目(mu) 錄
人類免疫缺陷病毒（HIV）檢(jian)測試劑臨床研(yan)究
注冊申報指導原則（征求意見稿2）
一、前言
人類(lei)免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus，HIV）檢測(ce)試(shi)(shi)劑(ji)是指(zhi)利用免疫學(xue)及(ji)分子生物學(xue)等方(fang)法(fa)原(yuan)(yuan)理對人血清、血漿或其它體液(ye)中的(de)特定的(de)HIV生物學(xue)標(biao)記(ji)物，包括HIV-1 p24抗原(yuan)(yuan)、HIV抗體（anti-HIV）、HIV核酸、HIV基(ji)因(yin)耐藥(yao)突變等進行定量或定性(xing)分析的(de)試(shi)(shi)劑(ji)。據《體外診(zhen)斷試(shi)(shi)劑(ji)注冊管(guan)理辦法(fa)（試(shi)(shi)行）》（以下簡稱《辦法(fa)》）的(de)分類(lei)原(yuan)(yuan)則(ze)，該類(lei)產品作為第三(san)類(lei)體外診(zhen)斷（in vitro diagnostic；IVD）試(shi)(shi)劑(ji)管(guan)理，屬高風險(xian)管(guan)理產品。本指(zhi)導原(yuan)(yuan)則(ze)制定的(de)主要目的(de)是讓申(shen)請人明確在注冊申(shen)報過程(cheng)中對本類(lei)試(shi)(shi)劑(ji)在臨床研究(jiu)方(fang)面重點關(guan)(guan)注內容，同時規范注冊申(shen)請人對于注冊申(shen)報資(zi)料中有關(guan)(guan)臨床研究(jiu)資(zi)料的(de)要求(qiu)。
本指導(dao)原則是(shi)對(dui)HIV檢測試(shi)劑(ji)有關臨床研(yan)究的一(yi)般性要求，申(shen)(shen)請(qing)人應依(yi)(yi)據(ju)(ju)具(ju)體(ti)產(chan)品的特性對(dui)臨床研(yan)究資(zi)料的內(nei)容進行充實和細化。申(shen)(shen)請(qing)人還應依(yi)(yi)據(ju)(ju)具(ju)體(ti)產(chan)品的特性確定其(qi)中的具(ju)體(ti)內(nei)容是(shi)否適用(yong)，若不適用(yong)，需具(ju)體(ti)闡述其(qi)理由及相應的科學依(yi)(yi)據(ju)(ju)。
本指導原(yuan)則(ze)只是針對HIV檢測試劑的(de)(de)特點，強調需(xu)重點考慮的(de)(de)問題，臨(lin)床(chuang)試驗的(de)(de)基本要求應符合《體外(wai)診斷(duan)試劑臨(lin)床(chuang)試驗指導原(yuan)則(ze)》的(de)(de)規定，包括臨(lin)床(chuang)試驗協議、方案、報告的(de)(de)撰(zhuan)寫等。
本(ben)(ben)指(zhi)(zhi)(zhi)導原(yuan)則不包括(kuo)行(xing)政審批要求(qiu)，不作為(wei)法規強制執行(xing)。本(ben)(ben)指(zhi)(zhi)(zhi)導原(yuan)則是申請人(ren)和審查人(ren)員的(de)(de)指(zhi)(zhi)(zhi)導文件，如果有能夠(gou)滿足適(shi)合(he)的(de)(de)法規要求(qiu)的(de)(de)其它方法，也可以采用，但是需要提供詳細的(de)(de)研究資料和驗(yan)證資料。應在(zai)遵循相關法規的(de)(de)前提下(xia)使(shi)用本(ben)(ben)指(zhi)(zhi)(zhi)導原(yuan)則。
本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定，隨著法規和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發展，本指導原則相關內容也將進行適時的調整。
二、適用范圍
HIV生(sheng)物(wu)(wu)學標(biao)記物(wu)(wu)是(shi)指機體在感染HIV后，在不同的(de)感染階段出現(xian)的(de)生(sheng)物(wu)(wu)學標(biao)記物(wu)(wu)，包括：HIV抗體、HIV-1 p24抗原、HIV核酸、HIV基因耐藥突變等。
