研究(jiu)方(fang)(fang)法(fa)及內(nei)容不盡相同。申(shen)請(qing)人(ren)(ren)應(ying)(ying)在完(wan)成產(chan)品(pin)(pin)分析(xi)性(xing)(xing)能(neng)評估(gu)，擬(ni)定(ding)產(chan)品(pin)(pin)標(biao)準(zhun)后，方(fang)(fang)可申(shen)請(qing)體外診斷(duan)試(shi)劑(ji)產(chan)品(pin)(pin)的(de)(de)臨(lin)(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)評價。臨(lin)(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)評價開始前(qian)，申(shen)請(qing)人(ren)(ren)應(ying)(ying)根據(ju)產(chan)品(pin)(pin)特(te)(te)點及使用(yong)目的(de)(de)，確定(ding)臨(lin)(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)評價的(de)(de)項目、方(fang)(fang)法(fa)，制定(ding)合理的(de)(de)臨(lin)(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)評價方(fang)(fang)案，合理、系統地評價申(shen)報產(chan)品(pin)(pin)的(de)(de)臨(lin)(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)性(xing)(xing)能(neng)。本(ben)方(fang)(fang)案僅(jin)用(yong)于(yu)指(zhi)導體外診斷(duan)試(shi)劑(ji)檢測方(fang)(fang)法(fa)一致性(xing)(xing)臨(lin)(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)研究(jiu)，并對(dui)臨(lin)(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)試(shi)驗(yan)機構的(de)(de)選擇、樣本(ben)要求、檢測前(qian)的(de)(de)準(zhun)備、臨(lin)(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)試(shi)驗(yan)數據(ju)的(de)(de)分析(xi)等(deng)具體操(cao)作(zuo)提出了一般性(xing)(xing)要求。
申請人應根據國家法律、法規、標準及(ji)技術指導原(yuan)則的要(yao)求建立更加可靠、可重復的(de)(de)臨床評(ping)價方(fang)案，合(he)理評(ping)價產品的(de)(de)安全性、有效(xiao)性。
一、臨床(chuang)試驗機構的選擇
臨床評價開始前，申請人應(ying)根(gen)據申報(bao)(bao)產品(pin)特點選(xuan)擇臨床試(shi)驗機(ji)構(gou)。臨床試(shi)驗機(ji)構(gou)應(ying)當(dang)具(ju)有與申報(bao)(bao)產品(pin)相適應(ying)的(de)人員、場地、設備(bei)、儀器和管理(li)制度，試(shi)驗機(ji)構(gou)的(de)選(xuan)擇應(ying)符合以下標(biao)準要求：
本方案將申報產品的(de)檢(jian)測(ce)系(xi)(xi)統(tong)稱為試(shi)驗系(xi)(xi)統(tong)，所選擇的(de)對(dui)照檢(jian)測(ce)系(xi)(xi)統(tong)稱為對(dui)照系(xi)(xi)統(tong)。
（一）應選擇至少2家(jia)（含兩家(jia)）省級衛生(sheng)醫(yi)療(liao)機(ji)構，特殊(shu)使用的產品可(ke)在市級以上的疾病控制(zhi)中心、專科醫(yi)院或檢(jian)驗(yan)(yan)檢(jian)疫所、戒毒(du)中心等(deng)臨(lin)床機(ji)構。臨(lin)床機(ji)構的檢(jian)驗(yan)(yan)實(shi)(shi)(shi)驗(yan)(yan)室(shi)（簡稱實(shi)(shi)(shi)驗(yan)(yan)室(shi)）應符合(he)《醫(yi)療(liao)機(ji)構臨(lin)床實(shi)(shi)(shi)驗(yan)(yan)室(shi)管理(li)辦(ban)法》要求；應優先考慮經(jing)CNAS-CL02《醫(yi)學實(shi)(shi)(shi)驗(yan)(yan)室(shi)能力認(ren)可(ke)準(zhun)則》(ISO 15189:2007)認(ren)可(ke)或GB17025標(biao)準(zhun)認(ren)可(ke)的實(shi)(shi)(shi)驗(yan)(yan)室(shi)。
