臨床試驗研究
1.研究方法
（1） 已有同類產(chan)品上市(shi)的(de)臨(lin)床研究
選擇境內已(yi)批準上(shang)(shang)市、臨床普(pu)遍認為(wei)質量較(jiao)好的同(tong)類產(chan)品(pin)(pin)作(zuo)為(wei)參比(bi)試劑(ji)(ji)(ji)，采用擬申(shen)報(bao)產(chan)品(pin)(pin)（以下(xia)稱(cheng)考核試劑(ji)(ji)(ji)）與(yu)之進(jin)行對比(bi)試驗研究，證(zheng)明本品(pin)(pin)與(yu)已(yi)上(shang)(shang)市產(chan)品(pin)(pin)等(deng)效或(huo)優(you)于已(yi)上(shang)(shang)市產(chan)品(pin)(pin)。建議企業盡量選擇方法學相同(tong)、線性范圍及精密度等(deng)性能接近的同(tong)類試劑(ji)(ji)(ji)作(zuo)為(wei)參比(bi)試劑(ji)(ji)(ji)。
（2） 新(xin)腫瘤(liu)標志物檢(jian)測試劑(ji)的臨床研究
對(dui)于(yu)無法選擇(ze)參(can)比試劑的(de)新腫(zhong)瘤(liu)標(biao)記(ji)物而言(yan)，其(qi)臨床研究(jiu)(jiu)應(ying)選擇(ze)多個相(xiang)關的(de)良惡性(xing)疾(ji)病組及部分(fen)正常人群，驗(yan)證(zheng)新標(biao)記(ji)物的(de)臨床靈敏度和(he)特異(yi)性(xing)，并利(li)用ROC曲線確定合適(shi)的(de)參(can)考值（范圍）。另外(wai)，還(huan)應(ying)對(dui)至少100例特定的(de)惡性(xing)腫(zhong)瘤(liu)患者進行治(zhi)療前后(hou)的(de)隨(sui)訪(fang)(fang)監(jian)測研究(jiu)(jiu)，以驗(yan)證(zheng)新腫(zhong)瘤(liu)標(biao)記(ji)物濃度變化與(yu)患者病情變化的(de)相(xiang)關性(xing)。臨床隨(sui)訪(fang)(fang)監(jian)測研究(jiu)(jiu)應(ying)結合臨床治(zhi)療措施(shi)的(de)選擇(ze)（公認有效(xiao)的(de)治(zhi)療手(shou)段）、患者治(zhi)療后(hou)恢復狀況(kuang)、腫(zhong)瘤(liu)標(biao)志物代謝周期（半(ban)衰期）等因素綜合考慮。患者采(cai)樣的(de)時(shi)間點視(shi)臨床需要而定，申(shen)請人不得隨(sui)意干涉。
2.臨床研(yan)究單位的選擇
建議在(zai)國內不(bu)同城(cheng)市(shi)選擇臨(lin)床單(dan)(dan)位(wei)(wei)，盡量(liang)(liang)使各單(dan)(dan)位(wei)(wei)的(de)(de)(de)臨(lin)床樣(yang)本有一(yi)定地域(yu)代表性(xing)；臨(lin)床研(yan)究(jiu)單(dan)(dan)位(wei)(wei)應(ying)(ying)具有腫瘤(liu)疾病診療的(de)(de)(de)優(you)勢，實驗(yan)操(cao)作人員應(ying)(ying)有足夠的(de)(de)(de)時(shi)間熟(shu)(shu)悉(xi)檢(jian)測(ce)系統的(de)(de)(de)各環節（儀(yi)器、試(shi)劑(ji)(ji)、質控及操(cao)作程(cheng)序等），熟(shu)(shu)悉(xi)評價方案。在(zai)整個實驗(yan)中(zhong)，考核試(shi)劑(ji)(ji)和參(can)比試(shi)劑(ji)(ji)都應(ying)(ying)處于有效的(de)(de)(de)質量(liang)(liang)控制下，定期(qi)對儀(yi)器進行校準(zhun)，最大限度保(bao)證(zheng)試(shi)驗(yan)數據(ju)的(de)(de)(de)準(zhun)確(que)性(xing)及可重(zhong)復(fu)性(xing)。