就方(fang)法(fa)學而言，本指南主(zhu)要適(shi)用(yong)于(yu)(yu)利用(yong)免(mian)疫(yi)印跡法(fa)、化學發(fa)光法(fa)、時(shi)間分辨免(mian)疫(yi)熒(ying)光法(fa)和(he)微粒(li)子酶聯免(mian)疫(yi)法(fa)、膠體(ti)(ti)金法(fa)等免(mian)疫(yi)學方(fang)法(fa)對(dui)HIV抗原和(he)/或(huo)抗體(ti)(ti)進(jin)行(xing)定(ding)量或(huo)定(ding)性(xing)檢測的(de)(de)體(ti)(ti)外診斷試劑(ji)，以(yi)及(ji)應(ying)用(yong)核(he)酸檢測的(de)(de)方(fang)法(fa)（如RT-PCR、TMA、NASBA、bDNA、實時(shi)熒(ying)光PCR等）對(dui)HIV 核(he)酸（RNA/DNA）以(yi)及(ji)基因耐藥突(tu)變等進(jin)行(xing)檢測和(he)分析的(de)(de)體(ti)(ti)外診斷試劑(ji)，適(shi)用(yong)于(yu)(yu)首次(ci)注冊產品(pin)及(ji)申請許可(ke)事項變更的(de)(de)產品(pin)。
本指導原則不適用于國家法定血源篩查用HIV檢測試劑。
三、基本要求
（一）臨(lin)床試驗方案(an)及方案(an)中應關(guan)注的問(wen)題
臨(lin)床(chuang)試驗(yan)實施前，研究人(ren)(ren)員(yuan)應(ying)從流(liu)行(xing)(xing)病學(xue)(xue)、統計學(xue)(xue)、臨(lin)床(chuang)醫(yi)學(xue)(xue)、檢(jian)驗(yan)醫(yi)學(xue)(xue)等多方(fang)(fang)面考(kao)慮，設計科學(xue)(xue)合(he)(he)理的(de)臨(lin)床(chuang)研究方(fang)(fang)案(an)。各臨(lin)床(chuang)研究機(ji)構(gou)(gou)的(de)方(fang)(fang)案(an)設置應(ying)基本一致，且(qie)保(bao)證在整個臨(lin)床(chuang)試驗(yan)過程(cheng)中遵循預定的(de)方(fang)(fang)案(an)實施，不可隨意改動。整個試驗(yan)過程(cheng)應(ying)在臨(lin)床(chuang)研究機(ji)構(gou)(gou)的(de)實驗(yan)室內(nei)并由本實驗(yan)室的(de)技術(shu)人(ren)(ren)員(yuan)操作(zuo)完成，申報(bao)單(dan)位的(de)技術(shu)人(ren)(ren)員(yuan)除進行(xing)(xing)必(bi)要的(de)技術(shu)指(zhi)導外，不得隨意干涉實驗(yan)進程(cheng)，尤其是(shi)數據(ju)收集過程(cheng)。各臨(lin)床(chuang)研究單(dan)位選用的(de)參比試劑(ji)（包(bao)括與試劑(ji)配套的(de)相(xiang)應(ying)儀(yi)器）應(ying)完全一致，以便(bian)進行(xing)(xing)合(he)(he)理的(de)統計學(xue)(xue)分析。
試驗方案中應(ying)確定(ding)嚴格的(de)病例納入(ru)(ru)/排除(chu)標(biao)準，任(ren)何已經入(ru)(ru)選的(de)病例再(zai)被排除(chu)出臨床研究(jiu)都應(ying)記(ji)錄在案并明(ming)確說(shuo)明(ming)原因。臨床試驗中所涉及的(de)樣本(ben)類型應(ying)與產品說(shuo)明(ming)書一致(zhi)，且(qie)每種樣本(ben)類型例數的(de)選擇應(ying)符合(he)基(ji)本(ben)的(de)統計學要求。
1. 臨床研究單位的選擇(ze)
建議在選(xuan)擇臨床單(dan)位時(shi)，綜合(he)不同地區(qu)人種、流行病學背景、HIV的特(te)性等因素選(xuan)擇研究(jiu)單(dan)位；臨床研究(jiu)單(dan)位的實(shi)驗操作人員應熟(shu)悉檢測(ce)系統的各環節（儀器(qi)、試劑、質控及操作程序(xu)等），熟(shu)悉臨床研究(jiu)方(fang)案。
在整(zheng)個實驗中，擬(ni)申報產品（以下稱(cheng)考(kao)核試(shi)劑(ji)）、對比試(shi)劑(ji)、確認試(shi)驗方(fang)法都應(ying)處于有效的(de)質(zhi)量控制下，同時按(an)照試(shi)劑(ji)說明書(shu)的(de)要(yao)求，定期對試(shi)驗所(suo)涉(she)及(ji)的(de)儀(yi)器(qi)進行(xing)校準(zhun)，以最大(da)限度保證試(shi)驗數據的(de)準(zhun)確性(xing)及(ji)可重復性(xing)。