（二）實(shi)驗(yan)室所釆用的檢(jian)(jian)(jian)測(ce)系(xi)統(tong)(tong)應(ying)為完整、有(you)效的, 檢(jian)(jian)(jian)測(ce)系(xi)統(tong)(tong)包括申報產品的檢(jian)(jian)(jian)測(ce)系(xi)統(tong)(tong)和(he)所選(xuan)擇的對照檢(jian)(jian)(jian)測(ce)系(xi)統(tong)(tong)。對照檢(jian)(jian)(jian)測(ce)系(xi)統(tong)(tong)的試劑、校(xiao)準(zhun)品、儀器等應(ying)是經注冊批準(zhun)的；其主要分析性能(neng)指標（如準(zhun)確(que)性、精密度、線性范圍、參考(kao)區間、測(ce)量范圍等）滿足臨床要求(qiu)。
申報產(chan)品(pin)的(de)(de)檢測系統與所選(xuan)擇(ze)的(de)(de)對照檢測系統最(zui)好(hao)為同(tong)(tong)一類型(xing)(xing)的(de)(de)檢測方法（如同(tong)(tong)為酶聯(lian)免疫反應、同(tong)(tong)為化學發光免疫反應等(deng)），如為非同(tong)(tong)一類型(xing)(xing)的(de)(de)檢測方法，盡(jin)可能選(xuan)擇(ze)分(fen)析性能較近似的(de)(de)方法。
（三）實驗室應(ying)有完善(shan)的(de)室內(nei)質(zhi)控程序(xu)；應(ying)優先選擇(ze)連續兩年以上(shang)室間質(zhi)量評價結(jie)果為滿意的(de)實驗室。
（四）實驗室的(de)(de)該項目檢(jian)測(ce)人(ren)員(yuan)應(ying)具(ju)有(you)(you)相應(ying)資(zi)質(zhi)（項目負責人(ren)至(zhi)少具(ju)有(you)(you)中級(ji)以上技術職(zhi)稱），對選擇(ze)對照系(xi)統的(de)(de)項目檢(jian)測(ce)具(ju)有(you)(you)一定經驗。
（五(wu)）應有能(neng)力提供臨床評(ping)價所需(xu)的各(ge)類樣本。
二、試(shi)驗樣本的選擇
（一(yi)）應明確臨床(chuang)樣本(ben)的采集要(yao)求：血清(qing)/血漿應(ying)明(ming)確(que)抗凝劑的要(yao)求、存貯條(tiao)件、可否凍融等要(yao)求及避免使用的樣本。
注：盡可(ke)能(neng)釆用(yong)新(xin)鮮樣品(pin)，避免(mian)貯(zhu)存(cun)。如無法避免(mian)使用(yong)貯(zhu)存(cun)樣品(pin)時(shi)，注明貯(zhu)存(cun)條件(jian)及時(shi)間，在數據分析時(shi)應(ying)考慮其影(ying)響(xiang)。
對檢測(ce)結果有明顯干擾(rao)作用的樣(yang)本,如溶血(xue)、脂血(xue)、或渾(hun)濁(zhuo)的(de)樣(yang)本盡(jin)量避免(mian)使用。
試驗系統(tong)(tong)與(yu)對(dui)照系統(tong)(tong)選(xuan)擇(ze)的樣本(ben)及其(qi)要(yao)求(qiu)應一致。
（二）應考慮樣(yang)(yang)本量(liang)的分布。樣(yang)(yang)本量(liang)的選擇應符合統計學及相關(guan)指導原則的要求。
定量測試的產品，樣本中待測物濃度應覆蓋分析系統檢測范圍，并應包含醫學決定水平，且盡可能均勻分布。盡可能(neng)使50%樣本的測定(ding)值處于參考(kao)區間以外，但在(zai)測量(liang)范圍內。
定性測試的產品，應該(gai)包含陽(yang)性、陰性和接近臨界值的樣本，并且樣本數目盡可能均勻(yun)分(fen)布(bu)。
三、檢測前的準備
（一）檢(jian)測前(qian)的準備
負責臨床試驗的檢(jian)測(ce)人員必(bi)須熟(shu)悉(xi)評價方案(an)；熟(shu)悉(xi)申報產(chan)品(pin)的檢(jian)測(ce)系統和對照系統中(zhong)試劑及(ji)其檢(jian)測(ce)方法的特(te)點，檢(jian)測(ce)程序和儀器的操作及(ji)維護程序；進行預試驗。
（二）室內質(zhi)控