3.臨床試驗方案
臨床(chuang)(chuang)試(shi)驗(yan)(yan)實(shi)(shi)(shi)施前(qian)，研究人(ren)員(yuan)應從流(liu)行病學(xue)(xue)、統計(ji)學(xue)(xue)、臨床(chuang)(chuang)醫(yi)學(xue)(xue)、檢驗(yan)(yan)醫(yi)學(xue)(xue)等(deng)多方面考慮，設計(ji)科學(xue)(xue)合理的(de)臨床(chuang)(chuang)研究方案。各臨床(chuang)(chuang)研究機構(gou)的(de)方案設置(zhi)應基本一致，且(qie)保證(zheng)在整個臨床(chuang)(chuang)試(shi)驗(yan)(yan)過程(cheng)(cheng)中遵循預(yu)定的(de)方案實(shi)(shi)(shi)施，不(bu)可隨意改動。整個試(shi)驗(yan)(yan)過程(cheng)(cheng)應在臨床(chuang)(chuang)研究機構(gou)的(de)實(shi)(shi)(shi)驗(yan)(yan)室(shi)內并由本實(shi)(shi)(shi)驗(yan)(yan)室(shi)的(de)技術(shu)人(ren)員(yuan)操作完成，申報單(dan)位的(de)技術(shu)人(ren)員(yuan)除進行必(bi)要(yao)的(de)技術(shu)指導外(wai)，不(bu)得(de)隨意干涉實(shi)(shi)(shi)驗(yan)(yan)進程(cheng)(cheng)，尤其是數據收(shou)集過程(cheng)(cheng)。
試(shi)(shi)驗(yan)(yan)(yan)方(fang)案(an)中應(ying)(ying)確(que)(que)定嚴(yan)格的(de)(de)(de)病(bing)例(li)納入/排除標準(zhun)(zhun)，任何已經入選的(de)(de)(de)病(bing)例(li)再被(bei)排除出(chu)臨床(chuang)研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)都(dou)應(ying)(ying)記錄(lu)在案(an)并明確(que)(que)說明原因(yin)。在試(shi)(shi)驗(yan)(yan)(yan)操(cao)作過程中和(he)判(pan)定試(shi)(shi)驗(yan)(yan)(yan)結(jie)果時應(ying)(ying)采用(yong)盲(mang)法以保證(zheng)試(shi)(shi)驗(yan)(yan)(yan)結(jie)果的(de)(de)(de)客(ke)觀性。對于新試(shi)(shi)劑的(de)(de)(de)動態監(jian)測研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)，應(ying)(ying)在方(fang)案(an)中明確(que)(que)前后(hou)兩(liang)次濃度變化有臨床(chuang)意義的(de)(de)(de)標準(zhun)(zhun)。臨床(chuang)試(shi)(shi)驗(yan)(yan)(yan)中所涉及的(de)(de)(de)樣本(ben)類型應(ying)(ying)與產品(pin)說明書(shu)一致，且每種(zhong)樣本(ben)類型例(li)數的(de)(de)(de)選擇應(ying)(ying)符合基本(ben)的(de)(de)(de)統(tong)計學要求。各研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)單位(wei)選用(yong)的(de)(de)(de)參(can)比試(shi)(shi)劑及所用(yong)機型應(ying)(ying)完全一致，以便進(jin)行合理的(de)(de)(de)統(tong)計學分析(xi)。