建議在不同的臨床單位使用同一(yi)批考核試劑進(jin)行(xing)臨床試驗(yan)，以便對數據(ju)進(jin)行(xing)科學(xue)客觀(guan)的統計(ji)分析。
2. 新(xin)HIV檢測試劑的臨床研(yan)究
新HIV檢(jian)測(ce)試(shi)劑(ji)主要包括(kuo)兩(liang)類：定量檢(jian)測(ce)試(shi)劑(ji)和(he)定性檢(jian)測(ce)試(shi)劑(ji)。
對于這些無(wu)對比試劑可選擇(ze)的新HIV檢測(ce)試劑而言，其臨床(chuang)研究(jiu)應選擇(ze)經(jing)金(jin)標準方法確診的HIV感染人群和(he)部分未感染HIV的正(zheng)常(chang)人群，及(ji)與已(yi)有的相(xiang)關標記物及(ji)臨床(chuang)進展(zhan)及(ji)轉(zhuan)歸進行比較研究(jiu)，驗證考核試劑的敏感性(xing)和(he)特(te)異性(xing)。
對(dui)于定量檢測試(shi)劑同時還應對(dui)其量值與臨床進(jin)展狀況、轉歸、治療情況等(deng)的相關性進(jin)行分(fen)析。
3. 已有同類產品(pin)上市的臨(lin)床研(yan)究
選擇境內已(yi)批(pi)準(zhun)上市、臨(lin)床(chuang)普遍認(ren)為質量較好的(de)同(tong)類(lei)產(chan)品(pin)作為對比(bi)試(shi)劑，使考核試(shi)劑與(yu)之(zhi)進(jin)行(xing)對比(bi)試(shi)驗(yan)研(yan)究(jiu)，證明(ming)本(ben)品(pin)與(yu)已(yi)上市產(chan)品(pin)等效或(huo)優于已(yi)上市產(chan)品(pin)。在臨(lin)床(chuang)研(yan)究(jiu)中(zhong)，與(yu)已(yi)有同(tong)類(lei)產(chan)品(pin)進(jin)行(xing)比(bi)對時(shi)(shi)，往往會出現不一(yi)致的(de)檢測結果。對于這些檢測結果不一(yi)致的(de)樣(yang)品(pin)，應采(cai)(cai)用金標準(zhun)或(huo)其它(ta)方(fang)法(fa)再次(ci)進(jin)行(xing)確認(ren)或(huo)提供臨(lin)床(chuang)診斷資料以進(jin)一(yi)步明(ming)確樣(yang)品(pin)（采(cai)(cai)集樣(yang)品(pin)時(shi)(shi)受試(shi)者）所處的(de)感染(ran)狀態，從而對考核試(shi)劑的(de)性能進(jin)行(xing)客(ke)觀(guan)科學的(de)評價。
確認試驗應選用境內已(yi)批準上市且(qie)臨(lin)床普遍認為質量較好的確認試劑。
對(dui)于(yu)定(ding)量(liang)檢測試(shi)劑，同時還應該分析(xi)檢測量(liang)值的(de)線性相(xiang)關(guan)性、定(ding)量(liang)檢測結(jie)果(guo)與對(dui)比試(shi)劑檢測結(jie)果(guo)的(de)一致性等。
4. 臨(lin)床研究對象選擇(ze)
（1） 總(zong)體要求
根據《體外(wai)診斷試(shi)劑(ji)(ji)臨床試(shi)驗指導原(yuan)則》的要求，HIV檢(jian)(jian)測(ce)試(shi)劑(ji)(ji)，一(yi)般包括抗原(yuan)和/或抗體（檢(jian)(jian)測(ce)）類試(shi)劑(ji)(ji)、核(he)酸(suan)(suan)擴增（檢(jian)(jian)測(ce)）類試(shi)劑(ji)(ji)，二者對于(yu)臨床研(yan)究的病例(li)數(shu)并(bing)不相同。對于(yu)臨床試(shi)驗而言，抗原(yuan)和/或抗體（檢(jian)(jian)測(ce)）類試(shi)劑(ji)(ji)需要至(zhi)少1000例(li)，核(he)酸(suan)(suan)擴增（檢(jian)(jian)測(ce)）類試(shi)劑(ji)(ji)至(zhi)少500例(li)。
（2） 基(ji)因型方面的考慮