檢測(ce)系統和(he)對照系統都(dou)應建立適(shi)當的質控程(cheng)序，應保證檢測(ce)結果的可靠性。
四、試驗過程(cheng)的管(guan)理(li)及數據分析(xi)
本文主要考(kao)慮采用已批準上市(shi)產品作為對照系統(tong)，評(ping)(ping)價(jia)試驗系統(tong)和對照系統(tong)的一(yi)(yi)致性(xing)(xing)，臨床試驗研(yan)究還應考(kao)慮診斷(duan)敏感度、診斷(duan)特異度等(deng)其他性(xing)(xing)能的評(ping)(ping)估(gu)。對于定(ding)(ding)量檢(jian)測(ce)，可(ke)以通過分(fen)(fen)析檢(jian)測(ce)結果的偏倚估(gu)計來評(ping)(ping)價(jia)；定(ding)(ding)性(xing)(xing)檢(jian)測(ce)，可(ke)以通過分(fen)(fen)析檢(jian)測(ce)結果的一(yi)(yi)致性(xing)(xing)進行(xing)等(deng)效性(xing)(xing)評(ping)(ping)價(jia)。
（一）試驗過程的管理
臨床試(shi)(shi)(shi)驗(yan)建議分若干天(tian)(tian)（例如5天(tian)(tian)）內(nei)完(wan)成(cheng)，應(ying)規(gui)(gui)定(ding)每天(tian)(tian)完(wan)成(cheng)的樣本(ben)(ben)數。每天(tian)(tian)試(shi)(shi)(shi)驗(yan)時(shi)(shi)間應(ying)根(gen)據被測(ce)物(wu)在(zai)樣本(ben)(ben)中的穩(wen)定(ding)性及試(shi)(shi)(shi)驗(yan)時(shi)(shi)間長短決定(ding)，并(bing)作出規(gui)(gui)定(ding)，其原則為試(shi)(shi)(shi)驗(yan)時(shi)(shi)間不得長于被測(ce)物(wu)在(zai)樣本(ben)(ben)中的穩(wen)定(ding)時(shi)(shi)間。每天(tian)(tian)試(shi)(shi)(shi)驗(yan)必須保證同一樣本(ben)(ben)在(zai)試(shi)(shi)(shi)驗(yan)系(xi)統(tong)和對照系(xi)統(tong)上在(zai)規(gui)(gui)定(ding)時(shi)(shi)間內(nei)完(wan)成(cheng)對比試(shi)(shi)(shi)驗(yan)。
試(shi)(shi)驗過程(cheng)(cheng)中應(ying)規定(ding)檢測(ce)(ce)順(shun)序，可以(yi)先用(yong)(yong)對照系統(tong)進行檢測(ce)(ce)，再用(yong)(yong)試(shi)(shi)驗系統(tong)進行檢測(ce)(ce)；亦可先檢測(ce)(ce)試(shi)(shi)驗系統(tong)，再用(yong)(yong)對照系統(tong)進行檢測(ce)(ce)。試(shi)(shi)驗過程(cheng)(cheng)中要觀(guan)察離(li)群值，離(li)群值的個(ge)數不(bu)得(de)(de)超過2.5%，即在(zai)100個(ge)樣(yang)本(ben)的臨床試(shi)(shi)驗中，不(bu)得(de)(de)出(chu)(chu)現3個(ge)離(li)群值。如出(chu)(chu)現3個(ge)或3個(ge)以(yi)上離(li)群值，應(ying)尋找原因，如僅僅是樣(yang)本(ben)問題，則(ze)更換這(zhe)些樣(yang)本(ben)；如找不(bu)到原因，又影響(xiang)“等效”的分析時(shi)，停止試(shi)(shi)驗并通知試(shi)(shi)驗申請者。
（二）偏倚估計(ji)的數據分析
2.1作圖
（1）試驗系(xi)統每次測定(ding)值與相對應(ying)的對照系(xi)統每次測定(ding)值作散布圖(tu)；
以上以試驗系統作Y軸(zhou)(zhou)，對照系統作X軸(zhou)(zhou)，作散布圖(tu)。
（2）試驗系統(tong)與對照系統(tong)每次測定值之(zhi)差與相(xiang)應(ying)對照系統(tong)均值作圖(中心水平線為零)。
2.2目測線性，計算相關(guan)系數
目測線性，非線性段(duan)可(ke)截去；如(ru)線性范圍太短，則停止評價。對(dui)線性段(duan)作相關分析，要求r>0.975，如(ru)r<0.975， 應(ying)擴(kuo)大樣本量以擴(kuo)大數據范圍。
2.3建立回歸方程并分析
計算(suan)a值及b值,列出線(xian)性回歸(gui)方程(cheng)式。
Y=a+bX----------------------------（3）