4.臨床病例選擇
如上文所述(shu)，絕(jue)大多數腫(zhong)瘤標志物(wu)對(dui)于(yu)(yu)惡(e)(e)性(xing)腫(zhong)瘤診斷(duan)的(de)(de)(de)靈敏度和特異性(xing)較低，器(qi)官定位(wei)及對(dui)疾病良惡(e)(e)性(xing)的(de)(de)(de)區分(fen)能力都(dou)較差。因此，在進行臨床研(yan)究時，除(chu)選(xuan)擇(ze)目的(de)(de)(de)器(qi)官/組(zu)織惡(e)(e)性(xing)疾病的(de)(de)(de)病例外，還應選(xuan)擇(ze)其它器(qi)官/組(zu)織的(de)(de)(de)惡(e)(e)性(xing)病患者、相關的(de)(de)(de)良性(xing)病例等。另外，孕婦或處于(yu)(yu)生理周期(qi)女性(xing)亦(yi)可(ke)見(jian)某些激素或胚胎(tai)蛋白類腫(zhong)瘤標志物(wu)的(de)(de)(de)水平升高，對(dui)于(yu)(yu)此類腫(zhong)瘤標志物(wu)，臨床研(yan)究中應選(xuan)擇(ze)部(bu)分(fen)相關樣本(ben)作為受(shou)試(shi)對(dui)象(xiang)。
臨(lin)床(chuang)研究應包括對(dui)部分(fen)來(lai)自正常(chang)健康人(ren)(ren)群(qun)(qun)的(de)(de)樣本作為正常(chang)對(dui)照。比較正常(chang)組和疾病組結(jie)果，以便對(dui)申報產品的(de)(de)臨(lin)床(chuang)性能做出全面分(fen)析。建議對(dui)健康人(ren)(ren)群(qun)(qun)例(li)(li)數的(de)(de)選(xuan)擇以不(bu)超(chao)過(guo)150例(li)(li)為宜。對(dui)于(yu)新(xin)的(de)(de)腫瘤標志(zhi)物(wu)或臨(lin)床(chuang)意(yi)義有待進(jin)一(yi)步明確的(de)(de)項目，應提供(gong)足夠(gou)臨(lin)床(chuang)證(zheng)據證(zheng)明其臨(lin)床(chuang)預(yu)期用途。不(bu)管是(shi)健康人(ren)(ren)群(qun)(qun)或不(bu)同病種(zhong)的(de)(de)患者，每一(yi)組受試者的(de)(de)最(zui)小入選(xuan)人(ren)(ren)數均須滿足統計學分(fen)析的(de)(de)基本要求(qiu)。
另外，建議在(zai)臨(lin)床試驗(yan)中(zhong)選擇(ze)部分含干擾物(wu)質(zhi)的(de)標本(ben)(ben)進(jin)行對比研究，包括高脂、溶血、黃疸的(de)樣(yang)本(ben)(ben)，RF、ANA陽性樣(yang)本(ben)(ben)，易(yi)共存(cun)的(de)其它腫瘤標志物(wu)抗原(yuan)同(tong)時升高的(de)患者標本(ben)(ben)，以從臨(lin)床角度驗(yan)證(zheng)試劑的(de)特異性。
5.統計學分析
對(dui)臨(lin)(lin)床試(shi)驗(yan)(yan)結果(guo)的(de)(de)(de)(de)統(tong)計(ji)(ji)應(ying)(ying)選(xuan)擇(ze)合適的(de)(de)(de)(de)統(tong)計(ji)(ji)方法，如相關(guan)分(fen)(fen)(fen)析、線性(xing)(xing)回(hui)歸(gui)、受(shou)試(shi)者工作特征（ROC）曲線分(fen)(fen)(fen)析、陰/陽(yang)性(xing)(xing)符合率等(deng)。