HIV病(bing)毒(du)為逆(ni)轉錄病(bing)毒(du)，其基(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)具(ju)有顯著(zhu)的多(duo)樣(yang)性，不同(tong)(tong)的地區(qu)和(he)民族(zu)，HIV流(liu)(liu)行(xing)(xing)的基(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)型(xing)(xing)(xing)不同(tong)(tong)。境(jing)內(nei)流(liu)(liu)行(xing)(xing)的HIV主要(yao)為M組HIV-1型(xing)(xing)(xing)（目前境(jing)內(nei)尚未見HIV-1 N組和(he)O組的報道，HIV-2型(xing)(xing)(xing)感染病(bing)例(li)的報道極少），其基(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)型(xing)(xing)(xing)主要(yao)為B/B’、BC重(zhong)組型(xing)(xing)(xing)（包括CRF 07_BC重(zhong)組型(xing)(xing)(xing)和(he)CRF 08_BC重(zhong)組型(xing)(xing)(xing)）以及AE重(zhong)組型(xing)(xing)(xing)（CRF 01_AE重(zhong)組型(xing)(xing)(xing)）。而且(qie)，HIV-1基(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)型(xing)(xing)(xing)具(ju)有一定的地域差(cha)異，不同(tong)(tong)的地區(qu)流(liu)(liu)行(xing)(xing)的HIV基(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)型(xing)(xing)(xing)也不盡相同(tong)(tong)，如CRF 07_BC重(zhong)組型(xing)(xing)(xing)流(liu)(liu)行(xing)(xing)于(yu)四(si)川、新(xin)疆等地，而CRF 08_BC重(zhong)組型(xing)(xing)(xing)則流(liu)(liu)行(xing)(xing)于(yu)廣西等地，因(yin)(yin)(yin)此，在(zai)選(xuan)擇HIV感染者病(bing)例(li)時，首(shou)先應根據HIV流(liu)(liu)行(xing)(xing)的情況，選(xuan)擇能代表(biao)我(wo)國流(liu)(liu)行(xing)(xing)基(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)型(xing)(xing)(xing)的、不同(tong)(tong)地區(qu)的HIV-1感染者病(bing)例(li)，以對試(shi)劑檢測我(wo)國流(liu)(liu)行(xing)(xing)的HIV-1感染的能力(li)進(jin)行(xing)(xing)客觀科學的評價，選(xuan)擇的基(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)型(xing)(xing)(xing)應至(zhi)少包括三種不同(tong)(tong)的基(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)型(xing)(xing)(xing)。
a.對于HIV-1感(gan)染(ran)者的(de)病例數，HIV-1感(gan)染(ran)者病例數應具(ju)有統計學意義。
表(biao)1. 不(bu)同HIV檢測試(shi)劑對于(yu)臨床樣本(ben)選(xuan)擇的(de)一些基本(ben)考慮
方法 | 例數 | 陽性樣本 | 干擾 |
第三代發光類試劑 （預期用途為臨床而非血源篩查(cha)） | 至少1000 | HIV-1 400例(li) 對于(yu)(yu)我(wo)國流(liu)行的主要基(ji)因型（至少3種(zhong)）每種(zhong)不少于(yu)(yu)10例(li)。 經過全(quan)面驗證(zheng)的陽(yang)轉血(xue)清至少5套(tao) | RF+, 相關病(bing)毒(du)，孕婦等 |
第四代發光類試劑 （預期(qi)用途為臨床(chuang)而非(fei)血源篩查） | 至少1000 | HIV-1 400例 對于(yu)(yu)我國(guo)流行(xing)的主要基因型（至(zhi)少3種）每(mei)種不(bu)少于(yu)(yu)10例。 經(jing)過全面驗證的陽轉血清盤(pan)至少(shao)10套 （部(bu)分(fen)病例抗原和抗體(ti)應分(fen)別進行驗證） | RF+, 相關病毒，孕婦等 |