按下列(lie)方程(cheng)式(shi)計算(suan)平均偏倚B及試驗系統與對照(zhao)系統測定值差值的標(biao)準(zhun)差SD。
B=Σ(Yi-Xi)/N-----------------------------(4)
----------------(5)
(其中B是適當濃(nong)度范(fan)圍內的估計的預期(平均(jun)) 偏倚； X為對照(zhao)系(xi)統測定(ding)值(zhi)(zhi)；Y為試(shi)驗系(xi)統測定(ding)值(zhi)(zhi)；SD為兩系(xi)統測定(ding)值(zhi)(zhi)差值(zhi)(zhi)的標準差)
計算醫學決定水平(Xc) 處預期偏倚估計值()及其(qi)95%區間。
-----------------------(6)
--------(7)
2.4結果判斷(duan)與解釋(shi):
將醫學決定(ding)水平預期(qi)偏倚(yi)(yi)的(de)可(ke)(ke)信區(qu)間(jian)與允(yun)許(xu)(xu)誤(wu)差的(de)限值(zhi)相比較(允(yun)許(xu)(xu)誤(wu)差推薦(jian)為小(xiao)于(yu)或等于(yu)1/2CLIA88或者室間(jian)質評可(ke)(ke)接受(shou)(shou)范(fan)圍)。預期(qi)偏倚(yi)(yi)可(ke)(ke)信區(qu)間(jian)小(xiao)于(yu)規(gui)定(ding)的(de)允(yun)許(xu)(xu)誤(wu)差的(de)限值(zhi),試驗系統(tong)可(ke)(ke)被接受(shou)(shou)；預期(qi)偏倚(yi)(yi)可(ke)(ke)信區(qu)間(jian)大于(yu)規(gui)定(ding)的(de)允(yun)許(xu)(xu)誤(wu)差的(de)限值(zhi), 試驗系統(tong)不被接受(shou)(shou)。
2.5 統(tong)計學分(fen)析
試(shi)驗系統與對照系統之間結果作配對t檢(jian)驗。如t檢(jian)驗有(you)顯著差(cha)異，則兩者有(you)系統誤差(cha)，需要進(jin)一(yi)步分(fen)析原因（可能(neng)與參考(kao)區間有(you)關）必要時需要重新設計臨床試(shi)驗方案(an)。
3.一致性的數據(ju)分析
對于定性檢測的(de)產品，臨床試驗還應關注診(zhen)斷(duan)(duan)敏感度(du)、診(zhen)斷(duan)(duan)特異度(du)、陽(yang)性符合率和陰性符合率，并且(qie)對于患病和非患病的(de)對象應通過臨(lin)(lin)床診斷金標準選取。本文僅介紹采用已批準上市、臨(lin)(lin)床公認較好(hao)的(de)產品作(zuo)為對照系(xi)統，評價(jia)試驗(yan)系(xi)統和對照系(xi)統的(de)一致(zhi)性。
定性檢測產品的結果多為(wei)計(ji)數統計(ji)資料，可按下表進行統計(ji)分(fen)析：
表(biao)1. 配對計(ji)數資(zi)料統計(ji)表(biao)
對(dui)照系統(tong) 陽性 陰性 | 合 計 | |
試(shi)驗 陽性 系統 陰性(xing) | a b c d | a+b c+d |
合 計(ji) | a+c b+d | a+b+c+d |
對上(shang)述基數(shu)資(zi)料進(jin)(jin)(jin)行Kappa一(yi)致(zhi)性分(fen)析，Kappa系數(shu)>0.8，為高度一(yi)致(zhi)，認為兩系統等效； 0.4<Kappa系數(shu)<0.8認為一(yi)致(zhi)，需進(jin)(jin)(jin)行陽(yang)性符合(he)率(lv)和陰性符合(he)率(lv)比較并進(jin)(jin)(jin)行統計學分(fen)析；Kappa系數(shu)<0.4則(ze)認為兩系統不一(yi)致(zhi)，兩系統不等效。
臨床試(shi)驗還應(ying)比較陽性(xing)符(fu)合(he)(he)率和陰性(xing)符(fu)合(he)(he)率的相(xiang)關要求，一般來說，陽性(xing)符(fu)合(he)(he)率和陰性(xing)符(fu)合(he)(he)率的公(gong)式為：
陽性(xing)符(fu)合率(lv)和(he)陰性(xing)符(fu)合率(lv)滿(man)足臨床要求，認(ren)為兩(liang)個方(fang)(fang)法或產品等效(xiao)；陽性(xing)符(fu)合率(lv)和(he)陰性(xing)符(fu)合率(lv)相差過大，則需重新設計(ji)臨床方(fang)(fang)案。
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