對(dui)于(yu)對(dui)比(bi)實驗(yan)(yan)的(de)(de)(de)(de)等(deng)效性(xing)(xing)研究，最常用是(shi)對(dui)考(kao)核(he)試(shi)劑(ji)和(he)(he)參(can)比(bi)試(shi)劑(ji)兩(liang)組(zu)檢(jian)測結果(guo)的(de)(de)(de)(de)相關(guan)及線性(xing)(xing)回(hui)歸(gui)分(fen)(fen)(fen)析，應(ying)(ying)重點觀察(cha)相關(guan)系數（r值(zhi)）或判定系數（R2）、回(hui)歸(gui)擬合方程（斜(xie)率和(he)(he)y軸(zhou)截距(ju)）等(deng)指標。結合臨(lin)(lin)床試(shi)驗(yan)(yan)數據的(de)(de)(de)(de)正/偏態分(fen)(fen)(fen)布情(qing)況(kuang)，建議(yi)統(tong)計(ji)(ji)學(xue)負責(ze)人選(xuan)擇(ze)合理(li)的(de)(de)(de)(de)統(tong)計(ji)(ji)學(xue)方法進(jin)行分(fen)(fen)(fen)析，統(tong)計(ji)(ji)分(fen)(fen)(fen)析應(ying)(ying)可以證明(ming)兩(liang)種方法的(de)(de)(de)(de)檢(jian)測結果(guo)無明(ming)顯統(tong)計(ji)(ji)學(xue)差異。在臨(lin)(lin)床研究方案(an)中應(ying)(ying)明(ming)確統(tong)計(ji)(ji)檢(jian)驗(yan)(yan)假設，即評價考(kao)核(he)試(shi)劑(ji)與參(can)比(bi)試(shi)劑(ji)是(shi)否等(deng)效的(de)(de)(de)(de)標準(zhun)。
6.結果差異樣本的驗證
在數據收(shou)集過(guo)程中，對于兩種試(shi)劑的檢測結(jie)果(guo)有明顯差異(yi)的樣(yang)本，應采用臨(lin)床(chuang)(chuang)上普遍認為(wei)質量較好(hao)的第三種同類試(shi)劑進(jin)行驗證試(shi)驗，同時(shi)結(jie)合患者的臨(lin)床(chuang)(chuang)病情對差異(yi)原因(yin)及(ji)可能結(jie)果(guo)進(jin)行分析。
7.臨(lin)床(chuang)試驗(yan)總結報告(gao)撰寫
根據(ju)《體外診斷試(shi)劑臨(lin)床(chuang)(chuang)研究技術(shu)指導原則(ze)》的(de)要求(qiu)，臨(lin)床(chuang)(chuang)試(shi)驗報(bao)告應(ying)(ying)該對(dui)(dui)試(shi)驗的(de)整體設計及(ji)各個關鍵點(dian)給(gei)予清晰、完整的(de)闡(chan)述，應(ying)(ying)該對(dui)(dui)整個臨(lin)床(chuang)(chuang)試(shi)驗實施過(guo)程、結果(guo)分析、結論等進(jin)行(xing)條(tiao)理分明的(de)描述，并應(ying)(ying)包括必要的(de)基礎數據(ju)和(he)統計分析方法(fa)。建議在臨(lin)床(chuang)(chuang)總結報(bao)告中對(dui)(dui)以下內容(rong)進(jin)行(xing)詳述。
（1）臨床試驗總(zong)體(ti)設計及方案描述(shu)
① 臨(lin)床(chuang)試驗的(de)整體管理情(qing)況、臨(lin)床(chuang)研究單位(wei)選(xuan)擇、臨(lin)床(chuang)主要(yao)研究人(ren)員簡(jian)介(jie)等基本情(qing)況介(jie)紹；
② 病例納(na)入/排除標準、不同病種的(de)預(yu)期選(xuan)擇例數及(ji)健康人群的(de)選(xuan)擇標準；
③ 樣(yang)本(ben)類型，樣(yang)本(ben)的收集、處理及保存(cun)等；
④ 統(tong)計學方法(fa)、統(tong)計軟(ruan)件、評價統(tong)計結果的標準；