NAT（定量） | 至少500 | HIV-1 450例 對于我國流行(xing)的主要(yao)基因型（至少3種）每(mei)種不(bu)少于30例，應具有統計學(xue)意(yi)義。 | 抗病毒治療藥物、相關病毒 |
NAT（定性） | 至少500 | HIV-1 300例 對(dui)于(yu)我國流行的主(zhu)要基(ji)因型(xing)（至少3種）每種不少于(yu)30例，應具(ju)有(you)統計學意義(yi)。 | 抗病毒(du)治(zhi)療藥物、相關病毒(du) |
WB | 至少1000 | HIV抗體初篩陽性900例，其中確診(zhen)病例不少于80%。 對(dui)于(yu)我國流行的(de)主要基因型（至(zhi)少3種）每種不少于(yu)10例。 | RF+, 相關病毒 |
膠體金類 | 至少1000 | HIV-1 300例(li) 對于我國流行(xing)的(de)主要基因型（至少3種(zhong)）每種(zhong)不(bu)少于10例。 | RF+, 相(xiang)關病(bing)毒，孕婦(fu)等 |
基因耐藥突變 | 至少500 | HIV-1 450例 對于我國流行的(de)主要基因型（至少(shao)3種）每種不少(shao)于30例，應具有統(tong)計(ji)學意義。 蛋(dan)白酶基(ji)因(yin)區存在耐(nai)藥突變至少200例(li)。 逆轉錄酶基因區存在(zai)耐藥突(tu)變至少200例。 其它突變100例。 | 抗(kang)病毒(du)治(zhi)療(liao)藥(yao)物、相(xiang)關(guan)病毒(du) |
注：陽轉血清盤檢(jian)測(ce)結(jie)果的評(ping)(ping)價，應(ying)根據國(guo)內、國(guo)際的相關(guan)規(gui)定進行評(ping)(ping)價。
b.對于HIV-1 O組、HIV-2型感(gan)染病例，也(ye)(ye)應進行適當驗(yan)證，樣本(ben)應經過科學的驗(yan)證和確認，樣本(ben)可來源于HIV感(gan)染者，也(ye)(ye)可采用經過全面驗(yan)證的血清盤(pan)。
（3） 不同感染階段的考慮
HIV感染機體后，在不同(tong)的(de)時(shi)期機體的(de)免疫反(fan)應不同(tong)，其代表的(de)生物學標記(ji)物也不同(tong)，標記(ji)物的(de)濃度也不同(tong)，樣本(ben)(ben)選擇時(shi)，對于樣本(ben)(ben)滴度應含(han)有(you)一定數量的(de)低滴度/弱(ruo)陽性樣本(ben)(ben)。
（4） 臨床(chuang)樣(yang)品量的考慮(lv)
臨床研究應選擇(ze)部(bu)分(fen)正(zheng)常(chang)健(jian)(jian)康(kang)人群(qun)(qun)樣本(ben)和干(gan)(gan)擾(rao)樣本(ben)（交(jiao)叉反應樣本(ben)），比(bi)較正(zheng)常(chang)組(zu)、干(gan)(gan)擾(rao)組(zu)和感(gan)染組(zu)結(jie)果，以(yi)便對(dui)申(shen)報產品(pin)的(de)臨床性(xing)(xing)(xing)能做出(chu)全面(mian)科(ke)學的(de)分(fen)析。建議(yi)對(dui)抗(kang)原(yuan)和抗(kang)體(ti)類(lei)試(shi)(shi)(shi)劑，其健(jian)(jian)康(kang)人群(qun)(qun)例(li)數(shu)(shu)的(de)選擇(ze)以(yi)不超(chao)(chao)過500例(li)為(wei)宜(yi)，陽(yang)性(xing)(xing)(xing)樣本(ben)數(shu)(shu)應符(fu)合表1要求，其余為(wei)干(gan)(gan)擾(rao)樣本(ben)。對(dui)核酸檢測類(lei)試(shi)(shi)(shi)劑（定(ding)性(xing)(xing)(xing)），其健(jian)(jian)康(kang)人群(qun)(qun)例(li)數(shu)(shu)的(de)選擇(ze)以(yi)不超(chao)(chao)過150例(li)為(wei)宜(yi)，陽(yang)性(xing)(xing)(xing)樣本(ben)數(shu)(shu)應符(fu)合表1要求，其余為(wei)干(gan)(gan)擾(rao)樣本(ben)。對(dui)核酸檢測類(lei)試(shi)(shi)(shi)劑（定(ding)量），其健(jian)(jian)康(kang)人群(qun)(qun)例(li)數(shu)(shu)的(de)選擇(ze)以(yi)不超(chao)(chao)過30例(li)為(wei)宜(yi)，陽(yang)性(xing)(xing)(xing)樣本(ben)數(shu)(shu)應符(fu)合表1要求，其余為(wei)干(gan)(gan)擾(rao)樣本(ben)。對(dui)于新型試(shi)(shi)(shi)劑或臨床意義有待進一步(bu)明確的(de)試(shi)(shi)(shi)劑，可(ke)適(shi)當增加(jia)正(zheng)常(chang)樣本(ben)數(shu)(shu)。總體(ti)而言，本(ben)類(lei)試(shi)(shi)(shi)劑臨床試(shi)(shi)(shi)驗的(de)樣本(ben)例(li)數(shu)(shu)，無論(lun)是(shi)正(zheng)常(chang)組(zu)、干(gan)(gan)擾(rao)組(zu)和HIV感(gan)染組(zu)，每一組(zu)受(shou)試(shi)(shi)(shi)者的(de)最小入選人數(shu)(shu)須滿足統計學分(fen)析的(de)基(ji)本(ben)要求。
檢測的樣本量在(zai)每一(yi)個臨床研究單位應(ying)盡可能(neng)均勻分布，包括正常組(zu)、干(gan)擾組(zu)和HIV感染組(zu)。
（5） 干擾(rao)（交叉反應）樣本的考慮
考慮(lv)到我國HIV感染的特殊情況以及(ji)HIV的傳播特點，建議在臨(lin)床(chuang)研究(jiu)中選擇臨(lin)床(chuang)病例時，應選擇部分(fen)HIV相關病毒（如(ru)HBV、HCV）感染的病例，以評價(jia)考核試劑的特異性。
干擾(rao)（交叉反應）樣本列表：
I/II型(xing)人(ren)類嗜T細(xi)胞病(bing)毒（HTLV-I/II） | 巨細(xi)胞病(bing)毒（CMV） |
甲型流感病毒 | EB病毒（EBV） |
甲型肝炎病毒（HAV） | 系統(tong)性紅斑(ban)狼瘡（SLE） |
乙(yi)型(xing)肝(gan)炎(yan)病毒(du)（HBV） | 類風濕因子（RF） |
丙(bing)型肝(gan)炎(yan)病毒（HCV） | 抗核抗體（ANA） |
以(yi)上特異性樣(yang)本可根(gen)據產品(pin)特性進行適(shi)當選擇。
5. 體液樣本的考慮
對于唾(tuo)液、尿(niao)液等體(ti)液樣本(ben)，無論(lun)考核試劑采(cai)用何種檢驗(yan)方法，均應采(cai)用來自同一患者的(de)(de)血液樣本(ben)進行(xing)同源(yuan)對比試驗(yan)，應含有(you)一定數(shu)量的(de)(de)低(di)滴度/弱陽性樣本(ben)（不少于20例）。
檢(jian)測(ce)血液樣(yang)本用對(dui)比(bi)試(shi)劑的(de)檢(jian)測(ce)性(xing)能(neng)應盡量高于考核試(shi)劑，對(dui)于檢(jian)測(ce)不符(fu)的(de)樣(yang)本應采用金標準方法對(dui)血液樣(yang)本進行(xing)確認。
6.凍存(cun)與新鮮樣本的考(kao)慮
陽性(xing)(xing)(xing)凍存樣(yang)本例(li)數(shu)(shu)應小于陽性(xing)(xing)(xing)樣(yang)本總例(li)數(shu)(shu)的(de)90％，陽性(xing)(xing)(xing)新(xin)鮮(xian)樣(yang)本例(li)數(shu)(shu)應大(da)于陽性(xing)(xing)(xing)樣(yang)本總例(li)數(shu)(shu)的(de)10％。
7.確認試劑的考慮
抗體檢測：
a.樣本(ben)的(de)選(xuan)擇(ze)：見表1初篩(shai)呈弱陽(yang)性。
b.對(dui)比(bi)試劑的選(xuan)擇：應選(xuan)擇確認(ren)試劑進行比(bi)對(dui)試驗。
c.不(bu)一(yi)致(zhi)和不(bu)確(que)定樣本的確(que)認：應進行(xing)患(huan)者隨(sui)訪(fang)檢測（4周后(hou)）或采用其他方法(fa)進行(xing)驗證(zheng)。
8. 統計學分析
對臨(lin)床試驗結果(guo)的(de)統計應選擇合(he)適(shi)的(de)統計方法。