（2） 具體的臨床試(shi)驗情況
① 考核試劑和(he)參比(bi)試劑的名(ming)稱、批號、有效期(qi)及所用機型等(deng)信息；
② 對各研究單位的病(bing)例數(shu)、病(bing)種分布情況(kuang)進行總(zong)合，建議以列表或圖(tu)示(shi)方式給出(chu)具(ju)體例數(shu)及百分比；
③ 質量控制，試(shi)驗人員(yuan)培(pei)訓、儀器日(ri)常維護、儀器校準、質控品(pin)運行情(qing)況，對檢測(ce)精密(mi)度、質控品(pin)回收（或測(ce)量值(zhi)）、抽查結果評估；
④ 具體(ti)試驗過程，樣本檢測、數據收集、樣本長期保存、結果不一(yi)致(zhi)樣本的校(xiao)驗等。
（3） 統計學分(fen)析
① 數據(ju)(ju)預處(chu)理、差異數據(ju)(ju)的(de)重(zhong)新檢測或第三方驗(yan)證以(yi)及(ji)是否納入(ru)最終數據(ju)(ju)統(tong)計、對異常值或缺失值的(de)處(chu)理、研究過程中是否涉及(ji)對方案的(de)修改
② 定性結(jie)果的一致性分析
陽(yang)性(xing)符(fu)合(he)(he)率(lv)、陰性(xing)符(fu)合(he)(he)率(lv)、總(zong)體(ti)符(fu)合(he)(he)率(lv)及其95%（或(huo)99%）的(de)置信(xin)區間。以(yi)交叉表(biao)的(de)形式總(zong)結兩(liang)種(zhong)試劑(ji)的(de)定性(xing)檢測結果(guo)，對定性(xing)結果(guo)進行四格表(biao)卡方或(huo)kappa檢驗(yan)以(yi)驗(yan)證(zheng)兩(liang)種(zhong)試劑(ji)定性(xing)結果(guo)的(de)一(yi)致性(xing)。
③ 定量(liang)值相關性和一致性分析
用回歸分析驗(yan)證兩種試(shi)劑(ji)結果(guo)(guo)(guo)的(de)(de)(de)相關性(xing)，以y=a+bx和R2的(de)(de)(de)形(xing)式給出回歸分析的(de)(de)(de)擬合方程，其中：y是(shi)考(kao)核試(shi)劑(ji)結果(guo)(guo)(guo)，x是(shi)參比試(shi)劑(ji)結果(guo)(guo)(guo)，b是(shi)方程斜率，a是(shi)y軸截(jie)距，R2是(shi)判定系數，同時應給出b的(de)(de)(de)95%（或99%）置信區間，定量值結果(guo)(guo)(guo)應無明顯統計學差異。
另外考慮到(dao)在(zai)不同(tong)的樣本濃(nong)(nong)度區間試劑(ji)的性(xing)能可能存(cun)在(zai)一定(ding)差異，因此，建議對總(zong)體(ti)濃(nong)(nong)度范圍進行(xing)區間分層(ceng)統計，對不同(tong)濃(nong)(nong)度區間內的結果進行(xing)相關性(xing)分析以更好的驗證兩種試劑(ji)的相關性(xing)。
對新腫瘤標(biao)志物系列監測研究(jiu)，建議按照患者治(zhi)療后病情狀(zhuang)況(kuang)進行(xing)(xing)逐級分組，并確定分組的(de)臨(lin)床診斷標(biao)準，對各組數(shu)據分別進行(xing)(xing)統計(ji)學處理，判斷被(bei)觀察腫瘤標(biao)志物的(de)濃(nong)度隨疾(ji)病狀(zhuang)況(kuang)的(de)變(bian)化(hua)情況(kuang)。
（4） 討論和結論
對總(zong)體結(jie)(jie)果進行總(zong)結(jie)(jie)性(xing)描述并簡要分析試(shi)驗(yan)結(jie)(jie)果，對本次臨床研究(jiu)有無特別說明(ming)，最后得出臨床試(shi)驗(yan)結(jie)(jie)論(lun)。
全國服務熱線：