對(dui)定性試(shi)劑(ji)，應分析考(kao)(kao)核(he)試(shi)劑(ji)的(de)陽(yang)性符(fu)合(he)率、陰性符(fu)合(he)率、總體(ti)符(fu)合(he)率及其95%（或99%）的(de)置信區(qu)間、考(kao)(kao)核(he)試(shi)劑(ji)和對(dui)比試(shi)劑(ji)的(de)一致性（如(ru)kappa值）。如(ru)利用陽(yang)轉血(xue)清盤對(dui)試(shi)劑(ji)檢測早(zao)期感(gan)染的(de)能力進行評價，應參(can)考(kao)(kao)WHO對(dui)HIV抗體(ti)試(shi)劑(ji)的(de)評價報告，分析考(kao)(kao)核(he)試(shi)劑(ji)的(de)陽(yang)轉血(xue)清相對(dui)敏(min)感(gan)性系數(shu)。
對(dui)定量(liang)試(shi)(shi)劑(ji)(ji)，應分(fen)析考(kao)核(he)試(shi)(shi)劑(ji)(ji)陽性(xing)符合率(lv)、陰性(xing)符合率(lv)、總體符合率(lv)及其(qi)95%（或99%）的置信區(qu)間、考(kao)核(he)試(shi)(shi)劑(ji)(ji)和對(dui)比試(shi)(shi)劑(ji)(ji)的一致(zhi)性(xing)（如(ru)kappa值）等(deng)之外，還應該分(fen)析考(kao)核(he)試(shi)(shi)劑(ji)(ji)與(yu)對(dui)比試(shi)(shi)劑(ji)(ji)的相關性(xing)、線性(xing)回(hui)歸、定量(liang)準確性(xing)及一致(zhi)性(xing)（如(ru)Bland-Altman 模(mo)型(xing)），同時按基(ji)因型(xing)（核(he)酸檢測(ce)試(shi)(shi)劑(ji)(ji)）對(dui)樣本進行(xing)分(fen)組分(fen)析考(kao)核(he)試(shi)(shi)劑(ji)(ji)與(yu)對(dui)比試(shi)(shi)劑(ji)(ji)的相關性(xing)、線性(xing)回(hui)歸、定量(liang)準確性(xing)及一致(zhi)性(xing)（如(ru)Bland-Altman 模(mo)型(xing)）等(deng)。
對(dui)(dui)于(yu)對(dui)(dui)比實驗的等(deng)效性研究(jiu)，最常用是對(dui)(dui)考核試劑(ji)和對(dui)(dui)比試劑(ji)兩組(zu)檢測結果的相關(guan)及(ji)線性回歸分析，應重點觀察相關(guan)系(xi)數（r值(zhi)）、回歸方程(cheng)斜率及(ji)y軸(zhou)截距等(deng)指標。
對于(yu)(yu)統計(ji)方(fang)(fang)(fang)法的選擇(ze)(ze)可以選擇(ze)(ze)多種(zhong)方(fang)(fang)(fang)法，而不用過于(yu)(yu)強調一種(zhong)方(fang)(fang)(fang)法。在臨(lin)床研究方(fang)(fang)(fang)案中(zhong)應明確統計(ji)檢驗假設，即評(ping)價考(kao)核試劑與對比試劑是(shi)否等效的標準(zhun)。
9. 結果(guo)差(cha)異(yi)樣本的驗(yan)證(zheng)
在數據收集過程中，對于兩種試劑的檢測結果有明顯差異的樣本，應采用金標準或其它方法再次進行確認（如HIV-1 p24抗原、HIV-1 RNA檢測試劑、Western Blot試劑等），對患者所處的HIV-1感染狀態進行鑒別，同時結合患者的臨床表征對差異原因及可能結果進行分析，必要時應按照《全國艾滋病檢測技術規范》的要求進行隨訪。
（二）臨(lin)床試(shi)驗（總結(jie)）報告撰寫
根據《體(ti)外診斷試(shi)劑臨床(chuang)研究技術指導(dao)原則》的(de)要(yao)求(qiu)，臨床(chuang)試(shi)驗報告應該對試(shi)驗的(de)整體(ti)設計及各個關鍵點給予清(qing)晰、完整的(de)闡述，應該對整個臨床(chuang)試(shi)驗實(shi)施過程、結果分(fen)(fen)析、結論等進行(xing)(xing)條理(li)分(fen)(fen)明的(de)描(miao)述，并應包括必要(yao)的(de)基礎數據和統計分(fen)(fen)析方(fang)法。建議在臨床(chuang)試(shi)驗總結報告中對以下內容進行(xing)(xing)詳述。
1.臨床試驗總(zong)體(ti)設計及方案描(miao)述(shu)
（1）臨床試驗(yan)的整體管理情況(kuang)、臨床研究單(dan)位(wei)的選擇、對(dui)比試劑及所用儀器基本(ben)情況(kuang)介(jie)紹
（2）病(bing)例納入/排除標準、不同病(bing)種的預期選擇例數
（3）樣本類型，樣本的(de)收集、處理及保存等(deng)
（4）統計學方法(fa)、統計軟件、評價(jia)統計結果的標準
2.具體的臨床試驗情況
（1）對(dui)各研究單位(wei)的病例(li)數(shu)(shu)、病種分布情況(kuang)進行總(zong)合(he)，以列表(biao)或圖示方(fang)式給出具體例(li)數(shu)(shu)及百分比(bi)。
（2）質(zhi)量控制：如(ru)試驗人員(yuan)培訓、儀器日常維護、儀器校準(zhun)、質(zhi)控品運行情況(kuang)等。
（3）具體試驗過程，樣(yang)本檢測(ce)、數據收(shou)集、樣(yang)本長期保(bao)存、結果不一(yi)致樣(yang)本的驗證鑒(jian)別等
3.統計學分析
（1）數據預處(chu)理、差異數據的重新檢測或(huo)驗(yan)證鑒別以(yi)及是(shi)否(fou)納(na)入最終(zhong)數據統計、對異常值(zhi)或(huo)缺失值(zhi)的處(chu)理、研究過(guo)程中是(shi)否(fou)涉及對方(fang)案的修改等。
（2）一(yi)致性分(fen)析和相關性
相(xiang)關性(xing)主(zhu)要包括陽性(xing)符合(he)(he)率、陰(yin)性(xing)符合(he)(he)率、總體符合(he)(he)率及其95%（或(huo)99%）的置信區間。一般可采用四格表卡方檢(jian)驗(yan)或(huo)kappa檢(jian)驗(yan)分(fen)析兩種試(shi)劑(ji)定性(xing)檢(jian)測結果(guo)的一致性(xing)。
對(dui)(dui)于(yu)定(ding)量試(shi)(shi)劑(ji)(ji)，還應運行(xing)特定(ding)的(de)數(shu)據(ju)分(fen)析(xi)模型（如(ru)Bland-Altman 模型）對(dui)(dui)兩(liang)種試(shi)(shi)劑(ji)(ji)定(ding)量分(fen)析(xi)結(jie)果的(de)一致性進行(xing)分(fen)析(xi)。同(tong)(tong)時(shi)，還應采用(yong)回(hui)歸(gui)分(fen)析(xi)的(de)方法(fa)分(fen)析(xi)兩(liang)種試(shi)(shi)劑(ji)(ji)檢測結(jie)果的(de)相(xiang)(xiang)關(guan)性，以y=a+bx和(he)R2的(de)形(xing)式(shi)給(gei)出回(hui)歸(gui)分(fen)析(xi)的(de)擬合方程(cheng)，其中：y是(shi)實驗(yan)試(shi)(shi)劑(ji)(ji)結(jie)果，x是(shi)參比試(shi)(shi)劑(ji)(ji)結(jie)果，b是(shi)方程(cheng)斜率，a是(shi)y軸截距(ju)，R2是(shi)判定(ding)系數(shu)，并(bing)給(gei)出a和(he)b的(de)95%（或(huo)99%）置信區間(jian)(jian)。由(you)于(yu)不同(tong)(tong)HIV-1基(ji)因型或(huo)者(zhe)不同(tong)(tong)濃度區間(jian)(jian)，試(shi)(shi)劑(ji)(ji)的(de)性能可能存在(zai)一定(ding)差異，因此，建議對(dui)(dui)總體(ti)樣品，按照濃度范(fan)圍和(he)/或(huo)基(ji)因型進行(xing)區間(jian)(jian)分(fen)層(ceng)統計，對(dui)(dui)不同(tong)(tong)區間(jian)(jian)內的(de)結(jie)果進行(xing)相(xiang)(xiang)關(guan)性和(he)一致性分(fen)析(xi)，以更好(hao)的(de)驗(yan)證兩(liang)種試(shi)(shi)劑(ji)(ji)的(de)相(xiang)(xiang)關(guan)性。
4.討論和結論
對總體結果進行總結性描述并簡要分析試驗結果，對本次臨床研究有無特別說明，最后給出臨床試驗結論。
四、參考文獻
1. 《體(ti)外(wai)診斷試劑注冊管理辦法（試行）》，（國(guo)食藥監械[2007]229號），2007年4月19日。
2. 《體外(wai)診斷試劑臨床研究技術指導原則》，（國(guo)食藥監械(xie)[2007]240號），2007年4月(yue)28日。
3. 《全國(guo)艾滋病檢測技術規范(fan)》
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